Download FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Atorvastatina

FICHA TÉCNICA
1.
NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Atorvastatina Actavis 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Atorvastatina Actavis 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Atorvastatina Actavis 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene: 10 mg, 20 mg ó 40 mg de atorvastatina (como
atorvastatina magnésica trihidrato).
Excipiente:
Cada comprimido recubierto con película de 10 mg contiene 0,68 mg de glucosa monohidrato.
Cada comprimido recubierto con película de 20 mg contiene 1,37 mg de glucosa monohidrato.
Cada comprimido recubierto con película de 40 mg contiene 2,74 mg de glucosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
10 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color blanco, con la marca “10” en
una cara y “A” en la otra.
20 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color blanco, con la marca “20” en
una cara y “A” en la otra.
40 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, biconvexos, de color blanco, con la marca “40” en
una cara y “A” en la otra.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Hipercolesterolemia
Atorvastatina Actavis está indicada como tratamiento adicional a la dieta en la reducción del colesterol total
elevado, colesterol-LDL, apolipoproteína B o triglicéridos, en pacientes con hipercolesterolemia primaria,
incluyendo la hipercolesterolemia familiar heterozigótica o la hiperlipidemia combinada (mixta) (como los
tipos IIa y IIb de Frederickson), cuando la respuesta obtenida con una dieta especial u otras medidas no
farmacológicas ha sido inadecuada.
Atorvastatina Actavis también está indicada para reducir el colesterol total y colesterol-LDL en pacientes
con hipercolesterolemia familiar homozigótica, como tratamiento adyuvante a otros tratamientos
hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o si estos tratamientos no están disponibles.
Prevención de la enfermedad cardiovascular
Prevención de acontecimientos cardiovasculares en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer
acontecimiento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros
factores de riesgo.
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4.2
Posología y forma de administración
Vía oral.
Antes de empezar el tratamiento con Atorvastatina Actavis, el paciente debe haber llevado a cabo una dieta
estándar para reducir los niveles colesterol, y debe continuar con ella durante el tratamiento. Las dosis deben
individualizarse de acuerdo con los valores basales de colesterol-LDL, el objetivo del tratamiento y la
respuesta del paciente.
La dosis inicial habitual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis debe hacerse a intervalos de 4 o más
semanas. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día. No se han investigado dosis superiores a 20 mg/día en
pacientes menores de 18 años. Atorvastatina debe administrarse en una dosis única diaria y puede tomarse en
cualquier momento del día, con o sin alimentos.
Deben consultarse las guías consensuadas actualmente para establecer los objetivos del tratamiento en
pacientes individuales.
Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta)
La dosis adecuada para la mayoría de los pacientes es de 10 mg de Atorvastatina Actavis al día. La respuesta
se hace evidente a las 2 semanas, y habitualmente se alcanza la respuesta máxima a las 4 semanas. La
respuesta se mantiene durante el tratamiento crónico.
Hipercolesterolemia familiar heterozigótica
La dosis inicial de Atorvastatina Actavis es de 10 mg al día. Las dosis deben individualizarse y ajustarse a
intervalos de 4 semanas, hasta 40 mg al día. Posteriormente, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de
80 mg al día, o pueden combinarse 40 mg de atorvastatina una vez al día con un secuestrante de ácidos
biliares.
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
En un estudio de uso compasivo en 64 pacientes, en 46 de ellos se dispuso de información confirmada sobre
el receptor LDL. En estos 46 pacientes, el porcentaje medio de reducción de colesterol-LDL fue del 21 %,
aproximadamente. Se administró atorvastatina a dosis de hasta 80 mg/día.
La dosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica es de 10-80 mg al día, además de otros
tratamientos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL), o si estos tratamientos no están disponibles.
Prevención de la enfermedad cardiovascular
En los ensayos en prevención primaria, la dosis fue de 10 mg al día. Pueden necesitarse dosis mayores para
alcanzar los niveles de colesterol-LDL de acuerdo con las guías actuales.
Pacientes con insuficiencia renal
Las enfermedades renales no afectan ni a la concentración plasmática de atorvastatina ni a sus efectos sobre
los lípidos sanguíneos, por lo que no es necesario un ajuste de la dosis.
Pacientes con insuficiencia hepática
Atorvastatina Actavis debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones
4.4 y 5.2). Atorvastatina Actavis está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa (ver
sección 4.3).
Ancianos
La eficacia y seguridad en pacientes mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, son similares a
las observadas en los adultos.
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Niños y adolescentes
El uso en niños debe ser supervisado por un especialista. La experiencia en niños es limitada y está
restringida a un pequeño grupo de pacientes (de 4-17 años) con hiperlipidemia grave, como
hipercolesterolemia familiar homozigótica (ver sección 5.1). En esta población no se han evaluado los datos
de seguridad sobre el desarrollo. La dosis inicial recomendada para este grupo de pacientes es de 10 mg de
atorvastatina al día.
4.3
Contraindicaciones
• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Enfermedad hepática activa o con elevaciones injustificadas y persistentes de los niveles de
transaminasas plasmáticas que superen el triple del valor máximo de normalidad.
• Miopatía.
• Embarazo y lactancia, y mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas (ver sección
4.6).
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos hepáticos
Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento, a las 12 semanas tras el
inicio del tratamiento o al aumentar la dosis, y posteriormente, periódicamente (p. ej., seis meses). Si se
observan signos o síntomas de posible daño hepático deben realizarse pruebas de función hepática. Debe
monitorizarse a los pacientes que desarrollen aumento de los niveles de transaminasas, hasta que éstos se
corrijan. En caso de que el aumento de los niveles de transaminasas supere el triple del valor máximo de
normalidad, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Atorvastatina Actavis (ver
sección 4.8).
Atorvastatina Actavis debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de
alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.
Ictus previo
Un análisis post-hoc de los subtipos de ictus en pacientes sin enfermedad coronaria, que recientemente
habían sufrido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT), demostró una mayor incidencia de ictus
hemorrágico en pacientes tratados con 80 mg de atorvastatina en comparación con placebo. Este incremento
del riesgo se observó especialmente en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o infarto lacunar al
inicio del ensayo. No se ha establecido la relación beneficio/riesgo de la dosis de 80 mg de atorvastatina en
pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico o infarto lacunar. Antes de iniciar el tratamiento debe
considerarse cuidadosamente el riesgo potencial de ictus hemorrágico (ver sección 5.1).
Efectos sobre el músculo esquelético
Al igual que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, atorvastatina puede afectar raramente
a los músculos esqueléticos, y producir mialgia, miositis y miopatía, que pueden progresar a rabdomiolisis,
patología potencialmente mortal caracterizada por valores elevados de CPK (superiores a 10 veces el valor
máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden producir insuficiencia renal.
Antes del inicio del tratamiento
Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes con predisposición a rabdomiolisis. Deben
determinarse los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) antes de iniciar el tratamiento con estatinas en las
siguientes situaciones:
• Insuficiencia renal
• Hipotiroidismo
• Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias
• Antecedentes previos de toxicidad muscular por una estatina o fibrato
• Antecedentes previos de enfermedad hepática y/o consumo de cantidades importantes de alcohol
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• En ancianos (> 70 años), la necesidad de estas determinaciones debe valorarse dependiendo de la
presencia de otros factores que predisponen al desarrollo de rabdomiolisis.
En estas situaciones, debe valorarse cuidadosamente el riesgo del tratamiento frente a los posibles beneficios,
recomendándose la monitorización clínica. Si los niveles de CPK son significativamente elevados, superiores
a 5 veces el valor máximo de normalidad, no debe iniciarse el tratamiento.
Determinación de la creatinfosfoquinasa (CPK)
La CPK no debe determinarse después de realizar ejercicio físico intenso o en presencia de una causa
alternativa que pueda explicar un incremento de CPK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado. Si
el valor de CPK es significativamente elevado (5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación
debe repetirse 5 ó 7 días después, para confirmar estos resultados.
Duración del tratamiento
• Debe indicarse a los pacientes la importancia de notificar inmediatamente la aparición de mialgia,
calambres o fatiga, especialmente si van acompañados de malestar y fiebre.
• Si estos síntomas aparecen durante el tratamiento con atorvastatina, deben determinarse los valores de
CPK, y si son superiores a cinco veces el valor máximo de normalidad, debe interrumpirse el
tratamiento.
• Si los síntomas musculares son graves o causan molestias diarias, debe valorarse la interrupción del
tratamiento, incluso si los niveles de CPK no son superiores a cinco veces el valor máximo de
normalidad.
• Si los síntomas desaparecen y los valores de CPK se normalizan, puede valorarse el tratamiento con
atorvastatina u otras estatinas, con la dosis menor y bajo estrecha vigilancia.
• Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación significativa de los
valores de CPK (superiores a diez veces el valor máximo de normalidad) o si aparece o se sospecha
rabdomiolisis.
El riesgo de rabdomiolisis aumenta cuando atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos
medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina, como: ciclosporina,
eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, niacina, gemfibrozilo, otros fibratos e
inhibidores de la proteasa del VIH. También puede aumentar el riesgo de miopatía durante la administración
concomitante de atorvastatina y ezetimib. Si fuera posible, debe considerarse un tratamiento diferente (que
no interaccione). Cuando sea necesario el tratamiento concomitante de atorvastatina con estos
medicamentos, debe valorarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento. Durante el
tratamiento concomitante con medicamentos que aumentan la concentración plasmática de atorvastatina, se
recomienda una dosis inicial de atorvastatina menor. Durante el uso concomitante de atorvastatina y
ciclosporina, claritromicina o itraconazol, se recomienda utilizar la menor dosis de atorvastatina y realizar el
seguimiento clínico de estos pacientes de forma adecuada (ver sección 4.5).
Niños y adolescentes
En pacientes menores de 18 años no se han estudiado la eficacia y seguridad para periodos de tratamiento
con una duración superior a 52 semanas, y se desconocen los efectos sobre los resultados cardiovasculares a
largo plazo.
No se han investigado los efectos de atorvastatina en niños menores de 10 años ni en niñas pre-menárquicas.
Se desconocen los efectos a largo plazo sobre el desarrollo cognitivo, el crecimiento y la maduración en la
pubertad.
Glucosa
Atorvastatina Actavis contiene glucosa monohidrato. Los pacientes con malabsorción de glucosa o galactosa
no deben tomar este medicamento.
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4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con el uso
concomitante de ciclosporina, fibratos, antibióticos macrólidos, incluyendo eritromicina, antifúngicos
azólicos, inhibidores de la proteasa del HIV o niacina, y en raras ocasiones se han producido rabdomiolisis e
insuficiencia renal secundaria a mioglobinuria. Por tanto, debe valorarse cuidadosamente los posibles
beneficios y riesgos que implican la administración concomitante. Cuando sea necesaria la administración
conjunta de estos medicamentos y atorvastatina, debe valorarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo.
Durante el tratamiento concomitante con medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina, se recomienda una dosis inicial de atorvastatina menor. Durante la administración conjunta de
atorvastatina y ciclosporina, claritromicina o itraconazol, se recomienda utilizar la dosis más baja de
atorvastatina y realizar el seguimiento clínico de estos pacientes de forma adecuada (ver sección 4.4).
Inhibidores del citocromo P450 3A4
Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4. Pueden producirse interacciones cuando se
administran concomitantemente atorvastatina y un inhibidor del citocromo P450 3A4 (por ejemplo,
ciclosporina, antibióticos macrólidos, incluyendo eritromicina y claritromicina, nefazodona, antifúngicos
azólicos, incluyendo itraconazol e inhibidores de la proteasa del HIV). Por tanto, debe tenerse precaución
especial cuando se administran conjuntamente atorvastatina y estos medicamentos, ya que se puede producir
un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina (ver sección 4.4).
Inhibidores de las proteínas transportadoras
Atorvastatina y sus metabolitos son sustratos de los transportadores OATP1B1. El uso concomitante de 10
mg de atorvastatina y 5,2 mg/kg/día de ciclosporina produjo un aumento de 7,7 veces la exposición a
atorvastatina. En los casos en los que sea necesaria la administración conjunta de atorvastatina y
ciclosporina, la dosis de atorvastatina no debe ser superior a 10 mg.
Eritromicina, claritromicina
Eritromicina y claritromicina son conocidos inhibidores del citocromo P450 3A4. La administración
conjunta de 80 mg de atorvastatina una vez al día y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) aumentó en un
33% la exposición de la actividad total de atorvastatina. La administración conjunta de 10 mg de
atorvastatina al día y claritromicina (500 mg dos veces al día) aumentó 3,4 veces la exposición a
atorvastatina. En los casos en los que sea necesaria la administración conjunta de atorvastatina y
claritromicina, se recomiendan las menores dosis de mantenimiento de atorvastatina. A dosis superiores a 40
mg se recomienda un adecuado seguimiento clínico de los pacientes.
Itraconazol
La administración concomitante de 40 mg de atorvastatina y 200 mg de itraconazol al día aumentó en 2,5-3,3
veces la exposición a atorvastatina. En los casos en los que sea necesario administrar conjuntamente
itraconazol y atorvastatina, la dosis de mantenimiento de atorvastatina no debe exceder de 40 mg al día. Los
pacientes que, habitualmente necesiten 80 mg de atorvastatina, deben reducir la dosis durante el tratamiento
concomitante con itraconazol, o alternativamente (para tratamientos cortos con este medicamento
antifúngico), cuando no sea práctico, puede considerarse suspender temporalmente el tratamiento con
atorvastatina.
Inhibidores de la proteasa
El uso concomitante de atorvastatina e inhibidores de la proteasa, conocidos inhibidores del citocromo P450
3A4, se asoció con un aumento de, aproximadamente el doble, en la concentración plasmática de
atorvastatina. Deben monitorizarse los niveles de lípidos para asegurar que se utiliza la menor dosis de
atorvastatina necesaria.
Hidrocloruro de diltiazem
La administración concomitante de 40 mg de atorvastatina y 240 mg de diltiazem aumentó en un 51% la
exposición a atorvastatina. Tras el inicio del tratamiento con diltiazem y tras ajustes de las dosis, se
recomienda un seguimiento clínico adecuado de los pacientes.
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Ezetimib
El uso de ezetimib en monoterapia está asociado a miopatía. Por tanto, el riesgo de miopatía puede aumentar
con el uso concomitante de ezetimib y atorvastatina.
Zumo de pomelo
El zumo de pomelo contiene uno o más inhibidores del citocromo CYP3 A4 y puede producir un aumento de
la concentración plasmática de otros medicamentos metabolizados por CYP3 A4. La ingesta de un vaso de
zumo de pomelo (240 ml) incrementó el AUC de atorvastatina en un 37% y redujo el AUC de su metabolito
activo ortohidroxilado en un 20,4%. Sin embargo, cantidades elevadas de zumo de pomelo (más de 1,2 l. al
día, durante cinco días) aumentaron 2,5 veces el AUC de atorvastatina y 1,3 veces el AUC de las sustancias
activas (atorvastatina y sus metabolitos). Por tanto, durante el tratamiento con atorvastatina no se recomienda
beber grandes cantidades de zumo de pomelo.
Inductores del citocromo P450 3A4
La administración concomitante de atorvastatina e inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo,
efavirenz, rifampicina o hierba de San Juan) puede disminuir la concentración plasmática de atorvastatina.
Debido al doble mecanismo de interacción de rifampicina (inducción del citocromo P450 3A4 y bloqueo de
la proteína transportadora OATP1B1 en los hepatocitos), se recomienda la administración simultánea de
atorvastatina y rifampicina, ya que la administración de atorvastatina posterior a la de rifampicina se ha
asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.
Verapamilo y amiodarona
No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina, verapamilo y amiodarona. Verapamilo y
amiodarona inhiben la actividad de CYP3 A4, y la administración concomitante de atorvastatina puede
aumentar la exposición a atorvastatina. Deben monitorizarse los niveles de lípidos para asegurar que se
utiliza la menor dosis de atorvastatina necesaria.
Uso concomitante de otros medicamentos
Gemfibrozilo/fibratos
La administración de fibratos en monoterapia está asociada con miopatía. El riesgo de miopatía inducida por
atorvastatina puede aumentar con la administración conjunta de fibratos (ver sección 4.4). La administración
concomitante de 600 mg de gemfibrozilo dos veces al día incrementó en un 24% la exposición a
atorvastatina.
Digoxina
La administración de dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, no afectó a la concentración
plasmática de digoxina en el estado de equilibrio. Sin embargo, la concentración de digoxina aumentó un
20%, aproximadamente, durante la administración concomitante diaria de digoxina y 80 mg de atorvastatina.
Esta interacción puede explicarse por la inhibición de la glicoproteína-P (proteína transportadora de
membrana). Los pacientes tratados con digoxina deben ser cuidosamente monitorizados.
Anticonceptivos orales
El uso concomitante de atorvastatina y anticonceptivos orales incrementó la concentración plasmática de
noretisterona y etinilestradiol. Debe tenerse en cuenta cuando se seleccionen las dosis del anticonceptivo
oral.
Colestipol
Cuando se administró colestipol junto con atorvastatina disminuyeron las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina y de sus metabolitos activos (aprox., el 25%). Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron
mayores cuando se administraron conjuntamente atorvastatina y colestipol, que cuando se administraron
individualmente.
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Antiácidos
La administración concomitante de atorvastatina y formulaciones orales líquidas de antiácidos que contienen
hidróxidos de magnesio y aluminio, disminuyó la concentración plasmática de atorvastatina y de sus
metabolitos activos en un 33%, aproximadamente; sin embargo no se alteró la reducción del colesterol-LDL.
Warfarina
La administración conjunta de atorvastatina y warfarina produjo una pequeña reducción del tiempo de
protrombina durante los primeros días de tratamiento, que volvió a la normalidad a los 15 días de
tratamiento. No obstante, los pacientes que estén en tratamiento con warfarina deben ser monitorizados
estrechamente cuando se añada atorvastatina a su tratamiento.
Fenazona
La administración conjunta de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona evidenció poco o ningún efecto en
el aclaramiento de fenazona.
Cimetidina
En el único estudio disponible de interacción entre cimetidina y atorvastatina no se observó ninguna
interacción.
Amlodipino
Un estudio de interacción en voluntarios sanos demostró que la administración concomitante de 80 mg de
atorvastatina y 10 mg de amlodipino aumentó en un 18% la exposición a atorvastatina.
Otras interacciones
No se observaron interacciones clínicamente significativas en estudios clínicos cuando se administraron
conjuntamente atorvastatina y medicamentos antihipertensivos o hipoglucemiantes.
4.6
Embarazo y lactancia
Atorvastatina Actavis está contraindicada en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres en edad fértil
deben utilizar las medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento. No se ha establecido la
seguridad del uso de atorvastatina durante el embarazo y la lactancia (ver sección 4.3).
Los estudios en animales indican que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden influir en el
desarrollo embrional y fetal. En ratas, tras la administración de atorvastatina a las madres a dosis superiores a
20 mg/kg/día (exposición sistémica clínica), se observó un retraso en el desarrollo de las camadas y una
reducción de la supervivencia post-natal.
En ratas, la concentración de atorvastatina y de sus metabolitos activos es similar en plasma y en leche. Se
desconoce si atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas
Atorvastatina no tiene ninguna influencia, o ésta es inapreciable, sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas.
4.8
Reacciones adversas
Los acontecimientos adversos que pueden esperarse más frecuentemente son síntomas gastrointestinales,
incluyendo, estreñimiento, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal, que habitualmente desaparecen al
continuar el tratamiento. Menos de un 2% de los pacientes abandonaron los ensayos clínicos debido a efectos
adversos relacionados con atorvastatina.
El siguiente listado de acontecimientos adversos se basa en los resultados obtenidos a partir de los ensayos
clínicos y de los informes post-comercialización.
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La frecuencia estimada de los acontecimientos es la siguiente: Frecuentes (≥1/100 a, <1/10); poco frecuentes
(≥1/1.000 a, <1/100); raras (≥1/10.000 a, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes: trombocitopenia
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: dolor de cabeza, mareo, parestesia, hipoestesia
Poco frecuentes: neuropatía periférica
Muy raras: alteraciones del gusto
Trastornos oculares
Muy raras: alteraciones visuales
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes: tinnitus
Muy raras: pérdida de audición
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: dolor abdominal, estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea
Poco frecuentes: anorexia, vómitos
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción, picor
Poco frecuentes: urticaria
Muy raras: angioedema, erupción bullosa (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson y
necrolisis epidérmica tóxica)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor de espalda
Poco frecuentes: miopatía, espasmos musculares
Raras: miositis, rabdomiolisis
Muy raras: rotura de tendones
Trastornos endocrinos
Poco frecuentes: alopecia, hiper o hipoglucemia, pancreatitis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: astenia, dolor de pecho, edema periférico, fatiga
Poco frecuentes: malestar, aumento de peso
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuentes: reacciones alérgicas
Muy raras: anafilaxia
Trastornos hepatobiliares
Raras: hepatitis, ictericia colestásica
Muy raras: insuficiencia hepática
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes: impotencia
Muy raras: ginecomastia
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Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: insomnio
Poco frecuentes: amnesia
Exploraciones complementarias
Al igual que ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se han notificado elevaciones en los
niveles de transaminasas plasmáticas en pacientes en tratamiento con atorvastatina. Estas alteraciones fueron
normalmente leves y transitorias, y no requirieron la interrupción del tratamiento. En un 0,8% de los
pacientes en tratamiento con atorvastatina, se produjeron aumentos clínicamente significativos de las
transaminasas plasmáticas (el triple del valor máximo de normalidad). Estas elevaciones fueron
dependientes de la dosis y desaparecieron en todos los pacientes.
En ensayos clínicos, al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, un 2,5% de los pacientes
tratados con atorvastatina presentaron niveles plasmáticos aumentados de creatinfosfoquinasa (CPK) (el
triple del valor máximo de normalidad). En un 0,4% de los pacientes en tratamiento con atorvastatina se
observaron valores diez veces superiores al valor máximo de normalidad (ver sección 4.4).
4.9
Sobredosis
No se dispone de un tratamiento específico para la sobredosis por Atorvastatina Actavis. En caso de
sobredosis, debe tratarse al paciente sintomáticamente e instituir medidas de soporte, según sea necesario.
Debe monitorizarse la función hepática y los valores plasmáticos de CPK. Debido a la elevada unión a
proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis aumente de forma significativa el aclaramiento de
atorvastatina.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Código ATC: C10 AA05.
Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima limitante
responsable de la conversión de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los
esteroles, incluyendo el colesterol.
En el hígado, los triglicéridos y el colesterol se incorporan a la VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) y
se liberan a la sangre para su distribución en los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
se originan a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente a través del receptor con elevada afinidad
para las LDL.
Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y los niveles de lipoproteínas inhibiendo
la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado. Atorvastatina también aumenta el número de
receptores hepáticos para LDL en la superficie de las células hepáticas, dando lugar a un incremento de la
absorción y catabolismo de las LDL.
Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina produce un
profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para LDL, junto con una modificación
beneficiosa en la calidad de las partículas LDL circulantes.
Atorvastatina es eficaz reduciendo el colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar
homozigótica, una población que no ha respondido habitualmente al tratamiento médico hipolipemiante.
En estudios de dosis respuesta, atorvastatina ha demostrado reducir el colesterol total (30-46%), el
colesterol- LDL (41-61%), la apolipoproteína B (34-50%) y los triglicéridos (14-33%), y producir aumentos
variables en el colesterol-HDL y en la apolipoproteína A1. Estos resultados también se aplican a pacientes
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con hipercolesterolemia familiar heterozigótica, hipercolesterolemia no familiar e hiperlipidemia mixtas,
incluyendo pacientes con diabetes mellitus no insulino-dependiente.
Las reducciones del colesterol total, colesterol-LDL y apolipoproteína B han demostrado reducir el riesgo de
acontecimientos cardiovasculares y la mortalidad cardiovascular. Aún no se han completado los estudios de
mortalidad y morbilidad con atorvastatina.
Aterosclerosis
En el estudio REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study), se evaluó el
efecto sobre la aterosclerosis coronaria de una pauta hipolipemiante intensiva con 80 mg de atorvastatina y
de una pauta hipolipemiante estándar con 40 mg de pravastatina en pacientes con enfermedad coronaria,
mediante ultrasonografía intravascular (IVUS) realizada durante la angiografía.
En este ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado se realizó una IVUS a 502
pacientes antes de iniciar el tratamiento y otra a los 18 meses. En el grupo de atorvastatina (n=253) no hubo
progresión de la aterosclerosis.
El porcentaje medio de cambio en el volumen total de ateroma (variable principal del estudio) respecto a los
valores basales fue de -0,4% (p=0,98) en el grupo de atorvastatina y de +2,7% (p=0,001) en el grupo de
pravastatina (n=249). Los efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02) cuando se
compararon con los de pravastatina. En este estudio no se investigó el efecto del tratamiento hipolipemiante
intensivo sobre variables cardiovasculares (por. ej., necesidad de revascularización, infarto de miocardio no
mortal, muerte por causa coronaria).
En el grupo de atorvastatina, el colesterol-LDL se redujo a un valor medio de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl
± 30) desde el valor basal de 3,98 mmol/l ±0,7.
En el grupo de pravastatina, el colesterol LDL se redujo a un valor medio de 2,85 mmol/±0,7 (110 mg/dl
±26) desde el valor basal de 3,89 mmol/l ±0,7 (150 mg/dl ± 26) (p< 0,0001). Atorvastatina también redujo
de forma significativa la media de colesterol total (CT) en un 34,1 % (pravastatina: -18,4%, p<0,0001), los
niveles medios de TG en un 20% (pravastatina: -6,8%, p<0,0009) y los niveles medios de apolipoproteína B
en un 39,1% (pravastatina: -22,0%, p<0,0001).
Atorvastatina aumentó la media de colesterol-HDL en un 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS).
La media de reducción de la proteína c-reactiva (PCR) fue del 36,4% en el grupo de atorvastatina en
comparación con la reducción del 5,2% del grupo de pravastatina (p<0,0001).
Los resultados de este estudio se obtuvieron con la dosis de 80 mg de atorvastatina y, por tanto, no pueden
extrapolarse a dosis menores.
Los perfiles de seguridad y tolerancia de los dos grupos de tratamiento fueron comparables.
En este estudio no se investigó el efecto hipolipemiante intensivo con atorvastatina sobre la mortalidad y
morbilidad cardiovascular. Por tanto, se desconoce el significado clínico de estos resultados en relación a la
prevención primaria y secundaria de acontecimientos cardiovasculares.
Hipercolesterolemia familiar heterozigótica en pacientes pediátricos
En un estudio doble ciego, controlado con placebo, seguido de una fase abierta, se aleatorizaron 187 niños y
niñas post-menárquicas de 10-17 años (edad media: 14,1 años), con hipercolesterolemia familiar
heterozigótica (HF) o hipercolesterolemia grave, a atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) durante 26
semanas, y entonces, todos recibieron atorvastatina durante 26 semanas. La inclusión en el estudio requirió:
1) un nivel basal de colesterol-LDL ≥ 4,91 mmol/l, ó 2) un nivel basal de colesterol-LDL ≥ 4,14 mmol/l y
antecedentes familiares positivos de HF, o enfermedad cardiovascular prematura documentada en un familiar
de primer o segundo grado. El valor basal medio de colesterol-LDL fue 5,65 mmol/l (intervalo: 3,58-9,96
mmol/l) en el grupo de atorvastatina, en comparación con 5,95 mmol/l en el grupo placebo (intervalo: 4,148,39 mmol/l). La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue de 10 mg durante las primeras 4 semanas y se
aumentó hasta 20 mg si el nivel de colesterol-LDL fue > 3,36 mmol/l. El número de pacientes tratados con
atorvastatina que requirieron aumentar la dosis hasta 20 mg después de la 4ª semana durante la fase doble
ciego, fue de 80 (57,1%).
10
Atorvastatina disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol-LDL,
triglicéridos y apolipoproteína B durante la fase doble ciego de 26 semanas (ver Tabla 1).
TABLA 1. Efectos hipolipemiantes de atorvastatina en varones y mujeres adolescentes con
hipercolesterolemia familiar heterozigótica o hipercolesterolemia grave (porcentaje medio de cambio desde
el valor basal hasta la variable en la población por intención de tratar)
DOSIS
N
Colesterol
ColesterolColesterolTriglicéridos
Apo B
total
LDL
HDL
Placebo
47
-1,5
-0,4
-1,9
1,0
0,7
Atorvastatina
140
-31,4
-39,6
2,8
-12,0
-34,0
El valor medio de colesterol-LDL conseguido fue 3,38 mmol/l (intervalo: 1,81-6,26 mmol/l) en el grupo de
atorvastatina en comparación con 5,91 mmol/l (intervalo: 3,93-9,96 mmol/l) en el grupo placebo durante la
fase doble ciego de 26 semanas.
En este estudio controlado limitado, no se detectó efecto ningún efecto sobre el crecimiento o la madurez
sexual en niños o en niñas en periodo de menstruación. No se ha estudiado atorvastatina en estudios clínicos
controlados incluyendo pacientes pre-puberales o en pacientes menores de 10 años. En ensayos controlados
en niños no se han estudiado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 mg. No se ha establecido que
la eficacia de atorvastatina a largo plazo en la niñez reduzca la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
Prevención de la enfermedad cardiovascular
En un ensayo aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes
Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad
coronaria mortal y no mortal. Los pacientes eran hipertensos, con edades comprendidas entre 40-79 años, sin
antecedentes previos de infarto de miocardio ni de angina tratada, y con niveles de CT ≤ 6,5 mmol/l (251
mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular
predefinidos: sexo masculino, edad ≥ 55 años, tabaquismo, diabetes, antecedentes de cardiopatía coronaria
(CC) en un familiar de primer grado, CT: Colesterol-HDL> 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia del
ventrículo izquierdo, accidente cerebrovascular previo, anomalía específica en el ECG,
proteinuria/albuminuria. Se estimó que no todos los pacientes incluidos presentaban riesgo alto de sufrir un
primer acontecimiento cardiovascular.
Los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (régimen basado en amlodipino o atenolol) y con
10 mg de atorvastatina una vez al día (n=5.168) o placebo (n=5.137).
A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:
Reducción1 del
riesgo absoluto
Valor de p
36%
Nº de
acontecimientos
(atorvastatina vs.
placebo)
100 vs. 154
1,1%
0,0005
20%
389 vs. 483
1,9%
0,0008
29%
178 vs. 247
1,4%
0,0006
Acontecimientos
Reducción del
riesgo relativo (%)
CC mortal e IM no
mortal
Acontecimientos
cardiovasculares
totales y
procedimientos de
revascularización
Acontecimientos
cardiovasculares
totales
1
Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos durante un periodo medio de seguimiento de 3,3 años.
CC= cardiopatía coronaria, IM= infarto de miocardio
11
La mortalidad total y cardiovascular no se redujeron de forma significativa (185 vs. 212 acontecimientos,
p=0,17 y 74 vs. 82 acontecimientos, p=0,51). En el análisis por subgrupos de sexo (81% hombres, 19%
mujeres), se observó el efecto beneficioso de atorvastatina en los hombres, pero no pudo establecerse en las
mujeres, posiblemente debido a la baja incidencia de acontecimientos en este subgrupo. La mortalidad total y
cardiovascular, fueron numéricamente superiores en las pacientes femeninas (38 vs. 30 y 17 vs. 12), pero no
fue estadísticamente significativo. Hubo una interacción significativa por el tratamiento basal con
antihipertensivos. Atorvastatina redujo de forma significativa la variable principal (CC mortal e IM no
mortal) en los pacientes tratados con amlodipino (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), pero no el grupo tratado
con atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).
También se evaluó el efecto de atorvastatina sobre la enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en el
ensayo aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, denominado Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), en pacientes con diabetes tipo 2, con edades comprendidas entre 4075 años, sin antecedentes previos de enfermedad cardiovascular y con colesterol-LDL ≤ 4,14 mmol/l (160
mg/dl) y TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Todos los pacientes presentaban al menos uno de los siguientes
factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.
Los pacientes fueron tratados con 10 mg de atorvastatina al día (n=1.428) o con placebo (n=1.410) durante
un seguimiento medio de 3,9 años.
A continuación se muestra el efecto de atorvastatina sobre la reducción del riesgo absoluto y relativo:
Reducción1 del
riesgo absoluto
Valor de p
37%
Nº de
acontecimientos
(atorvastatina vs.
placebo)
83 vs. 127
3,2%
0,0010
42%
38 vs. 64
1,9%
0,0070
48%
21 vs. 39
1,3%
0,0163
Acontecimientos
Reducción del
riesgo relativo (%)
Acontecimientos
cardiovasculares
mayores (IAM
mortal y no mortal,
IM silente, muerte
por CC aguda,
angina inestable,
CABG, PTCA,
revascularización,
ictus)
IM (IAM mortal y
no mortal, IM
silente)
Ictus (mortal y no
mortal)
1
Basado en la diferencia entre las tasas brutas de acontecimientos durante un periodo medio de seguimiento de 3,9 años.
IAM= infarto agudo de miocardio; CABG= injerto de derivación de arteria coronaria; CC= cardiopatía coronaria; IM= infarto de
miocardio; PTCA= angioplastia coronaria transluminal percutánea.
No se observaron diferencias en el efecto del tratamiento con respecto al sexo del paciente, edad o nivel de
LDL-colesterol basal.
Se observó una tendencia favorable respecto a la tasa de mortalidad (82 muertes en el grupo de placebo vs.
61 muertes en el grupo de atorvastatina, p=0,0592).
Ictus recurrente
En el estudio “Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)”, se evaluó el
efecto sobre el ictus de 80 mg de atorvastatina al día o placebo, en 4.731 pacientes sin antecedentes de
cardiopatía coronaria (CC), que habían sufrido un ictus o un accidente isquémico transitorio (AIT) en los 6
meses anteriores. El 60% de los pacientes eran hombres con edades comprendidas entre los 21-92 años (edad
12
media: 63 años) con unos valores medios de colesterol-LDL de 3,4 mmol/l (133 mg/dl) al inicio del
tratamiento. El nivel medio de colesterol-LDL fue de 1,9 mmol/l (73 mg/dl) en el grupo de atorvastatina y
de 3,3 mmol/l (129 mg/dl) en el grupo de placebo. La media de seguimiento fue de 4,9 años.
Atorvastatina 80 mg redujo en un 15% el riesgo de la variable principal de ictus mortal o no mortal (HR
0,85%; 95% IC, 0,72-1,00; p=0,05 ó 0,84; 95% IC, 0,71-0,99; p=0,03 tras el ajuste de algunos factores
basales) en comparación con placebo. La mortalidad total (por todas las causas) fue del 9,1% (216/2.365)
para atorvastatina en comparación con el 8,9% (211/2.366) de placebo.
En un análisis post-hoc, atorvastatina 80 mg demostró reducir la incidencia de ictus isquémico (218/2.365,
9,2% versus 274/2.366, 11,6%, p=0,01) y aumentar la incidencia de ictus hemorrágico (55/2.365, 2,3%
versus 33/2.366, 1,4%, p=0,02) en comparación con placebo.
•
•
El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con antecedentes de
ictus hemorrágico (7/45 en el grupo de atorvastatina en comparación con 2/48 en el grupo de
placebo; HR 4,06; 95% IC, 0,84-19,57), y el riesgo de ictus isquémico fue similar en ambos grupos
(3/45 para atorvastatina en comparación con 2/48 para placebo; HR 1,64; 95% IC, 0,27-9,82).
El riesgo de ictus hemorrágico fue mayor en pacientes que entraron en el estudio con antecedentes de
infarto lacunar (20/708 en el grupo de atorvastatina en comparación con 4/701 en el grupo de
placebo; HR 4,99; 95% IC, 1,17-14,61), pero el riesgo de ictus isquémico también se redujo en estos
pacientes (79/708 para atorvastatina en comparación con 102/701 del grupo de placebo; HR 0,76;
95% IC; 0,57-1,02). Es posible que el riesgo total de ictus esté aumentado en pacientes con
antecedentes de infarto lacunar en tratamiento con 80 mg de atorvastatina al día.
La mortalidad total (por todas las causas) fue del 15,6% (7/45) para atorvastatina frente al 10,4% (5/48) para
el grupo de placebo, en pacientes con antecedentes de ictus hemorrágico. En el subgrupo de pacientes con
antecedentes de infarto lacunar, la mortalidad total fue del 10,9% (77/708) para atorvastatina frente al 9,1%
(64/701) para placebo.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Atorvastatina se absorbe rápidamente tras su administración oral, la concentración plasmática máxima (Cmax)
se alcanza a las 1-2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatina. Tras su
administración oral, los comprimidos recubiertos con película de atorvastatina tienen una biodisponibilidad
del 95-99% en comparación con la biodisponibilidad de las soluciones de atorvastatina. La biodisponibilidad
absoluta es, aproximadamente, del 12%, y la disponibilidad sistémica del inhibidor activo de la HMG-CoA
reductasa es de un 30%, aproximadamente. La disponibilidad sistémica baja se debe al aclaramiento
presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o al metabolismo de primer paso hepático.
Distribución
El volumen medio de distribución de atorvastatina es de 381 l., aproximadamente. Atorvastatina se une a
proteínas plasmáticas en ≥ 98%.
Metabolismo
Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 a derivados orto- y parahidroxilados y a varios
productos de la beta-oxidación. A parte de utilizar otras rutas metabólicas, estos compuestos se metabolizan
posteriormente por glucuronidación. In Vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos
orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad
inhibitoria de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos.
Eliminación
Atorvastatina se elimina principalmente por la bilis tras el metabolismo hepático y/o extrahepático. No
obstante, el medicamento no parece sufrir una significativa recirculación enterohepática. La semivida de
eliminación plasmática de atorvastatina en humanos es de, aproximadamente, 14 horas. La semivida de la
actividad inhibitoria para la HMG-CoA reductasa es de, aproximadamente 20-30 horas, debido al efecto de
los metabolitos activos.
13
Poblaciones especiales
Ancianos: la concentración de atorvastatina y de sus metabolitos activos en plasma es mayor en
ancianos sanos que en los adultos jóvenes, mientras que los efectos sobre los lípidos son comparables en
ambos grupos.
Niños y adolescentes: no se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 18 años.
Sexo: las concentraciones de atorvastatina y de sus metabolitos activos es diferente en mujeres (la
concentración plasmática máxima es de, aproximadamente, un 20% mayor y el AUC un 10 % inferior)
que en hombres. Esta diferencia no es clínicamente relevante, y tampoco es significativo la diferencia en
los efectos sobre los lípidos entre los hombres y las mujeres.
Insuficiencia renal: las enfermedades renales no afectan ni a las concentraciones plasmáticas de
atorvastatina y de sus metabolitos activos ni a sus efectos sobre los lípidos.
Insuficiencia hepática: la concentración plasmática de atorvastatina y de sus metabolitos activos
aumentan significativamente (aproximadamente, 16 veces la Cmax y 11 veces el AUC) en pacientes con
enfermedad hepática alcohólica crónica (Child-Pugh B).
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces más alta que la dosis
máxima empleada en humanos (80 mg/día) en base a los mg/kg de peso corporal, y de 8 a 16 veces más alta
en base a los valores de AUC (0-24) determinados por la actividad inhibitoria total.
En ratones, en un estudio de dos años de duración, las incidencias de adenoma hepatocelular en los machos
y de carcinomas hepatocelulares en las hembras aumentó con la dosis máxima utilizada, y la dosis máxima
utilizada fue 250 veces más alta que la dosis máxima empleada en humanos, en base a los mg/kg de peso
corporal. La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces superior, en base al AUC (0-24).
Atorvastatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro estudios in vitro realizados con o
sin activación metabólica, y en un estudio in vivo.
En los estudios en animales, atorvastatina, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad en machos o hembras a
dosis de hasta 175 mg/kg/día y 225 mg/kg/día, respectivamente, y no fue teratogénico.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Manitol
Celulosa microcristalina
Crospovidona
Carbonato de sodio anhidro
Povidona K29-32
Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido:
Carmelosa de sodio
Maltodextrina
Glucosa monohidrato
Dióxido de titanio (E171)
Ácido esteárico
6.2
Incompatibilidades
No aplicable.
14
6.3
Período de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5
Naturaleza y contenido del envase
Blísteres de Aluminio/Aluminio.
Frascos de HDPE, de color blanco, con desecante de silicagel, cerrados con tapa de LDPE, sellada con un
anillo.
Tamaños de envase:
Blísteres: 10, 20, 28, 30, 50, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película.
Frascos: 30, 100, 250 y 500 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6
Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Islandia
Teléfono: +354 5503300
Fax: + 354 5503301
8.
NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Atorvastatina Actavis 10 mg comprimidos recubiertos con película: 71.199
Atorvastatina Actavis 20 mg comprimidos recubiertos con película: 71.200
Atorvastatina Actavis 40 mg comprimidos recubiertos con película: 71.201
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio 2009
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
15