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Confidencial Page 1 de '17 lnformación para Prescripción Amplia Elidel@ Pimecrolimus Crema al 1o/o FORMA FARMACEUTICA Y FORMULAGION: Cada 100 g contienen: Pimecrolimus Excipiente cbp 1g 100 g INDICACIONES TERAPEUTICAS: Dermatitis atópica (DA) (eccema) Para el tratamiento a corto plazo (agudo) y a largo plazo de los síntomas y signos de dermatitis atópica (eccema) en lactantes (3 a 23 meses de vida), niños (2 a 11 años de edad), adolecentes (12 a 17 años de edad) y adultos. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: PROPI EDADES FARMACODI NAM ICAS Farmacoloq ía precl ínica: El Pimecrolimus en un antiinflamatorio derivado de la macrolactama ascomicínica y un inhibidor selectivo de la formación y liberación de citocinas proinflamatorias y de mediadores en linfocitos T y los mastocitos. El Pimecrolimus se une con gran afinidad a la macrofilina 12 e inhibe la calcineurina, una fosfatasa dependiente de calcio. En consecuencia, inhibe la proliferación de los linfocitos T y previene la transcripción y liberación de los linfocitos T auxiliares tipol (TH1) y linfocitos T auxiliares tipo 2 (TH2), citocinas inflamatorias como la interleucina 2, interferón gamma, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 10, factor de necrosis tumoral alfa, y factor estimulante de colonias de granulositos macrófagos. El primercrolimus y el tacrolimus tienen capacidadÉs similares para inhibir respuestas antigénicas en colonias de linfocito umanos viene la aislados de la piel de un paciente con dermatitis atópica. Además, tras la liberación de citocinas y de mediadores proinflamatorios de los estimulación ocasionada por el antígeno / lgE. El pimecrolimuE,íno\afecta al crecimiento de queratinocitos, fibroblastos ni líneas celulares del endoteìio, en contraste con los bilidad de las corticosteroides, no perjudica la diferenciación, maduración, funciones ni células murinas de langerhans y células dendríticas humanas derivadas de los En estudios donde se utilizaron varias formulaciones tópicas, incluye pimecrolimus y la pomada de tacrolimus, comparado con corticosteroides pimecrolimus penetra de manera similar, pero menos por la piel in exposición sistémica menor después de la aplicación tópica. citos la mus, el riendo una Confidencial Page 2 de 17 El pimecrolimus muestra una gran actividad antiinflamatoria en modelos animales de inflamación cutánea tras la aplicación tópica y sistémica. En el modelo porcino de dermatitis alérgica de contacto (DAC), después de la aplicación tópica, el pimecrolimus fue tan eficaz como el 17propianato de clobetasol y la fluticasona, corticosteroides de gran potencia. El pimecrolimus por vía tópica inhibe también la respuesta inflamatoria a las sustancias irritantes, como se ha demostrado en modelos murinos de dermatitis de contacto por irritantes. Asimismo, el pimecrolimus, administrado tópicamente o por vía oral, reduce de forma eficaz la inflamación cutánea y el prurito y normaliza los cambios histopatológicos en ratas lampiñas hipomagnesémicas, un modelo que reproduce los aspectos agudos de la dermatitis atópica. En ratas, el pimecrolimus por vía oral es cuatro veces superior a la ciclosporina A y más de dos veces superior al tacrolimus en lo que respecta a la inhibición de la inflamación de la piel durante la DAC. A diferencia del 17-propionato de clobetasol, el pimecrolimus no produce atrofia en la piel de los cerdos. A diferencia del 17-propionato de clobetasol y la fluticasona, el pimecrolimus no causa palidez o cambios de textura cutánea en los cerdos. El pimecrolimus tópico no afecta las células de Langerhans epidérmicas de los ratones. En contraste, el tratamiento con corticosteróides tópicos estándar, incluyendo la hidrocortisona, resultó en la disminución de células de Langerhans en un 96 - 100 o/o. Un análisis reciente de biopsias de piel de pacientes con dermatitis atópica, confirmó que el tratamiento con corticosteroides beta-metasonas 0.1o/o añ lugar de Elidel@, durante tres semanas, resulta en eliminación de células de Langerhans, mientras que ambos fármacos reducen significativamente los linfocitos T. Los resultados de estos estudios y de estudios in vitro indican que la aplicación tópica de pimecrolimus no interfiere comúnmente con las células dendríticas de Langerhans en su función de modificar los linfocitos T naturales en linfocitos T efectores, lo cual es clave para el desarrollo del sistema inmunológico y el mantenimiento de una competencia inmune específica. A diferencia de su eficacia en modelos de inflamación cutánea, la capacidad de pimecrolimus para afectar las respuestas inmunitarias sistémicas es menor que la del tacrolimus y la ciclosporina A, como muestran los modelos de inmunosupresión sistémica y basados en la comparación de dosis. En ratas, tras la administración subcutánea la potencia del pimecrolimus en lo referente a la inhibición de la formación de anticuerpos antieritrocitos de ovino es 48 veces menor a la del tacrolimus. Las inyecciones subcutáneas de ciclosporina A y tacrolimus reprimen la reacción injerto versus huésped en ratas 8 y 66 veces más que el pimecrolimus. A diferencia de la ciclosporina A y del tacrolimus, el tratamiento oral con pimecrolimus en ratones no altera la respuesta inmunitariâ primaria ni reduce el peso ni la celularidad de los ganglios linfáticos en la DAC -trt'! ñ' La información muestra que el pimecrolimus tópico de El idel@--, pr:êS'ità' rn" actividad antiinflamatoria alta y selectiva en la pie yen a reabsorción pe rcutánêa mínima. Se iferencia de los corticosteroides por su acción selectiva en linfocitos T y mastocitos, por no udicar las células dendríticas de Langerhans, por no provocar atrofia en la piel y por su menor Gron piel. por penetración piel y, en la Se diferencia del tacrolimus su menor en la enor capacitad para afectar las respuestas inmunitarias sistémrcas. En los estudios con animales, la administración de dosis orales únicas de pimecrolimus no afectaron las funciones pulmonares y cardiovasculares basales. Tampoco se vieron afectadas las variables endocrinas y del sistema nervioso central (por ejemplo, hormona de crecimiento, prolactina, hormona leuteinizante, testosterona, corticosterona). Considerando su n¡çcanismo de acción, como inhibidor selectivo de la producción y liberación de citocinas pro-inYlamatorias y '" Page 3 de 17 Confidencial mediadores de linfocitos T y mastocitos, no se prevé que el pimecrolimus pueda afectar el eje hipotálamo-h pófisis-su prarrena i L Datos clínicos: Tratamiento a corto plazo (agudo) en pacientes pediátricos: Niños y adolecentes: Se realizaron dos ensayos controlados con placebo, de 6 semanas de duración, en los que participaron 403 pacientes de 2 a 17 años. Los pacientes fueron tratados dos veces al día con Elidel@ crema al 1o/o. Se combinaron los datos de ambos estudios. Lactantes: Se llevó a cabo un estudio similar de 6 semanas en 186 pacientes de 3-23 meses de vida. En estos tres estudios de 6 semanas, los resultados de eficacia al concluir los ensayos fueron los siguientes: Niños y Adolecentes Lactantes Criterio Criterios de VGI* Elidel@ 1% (N=267) valoración Limpio o casi limpiol 34.8% Placebo (N=136) Valor de Elidel@ 1% p (N=123) Placebo (N=63) Valor 18.4% <0.001 54.5% 23.8% <0.001 p No VGI* Pru rito No Mejoría2 s9.9% 33% efectuado 68% 40% efectuado Ausente o leve 56.6% 33.8% <0.001 72.4% 33.3% <0.001 -43.6 -o.7 <0.001 -61.8 +7.35 <0.00L -61.1 +0.6 <0.001 -74.0 +3L.48 <0.001 Global (media % de ISAE" cambio) 3 Cabeza y cuello (media ISAE" % de cambio) 3 +Valoración Global de los lnvestigadores "índice de Severidad de Área del Eccema (ISAE); media porcentual del cambio en signos clínicos (eritema, infiltración, excoriación, liquenificación) y en área afectada de superficie corporal. 1 Valor de p basado en Cochran-Mantel-Haenzel (CMH) estratificada en función del centro. 2 Mejoría = menor VGI que en el punto inicial. 3 Valor de p basado en el modelo ANCOVA de ISAE el día 43 (punto final), con el centro y tratamiento como factores y ISAE inicial (Día 1) como covariable. En la primera semana de tratamiento, se observó una mejoría significativa del prurito en de los niños y adolescentes y el 70% de los lactantes el^44o/o :,U Tratamiento a largo plazo en pacientes pediátricos: En dos estudios doble ciego sobre el tratamiento a largo ptazlbe la dermatitis atópica en 713 se evaluó el'uso de Elidel@ niños y adolescentes (2 a 17 años) y 251 lactantes (3 a23 meses), '' r{r i primerå línea. crema al lo/o como teràpia de El grupo de Elidel@ recibió Elidel@ crema al 1o/o y emolientes en los primeros signos de comezón y enrojecimiento para impedir la progresión de brotes de dermatitis atópica. Unicamente cuando el brote no pudo controlarse con Elidel@ crema al 1o/o se inició un tratamiento con corticosteroides tópicos de potencia media. Confidencial Page 4 de 17 El grupo control recibió un tratamiento estándar consistente en emolientes más corticosteroides tópicos de potencia media para tratar los brotes. Se utilizó el vehículo de Elidel@ en lugar de Elidel@ crema al 1o/o para mantener el cegamiento de los estudios. Ambos estudios mostraron reducción en la incidencia de brotes (p < 0.001) a favor de Elidel@ crema al 1% como tratamiento de primera línea; resultó ser el más eficaz en todas las evaluaciones secundarias (índice de Severidad en Área de Eccema, VGl, valoración del individuo); el prurito fue controlado en una semana de tratamiento con Elidel@ crema al 1%. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con Elidel@ crema al 1o/o completaron 6 meses (niños: 61% Elidel@ crema al 1o/o frente 34o/o control; lactantes:7Oo/o Elidel@ frente 33% control) y 12 meses (niños: 51% Elidel@ frente 28% control) sin brote alguno. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con Elidel@ crema al 1o/o no usaron corticosteroides durante los primeros 6 meses (niños: 650/o Elidel@ frente 37o/o control; lactantes: 70% Elidel@ frente 39% control) ó 12 meses (niños: 57% Elidel@ crema al 1o/o frente 32o/o control). La eficacia de Elidel@ crema al 1o/o se mantuvo durante todo el tiempo y previno la progresión de la enfermedad hacia brotes severos. Estudios especiales Estudios de tolerabilidad demostraron que Elidel@ crema bi lización por contacto, fototóxico o fotosensi bi liza nte. al 1o/o carece de poder irritante, sensi Se estudió el potencial antropogénico de Elidel@ crema al 1o/o en humanos comparada con esteroides tópicos de potencia media y alta (17-valerato de betametasona crema al O.1o/o, acetónido de triamcinolona crema al 0.1o/o) y con placebo en 16 voluntarios sanos tratados durante 4 semanas. Ambos corticosteroides tópicos indujeron una reducción significativa del espesor de la piel determinado por ecografía, en comparación con Elidel@ crema al 1o/o y el placebo, los cuales no produjeron reducción en el espesor de la piel. PROPI EDADES FARMACOCIN ETICAS : Datos en animales: El pimecrolimus es lipofílico. Cuando se aplica tópicamente, su penetración a través de la piel es muy baja. En minicerdos, todo el material relacionado con el fármaco absorbido por vía sistémica después de una sola aplicación de 22 horas de Elidel@ crema al 1 o/o en semioclusión fue a lo más el 1o/o de la dosis; se estimó que la biodisponibilidad de pimecrolimus sin cambio era alrededor de 0.03%. La, cantidad de material marcado radiactivamente relacionado con el fármaco presente en el sitio de aplicación en la piel permaneció esencialmente constante en el intervalo de tiempo de 0 al 10 días después de una aplicación de22 horas; a los 5 días de la administración, dicha materia consistía casi exclusivamente en pimecrolimus no modificado. La mayor parte de la dosis tópica absorbida fue completamente metabolizada y excretada lentamente por vía biliar en las heces. Datos en humanos: Absorción en adultos: Se investigó la exposición sistémica de pime Elidel@ crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas. Estos pacientes tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) que afectaban 15 a 59 o/o del área de la superficie oorporal (ASC). El 77.5% de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus estaban por debajo de 0.5 ng/ml, el límite de ensayo de cuantificación (LoC), y 99.8% de las muestras totales estuvieron por debajo Confidencial Page 5 de 17 de l ng/ml. La concentración sanguínea más elevada de pimecrolimus medida en un pac¡ente fue de 1.4 ng/ml. En 40 pacientes adultos tratados hasta por 1 año con Elidel@, con 1 4 a 620/o de su ASC afectada 98o/o de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus fueron consistentemente bajas, la mayoría por debajo de LoC. En la semana 6 de tratamiento se midió la máxima concentración sanguínea de 0.8 ng/ml en sólo 2 pacientes. No hubo aumento en la concentración sanguínea de pimecrolimus en ningún paciente durante los 12 meses tratamiento. En 13 pacientes adultos con dermatitis en manos tratados con Elidel@ dos veces al día durante 3 semanas (se trataron superficies palmares y dorsales con oclusión nocturna) la concentración sanguínea máxima de pimecrolimus medida fue de 0.91 ng/ml. en el punto inicial, Dada la elevada proporción de niveles plasmáticos de pimecrolimus por debajo de LoC después de aplicación tópica, sólo se pudo calcular el ABC en unos cuantos individuos. En I pacientes adultos con dermatitis atópica que presentaban por lo menos tres niveles sanguíneos cuantificables por día de consulta, los valores de ABCIo-rz rr¡ oscilaron entre 2.5 a 11.4 ng x h/ml. Absorción en niños: Se estudio la exposición sistémica al pimecrolimus en 58 pacientes pediátricos con edades de 3 meses a 14 años de edad, que tenían lesiones de dermatitis atópica (eccema) en un 10 a92o/o del total del área superficial del cuerpo. Estos niños fueron tratados con Elidel@ crema al 1% dos veces al día durante 3 semanas y cinco de ellos fueron tratados hasta por I año en función de las necesidades. Las concentraciones sanguíneas medidas en estos pacientes pediátricos fueron consistentemente bajas, independientemente de la extensión de las lesiones tratadas o de la duración del tratamiento. Estuvieron dentro de límites similares a los medidos en pacientes adultos tratados con el mismo régimen de administración. El 600/0 de las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus estuvieron por debajo de 0.5 ng/ml (LoC) y g7 o/o de todas las muestras estuvieron por debajo de 2 ng/ml. Las concentraciones sanguíneas máximas medidas en 2 pacientes pediátricos con edades de 8 meses a 14 años de edad fueron de 2.0 ng/ml. En los pacientes más jóvenes (de 3 a 23 meses), a concentrac on sangur un pac ente fue de 2.6 ng/ml. En os 5 niños tratados durante sanguíneas fueron consistentemente bajas y la concentrac on sangu de los pacientes fue de 1.94 ng/ml. En estos cinco pacientes no concentración sanguínea durante los 12 meses de tratamiento. medida en concentraciones ma medida en uno bo aumento l,þ'u En 8 pacientes pediátricos con edades de 2 a 14 años de edad que p tres concentraciones sanguíneas medibles por día de consulta, al (ng x h)/ml. Los límites del ABC observados en pacientes con ASC inicial fueron comparables a los de pacientes con ASC >40% afectada. Comparación con datos farmacocinéticos por vía oral: lo menos ¡ oscilo de 5.4 a 18.8 < 4Oo/o en el punto i I En pacientes con psoriasis tratados con dosis orales de pimecrollmus varÿ¡ando entre 5 mg una vez al día y 30 mg dos veces al día durante 4 semanas, el fármaco fue bien tolerado en todas las dosis incluso la más elevada. No se reportaron eventos adversos significativos y no se observó ningún cambio significativo en la exploración física, signos vitales ni en parámetros analíticos de toxicidad (incluyendo renales). La dosis más elevada estuvo asociada con un ABCIo-rz r,¡ de 294.9 (ng x h)/ml. Esta exposición es aproximadamente 26 y 16 veces mayor, respectivamente, Confidencial Page 6 de l7 que la máxima expos¡ción sistémica observada en pacientes adultos y pediátricos con dermatitis atópica (eccema) tratados tópicamente con Elidel@ crema al 1o/o dos veces al día durante 3 semanas (ABC io-rzr,¡ de 1 1 .4 (ng x h) / ml y 18.8 (ng x h) /ml, respectivamente). Distribución De modo congruente con su selectividad en piel, los niveles sanguíneos de pimecrolimus son muy bajos después de su aplicación tópica. Por ello, no se pudo determinar el metabolismo de pimecrolimus después de la administración tópica. Estudios in vitro de la unión de proteínas en plasma han demostrado que el 99.6% del pimecrolimus en el plasma está unido a las proteínas, la mayoría está unido a lipoproteínas. Metabolismo Después de la administración oral única de pimecrolimus marcado radiactivamente a individuos sanos, el principal componente sanguíneo relacionado con el fármaco fue el pimecrolimus sin cambio y se detectaron numerosos metabolitos secundarios de polaridad moderada que se formaban aparentemente por O-desmetilaciones y oxigenación. No se ha observado el metabolismo delfármaco en piel de humano in vitro. Eliminación: La radioactividad relacionada con el fármaco fue eliminada principalmente por vía fecal (78.4o/o) y sólo una pequeña fracción (2.5Vo) fue recuperada en la orina. La recuperación media total de radioactividad fue de 80.9%. No se detectó el compuesto de origen en la orina y menos del 1% de radioactividad en las heces se debió al pimecrolimus inalterado. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a pimecrolimus o a cualquiera de los excipientes PRECAUCIONES GENERALES \\ ¿¡ ti' : Generales: No se ha establecido la seguridad a largo plazo Se han notificado casos esporádicos de neo linfoma) en pacientes que recibieron tratamiento grupo al que pertenece Elidel@ crema al 1 o/o (véase el apartado Reacciones secundarias y adversas), si bien no se ha establecido que exista una relación causal. Se desconoce el efecto a largo plazo sobre la reacción inmunitaria de la piel local y sobre la incidencia de tumores malignos en la piel, de modo que Elidel@ crema al 1o/o no debe aplicarse en zonas con lesiones cutáneas potencialmente cancerosas o precancerosas. il No se deberá aplicar Elidel@ crema la piel. al 1o/o en áreas afectadas por infecciones virales afoOas \-'/ Oe PageT de17 Confidencial En presencia de una infección dermatológica bacteriana o micótica, se deberá instituir el uso de un antimicrobiano apropiado. Si la infección no sana, se deberá suspender la administración de Elidel@ crema al 1o/o hasta que la infección haya sido controlada adecuadamente. No se ha determinado la seguridad de Elidel@ crema al 1o/o en pacientes que padecen de síndrome de Netherton o eritroderma generalizado. No se recomienda la administración de Elidel@ en pacientes que padecen dicho síndrome o tienen la piel extremadamente inflamada o lastimada (como en el eritroderma), pues en esas situaciones existe un riesgo de aumento de absorción. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Elidel@ crema al 1o/o en los pacientes inmunodeprimidos. Por consiguiente, no se recomienda la utilización del producto en tales pacientes. En los estudios clínicos, se han registrado 1411544 (0.9% casos de linfadenopatía con el uso de Elidel@ crema al 1o/o. Dichos casos generalmente se asociaban con infecciones y se resolvían con la administración de antibióticos adecuados. La mayoría de estos 14 casos tenían un origen evidente o bien, se resolvieron. En los pacientes tratados con Elidel@ crema al 1% que desarrollen linfadenopatía se debe investigar la causa de dicha enfermedad. Si no se tiene certeza de su origen o en presencia de mononucleosis infecciosa aguda, se ha de suspender la aplicación de Elidel@. Se debe observar a los pacientes que contraen linfadenopatía para asegurarse de que la enfermedad se resuelve. Durante el tratamiento, conviene que los pacientes eviten o reduzcan al mínimo su exposición a la luz solar natural o artificial, incluso si no tienen crema de Elidel@ en la piel. Se desconocen los posibles efectos de Elidel@ crema al 1o/o sobre la reacción de la piel al daño causado por los rayos ultravioletas (véase el apartado Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad). , El uso de Elidel@ crema al 1o/o puede causar reacciones leves y tra aplicación como sensación de calor y/o ardor. Los pacientes deberán reacción en el sitio de aplicación es severa. rias en el sitio de Itar a un médico si la Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Elidel@ crema máquinas. al 1o/o |jI carece de efectos conocidos sobre la capacidad de conducir y utilizar lncompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, e productos farmacéuticos de uso tópico. Se pueden aplicar emolientes con Elidel@ crema al 1% (véase apartado Dosis y vía de administración). RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA Embarazo: No hay datos adecuados sobre el uso de Elidel@ crema al 1o/o en mujeres embarazadas. Los estudios de aplicación sobre la piel de animales no evidenciaron efectos nocivos directos o Confidencial Page I de 17 indirectos con respecto al embarazo, desarrollo del embrión y feto, parto o desarrollo postnatal. (Véase el apartado Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre fertilidad ). 1o/o â mujeres embarazadas. Sin embargo, por el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras la aplicación tópica de Elidel@ crema al 1%, se considera que el riesgo potencial para los humanos es limitado. (Ver apartado de Farmacocinética y Farmacodinamia) Se deberá tener cuidado al prescribir Elidel@ crema al Lactancia: No se efectuaron estudios en animales sobre la excreción láctea tras la aplicación tópica. No se sabe si el pimecrolimus pasa a la leche tras la aplicación tópica. Puesto que muchos fármacos propasan a la leche humana, se deberá tener precaución cuando se administra Elidel@ crema al 1o/o a muleres lactando. Sin embargo, por el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras de la aplicación tópica de Elidel@ crema al 1o/o, se considera que el riesgo potencial para los humanos es limitado. (Ver apartado Farmacocinética y Farmacodinamia) Las madres que amamantan no se deben aplicar Elidel@ crema al1% en la senos Fertilidad: No hay datos clínicos de los efectos de pimecrolimus en la fertilidad de machos y hembras. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha establecido el perfil de seguridad de Eli incluyendo lactantes (>3 meses), niños, adolecen y fase lll. Más de 1,500 de estos pacientes fue 500 fueron tratados con tratamiento de control, tópicos. Los eventos adversos más comunes fueron las por aproximadamente el 19o/o de los pacientes tr pacientes en el grupo de control. Estas reaccion tratamiento, fueron de intensidad leve a moderad Estimados de frecuencia: muy comunes (> 111 (>1/1000, < 1/100), raros (> 1/10000, < 11100 aislados. Muy comunes Comunes: Poco comunes: Sensación de calor ylo ardor en el sitio de aplicación. Reacciones en el sitio de aplicación (irritación, prurito y eritema), lnfecciones cutáneas (foliculitis). lmpétigo, afección agravada, herpes simple, dermatitis del herpes simple (eccema herpeticum), molusco contagioso, alteraciones en el sitio de aplicación como erupción, dolor, parestesia, descamación, sequedad, edema, papiloma cutáneo, furúnculo. Los siguientes eventos adversos se ha reportado durante la experiencia post-marketing. La frecuencia se ha estimado a partir de las tasas reportadas. Como estos eventos se han reportado voluntariamente por una población de tamaño incierto, la frecuencia refleja sólo un estimado. Confidencial Page 9 de '17 Desórdenes en el s¡stema inmunológico: Muy raro: Reacciones anafilácticas. Desórdenes del metabolismo y nutrición: Raro: lntolerancia al alcohol. En la de los casos se produjo o edema poco después de la mayoría enrojecimiento, erupción, escozor, prurito ingestión de la bebida alcohólica. Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: Raro Reacciones alérgicas (por ej., exantema, urticaria, angioedema) despigmentación de la piel (por ej y Hipopigmentación, hiperpigmentación). Se han notificado casos raros de neoplasia maligna, por ejemplo, linfomas cutáneos y de otros tipos, así como cáncer de piel en pacientes que utilizaron la crema de pimecrolimus, si bien no se ha establecido que exista una reacción causal (véase el apartado Precauciones generales). INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO EÉruCNO: No se han evaluado sistemáticamente las posibles interacciones de Elidel@ crema al 1o/o con otros fármacos. Por su grado mínimo de absorción, las interacciones de Elidel@ crema al lo/o con fármacos administrados por vía sistémica son improbables. (Ver apartado de Farmacocinética y farmacodinamia). Un estudio en el que se incluyeron 79 lactantes tratados por dos añ tratamiento con Elidel@ crema al 1o/o no interfiere con la respuesta inmu vacunación en la infancia. No se ha estudiado la administración de Elide sitios de aplicación de vacunas mientras persistan las reacciones loca recomienda. , mostraron que el lógica protectora de crema al 1o/o en los r lo cual no se ALTERACIONES EN RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORA No se ha reportado ningún cambio significativo en parámetros de (incluyendo renales). N RELAGIÓN CON EFECTOSDî"DE MUTAGÉNES¡S, TERATOGÉruCS¡S Y SOBRE LA FERTILIDAD: PRECAUCIONES ENESIS, Estudios de toxicología después de la aplicación cutánea: Se efectuaron diversos estudios preclínicos de seguridad con las fórmulas de pimecrolimus en crema en vanas especies animales. No hubo evidencia de irritación, (foto) sensibilización, o toxicidad local o sistémica. En un estudio de carcinogenicidad cutánea de 2 años de duración en ratas con empleo de Elidel@ crema al 1o/o, no se observaron efectos carcinógenos cutáneos ni sistémicos hasta con la mayor dosis posible 10 mg/kgldía o 110 mg/m2ldía, representada por una media de ABC 1o-z+r,¡ igual a 125 (ngxh)/ ml (equivalente a 3.3 veces la exposición máxima observada en pacientes Confidencial Page 10 de 17 pediátricos en estudios clínicos). En un estudio de carcinogenia dérmica con ratones en el que se usó pimecrolimus en solución etanólica, no se observó aumento alguno de la incidencia de neoplasia ni en la piel ni en otros órganos hasta la mayor dosis, de 4 mg/kg/días ó 12 mglm2ldía, que corresponde a una media del ABC (0-24hs) igual a 1040 (ngxh)/ml (equivalente a 27 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos de los ensayos clínicos). En un estudio de fotocarcinogenicidad en ratones lampiños en los cuales se aplicó Elidel@ crema 1o/o no se observó efecto fotocarcinogénico en comparación con los animales tratados con placebo a la dosis más alta de 10 mg/kg/día ó 30 mg/m'ldia, correspondiente al valor de una media de ABC (0-24 hs) de 2100 (ng x h)/ml (equivalente a 55 veces la máxima exposición observada en pacientes pediátricos en estudios clínicos). al En estudios de reproducción cutánea, no se observó toxicidad materna ni fetal hasta con la mayor dosis aplicable, 10 mg/kg/dia o 110 mg/m2ldía en ratas y de 10 mg/kg/día ó 36mg/m2ldía en conejos. En los conejos, la media correspondiente de ABC 1o-z+n,¡fue de 24.8 (ng x h) /ml. No se pudo calcular el ABC en ratas. Estudios toxicológicos tras la administración oral: Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero si en animales con exposiciones que se consideran suficientemente superiores a la exposición máxima en seres humanos, y que revisten escasa importancia en lo que respecta al uso clínico, fueron las siguientes: los estudios de reproducción en ratas que recibieron dosis orales de hasta 4Smg/kg/día ó 490 mglm2ldia, que corresponden a una media extrapolada del ABC (0-24hs) de 1448 (ng x h)/ml (equivalente al menos a 63 veces la exposición máxima bservada en pacientes adultos), revelaron una toxicidad materna escasa, trastornos del ciclo estro, pérdidp tras la implantación y reducción del tamaño de la camada. Un estudio experimental de fertilidad y desarrollo embrional en con pimecrolimus administrado por vía oral reveló alteraciones en el ciclo del estro, pérdid la implantación, y reducción en el tamaño de la camada a las dosis de 45 mg/kg/día (38 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC). No seiapreció ningún efecto en la fertilidad de ratas hembra con dosis de 10 mg/kg/día (12 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en compa en la fertilidad de ratas macho con dosis recomendada para humanos basada en compa probada durante el estudio. En un estudio de la reproducción en conejos con pimecrolimus administrado por vía oral, se observó toxicidad materna, pero no embriotoxicidad ni teratogenia, con la mayor dosis, de 20 mg/kg/díao72mglm2ldía, que corresponde a una media extrapolada de ABC (0-24hs) de 147 (ng x h) /ml (equivalente al menos a 6 veces la exposición máxima observada en pacientes adultos). En un estudio de cancinogenia con pimecrolimus por vía oral en ratones, se observó una incidencia de linfoma un 13% mayor en comparación con los animales de control, asociada a signos de inmunosupresión, con dosis de 45 mg/kg/día ó 135 mglm2ldía, que corresponde a una media delABC (0-2ahs)de 9821 (ng x h) /ml (equivalente al menos 258 veces la máxima exposición observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). Una dosis de 15 mg/kg/día ó de 45 mglm2ldía, correspondiente a una media del ABC (0-24hs) de 5059 (ng x h) /ml (equivalente a 133 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos), no produjo linfomas ni efectos discernibles sobre el sistema inmune. En un estudio de carcinogenia Page11de17 Confidencial porvía oral en ratas, no se observó capac¡dad cancerígena con dosis de hasta 10 mg/kg/día ó 110 mg/m2ldía, que superaba la dosis máxima tolerada, representada por una media del ABCIe-z+r,,¡ de 1550 (ng x h) /ml (equivalente a 41 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). En un estudio de toxicidad por vía oral en monos, de 39 semanas de duración, se observó un trastorno linfoproliferativo relacionado con la inmunosupresión (IRLD) proporcional a la dosis, asociado al linfocriptovirus (LCV) y a otras infecciones oportunistas, comenzando con 15mg/kg/día, loquecorrespondeaunamediadel ABC(0-24hs) de1193(ngxh)/ml (31 vecesla exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). Con una dosis de 45 mg/kg/día correspondiente a una media del ABC (0-24hs) de 3945 (ng x h) /ml (104 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos) el IRLD se acompañó de mortalidad o agonía, reducción del consumo de comida y del peso, y cambios patológicos secundarios a la inmunosupresión relacionada con el compuesto. Tras interrumpir la administración del medicamento se produjo la recuperación o al menos la reversibilidad parcial de los efectos. No se evidenció ningún potencial mutágeno ni clastógeno del fármaco en una serie de pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo, incluida la prueba de Ames, el ensayo de mutación génica en células de linfoma de ratón L5178Y, el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de hámster chino V79 y el ensayo de micronúcleos en ratones. DOS¡S Y VíA DE ADMINISTRAGIÓN: Aplicar una capa delgada de Elidel@ crema al 1o/o sobre la zona afectada dos veces al día y frotar suave y completamente hasta su absorción. i Elidel@ crema áreas al 1o/ose puede usar en todas intertriginosas. las áreas de la piel, inclusq cabq4ai.cËdaaí .r.iffo y i '\ì u' En el manejo a largo plazo de dermatitis atópica (eccema) el tratamie.ry;. Elidel@ crema al 1% se deberá comenzar en cuanto se manifiesten los signos y síntomas de la dermatitis atópica para prevenir exacerbaciones de la enfermedad. Elidel@ crema al 1% se deberá administrar dos veces al día mientras manifestaciones perduran más de 6 semanas, se debe irmar el diagnþstico de dermatitis atópica. Si se suspen a primera rec\encia de signos y síntomas para preven Se pueden aplicar emolientes inmediatament embargo, después de un baño o ducha, se de crema al lo/o. Debido al bajo nivel de absorción sistémica, no hay restricción ni en la dosis diaria total aplicada, ni en la extensión de la superficie corporaltratada ni en la duración deltratamiento. Uso en pacientes pediátricos: Para lactantes (3 a 23 meses), niños (2 a 11 años) y adolescentes (12 a 17 años) se recomienda la misma dosis que para adultos. No se ha estudiado su uso en lactantes de menos de 3 meses de edad. Pagel2de17 Confidencial Uso en adultos mayores: En raras ocasiones se observa dermatitis atópica (eccema) en pacientes de 65 años de edad o más. Los estudios clínicos con Elidel@ crema al 1o/o no incluyeron un número suficiente de pacientes de estas edades para determinar si corresponden en forma distinta que los pacientes más jóvenes. MANIFESTACIONES ACCIDENTAL: Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA No hay antecedentes de sobredosis con Elidel@ crema al lo/o PRESENTAGIONES: Caja con tubo con 15,30,60 y 100 g. e instructivo anexo. RECOM ENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25"C Una vez abierto el contenido del tubo se conserva hasta por 12 semanas. LEYENDAS DE PROTECCION Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25"C. Una vez abierto el contenido del tubo se conserva hasta por 12 semanas. No se deje al alcance de los niños. No se aplique en áreas afectadas por infecciones virales agudas en la piel. Su uso durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Hecho en Alemania por: Novartis Pharma Produktions GmbH Öfl ingerstrasse 44, D-79664 Wehr, Alemania Para: Laboratorios Grossman S.A. Calz. de Tlalpan no. 2Q21, Col. Parque San Andrés C.P. 04040, Deleg. Coyoacán D.F., México Registro No. 149M2002 SSA lV IPPA Num: \$h ILÏ - -, , r',1''-' i !, '' 'çn Page Confidencial '13 de 17 lnformación para Prescripción Reducida Elidel@ Pimecrolimus Crema al 1o/o FORMA FARMACEUTICA Y FORMULAGION: Cada 100 g contiene Pimecrolimus Excipiente cbp 1g 100 g INDICACIONES TERAPEUTIGAS: * Dermatitis atópica (DA) (eccema). Para el tratamiento a corto plazo (agudo) y a largo plazo de los síntomas y signos de dermatitis atópica (eccema) en lactantes (3 a 23 meses de vida), niños (2 a 11 años de edad), adolecentes (12 a 17 años de edad) y adultos. CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a pimecrolimus o a cualquiera de los excipientes. I PRECAUCIONES GENERALES: t No se ha establecido la seguridad a largo plazo Se han notificado casos esporádicos de neo linfoma). No se deberá aplicar Elidel@ al 1o/o crema en lesiones de la piel como neoplasia o preneoplasia maligna ni en áreas afectadas por infecciones virales agudas de la piel o en zonas extremadamente inflamadas o dañadas en ndrome que de Netherton ni en pacientes inmunode nopatía se debe investigar la causa de dicha n de la ece aplicación de Elidel@. Se debe observar a los pacientes que contraen linfadenopatía para asegurarse de que la enfermedad se resuelve. En presencia de una infección dermatológica incluir el o er el uso a y El uso de n ión como consultar a un médico si la reacción en el sitio de aplicación es severa. Disminuya o evite la exposición natural o artificial al sol mientras utilice Elidel@ crema al lo/o. Elidel@ crema máquinas. al 1o/o carece de efectos conocidos sobre la capacidad de conducir y utilizar Confidencial Page 14 de 17 RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se deberá tener precaución al prescribir Elidel@ crema al 1o/o a mujeres embarazadas y en mujeres lactando. Las madres que amamantan no se deben aplicar Elidel@ crema al 1o/o en la mama REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS Muy común: Ardor en el sitio de aplicación. Comunes: Reacciones en el sitio de aplicación (irritación, prurito y eritema) e infecciones cutáneas como foliculitis. Poco comunes: Agravamiento de la enfermedad e infecciones de la piel como el impétigo, herpes simple, dermatitis herpética, molusco contagioso, tumoraciones y furunculosis. Raras: lntolerancia al alcohol, reacciones alérgicas (por ej., erupción cutánea leve, urticaria, angioedema), y despigmentación de la piel (por ej., hipopigmentación, hiperpigmentación). Muy raras: Reacciones anafilácticas. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO CÉruENO No se han evaluado sistemáticamente las interacciones de Elidel@ crema al 1o/o con otros fármacos. Por su grado mínimo de absorción, las interacciones de Elidel@ crema al 1o/o con fármacos administrados por vía sistémica son improbables. No existe interferencia sobre la respuesta de vacunación en la infancia. No se recomienda la aplicación de Elidel@ crema al 1% en los sitios de vacunación mientras persistan las reacciones locales. PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS NOGÉNESIS, DE MUTAGÉNESIS, TERATOGÉruTSIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios de toxicología después de aplicación cutánea: Se efectuaron diversos estudios preclínicos de seguridad con las fórmula crema en vanas especres animales. No hubo evidencia de irritación, ( toxicidad local o sistémica. ) pimecrolimus en sensibilización, o En un estudio de carcinogenicidad cutánea de 2 años de duración en con em Elidel@ crema al 1o/o, no se observaron efectos carcinógenos cutáneos ni mayor dosis posible de 10 mg/kg/día o 110 mg/m2ldía, represe ntad de ABC 1s-z+n¡ igual a 125 (ngxh)/ml (equivalente a 3.3 veces la exposición rvada en pacientes pediátricos en estudios clínicos). En un estudio de carcinogenia dérmica con ratones en el que se usó pimecrolimus en solución etanólica, no se observó aumento alguno de la incidencia de neoplasias ni en la piel ni en otros órganos hasta la mayor dosis, de 4 mg/kg/días ó 12 mglm2ldía, que corresponde a una media del ABC (0-24hs) igual a 1040 (ngxh)/ml (equivalente a 27 veces la exposición máxima observada en los pacientes pediátricos de los ensayos clínicos). En un estudio de fotocarcinogenicidad en ratones lampiños en los cuales se aplicó Elidel@ crema al 1% no se observó efecto fotocarcinogénico en comparación con los animales tratados con placebo a la dosis más alta de 10 mg/kg/día ó 30 mg/m'ldía, correspondiente al valor de una media de ABC (0-24 hs) de 2100 (ng x h)/ml (equivalente a 55 veces la máxima exposición observada en pacientes pediátricos en estudios clínicos. Confidencial Page 15 de 17 En estudios de reproducción cutánea, no se observó toxicidad materna ni fetal hasta con la mayor dosis aplicable, 10 mg/kg/día ó 110 mglm2ldía en ratas y de 10 mg/kg/día ó 36mg/m2ldía en conejos. En los conejos, la media correspondiente de ABC 1o-z+n,¡fue de 24.8 (ng x h) /ml. No se pudo calcular el ABC en ratas. Estudios toxicológicos tras la administración oral: Las reacciones adversas no observadas en estudios clínicos, pero si en animales con exposiciones que se consideran suficientemente superiores a la exposición máxima en seres humanos, y que revisten escasa importancia en lo que respecta al uso clínico, fueron las siguientes: los estudios de reproducción en ratas que recibieron dosis orales de hasta 45 mg/kg/día o 490 mglm2ldía, que corresponden a una media extrapolada del ABC (0-24hs) de 1448 (ng x h)/ml (equivalente al menos a 63 veces la exposición máxima observada en pacientes adultos), revelaron una toxicidad materna escasa, trastornos del ciclo del estro, pérdida tras la implantación y reducción del tamaño de la camada. Un estudio experimental de fertilidad y desarrollo embional en ratas, con pimecrolimus administrado por vía oral reveló alteraciones en el ciclo del estro, pérdida tras la implantación, y reducción en el tamaño de la camada a las dosis de 45 mg/kg/día (38 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC). No se apreció ningún efecto en la fertilidad de ratas hembra con dosis de 10 mg/kg/día (12 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC). No se apreció ningún efecto en la fertilidad de ratas macho con dosis de 45 mg/kg/día (23 veces la dosis máxima recomendada para humanos basada en comparaciones del ABC), la cual fue la máxima dosis probada durante el estudio. En un estudio de la reproducción en conejos con pi mecrolimus administrado por vía oral, se observó toxicidad materna, pero no embriotoxicidad ni teratogenia, con la mayor dosis, de 20 mg/kg/día o 72 mglm2ldía, que corresponde a una media extrapolad de ABC (o-24hs) de en pacientes 147 (ng x h) /ml (equivalente al menos a 6 veces la exposición máxima ob adultos). En un estudio de cancinogenia con pimecrolimus por vía oral en rato incidencia de linfoma, un 13o/o mãÿot en comparación con os anrma es de signos de inmunosupresión, con dosis de 45 mg/kg/día ó 135 m glm2ldía, q ue l5e' observó una ntrol, asociada a rresponde a unfl1, media del ABC (0-2ahs) de 9821 (ng x h) /ml (equivalente al menos 258 veces la çgxir¡{ .éxposición observada en ¡àaciehtes pediátñcos en los'ensayos clínicos).Um dogiq'"ð6''l'15 mg/kg/día ó 45 mglm2ldía, correspondiente a una media de ABC (0-24hs) de SOtU'(ñg'x h) /ml (equivalente a 133 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos), no produjo linfomas ni efectos discernibles sobre el sistema inmune. En un estudio de carcinogenia por vía oral en ratas, no se observó capacidad cancerígena con dosis de hasta 10 mg/kg/día ó 110 mg/m2ldía, que superaba la dosis máxima tolerada, representada por una media del ABCro-z¿r.,.1 de 1550 (ng x h) /ml (equivalente a 41 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). En un estudio de toxicidad por vía oral en monos, de 39 semanas de duración, se observó un trastorno linfoproliferativo relacionado con la inmunosupresión (IRLD) proporcional a la dosis, asociada al linfocriptovirus (LCV) y a otras infecciones oportunistas, comenzando con 15 mg/kg/día, lo que corresponde a una media del ABC (0-24hs) de 1193 (ng x h) /ml (31 veces la exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos). Con una dosis de 45 mg/kg/día, correspondiente a una media del ABC (0-24hs) de 3945 (ng x h) /ml (104 veces la Page Confidencial '16 de 17 exposición máxima observada en pacientes pediátricos en los ensayos clínicos) el IRLD se acompañó de mortalidad o agonía, reducción del consumo de comida y del peso, y cambios patológicos secundarios a la inmunosupresión relacionada con el compuesto. Tras interrumpir la administración del medicamento se produjo la recuperación o al menos la reversibilidad parcial de los efectos. No se evidenció ningún potencial mutágeno ni clastógeno del fármaco en una seria de pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo, incluida la prueba de Ames, el ensayo de mutación génica en células de linfoma de ratón L5178Y, el ensayo de aberraciones cromosómicas en células de hámster chino V79 y el ensayo de micronúcleos en ratones. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRAGION: Aplicar una capa delgada de Elidel@ crema al 1o/o sobre la zona afectada dos veces al día y frotar suave y completamente hasta su absorción. Elidel@ crema al 1% se puede usar en todas las áreas de la piel, incluso cabeza y caÊ, cuello y áreas intertriginosas. En el manejo a largo plazo de dermatitis atópica (eccema) el tratamiento con Elidel@ crema al 1% se deberá comenzar en cuanto se manifiesten los signos y síntomas de la dermatitis atópica para prevenir exacerbaciones de la enfermedad. Elidel@ crema al 1o/o se deberá administrar dos veces al día mientras persistan los signos y síntomas. Si estas manifestaciones uran más de 6 semanas, se debe volver a examinar al paciente para confirmar el diag de dermatitis atópica. Si se suspende, el tratamiento se deberá reanudar a la primera recurre cia de signos y síntomas para prevenir exacerbaciones de la enfermedad Se pueden aplicar emolientes inmediatamente después de usar Elidel@ a al 1%. Sin embargo, después de un baño o ducha, se deberá aplicar el emoliente antes e usar Elidel@ crema al1%. Debido al bajo nivel de absorción sistémica, no hay restricción ni en la dosis d ni en la extensión de la superficie corporal tratada ni para la duración deltratami MANIFESTACIONES ACCIDENTAL: Y MANEJO DE No hay antecedentes de sobredosis con Elidel@ PRESENTAGIONES: Caja con tubo con 15, 30, 60 y 100 g. e instructivo anexo icãdå) Confidencial Page 17 de 17 LEYENDAS DE PROTEGGION: Consérvese el tubo bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25'C Una vez abierto el contenido del tubo se conserva hasta por 12 semanas. No se deje al alcance de los niños. No se aplique en áreas afectadas por infecciones virales agudas en la piel. Su uso durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. Léase instructivo anexo. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Hecho en Alemania por: Novartis Pharma Produktions GmbH Öfl ingerstrasse 44, D-79664 Wehr, Alemania Para: Laboratorios Grossman S.A. Calz. de Tlalpan no. 2021, Col. Parque San Andrés C.P. 04040, Deleg. Coyoacán D.F., México i Registro No. 149M2002 SSA lV IPPR Num: 1 -.r'11,N1' . -"\rl' '' DB\" ¿* SËV Gt\ls n'\oi u''' r