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Manejo no hormonal de
síntomas climatéricos
Dra. Rita Pizzi La Veglia
Hospital Universitario de Caracas
Universidad Central de Venezuela
Conflicto de intereses
• He participado como conferencista:
Laboratorios Bayer, MSD, Glaxo Smith Kline, Pfizer.
• He participado en Proyectos de Investigación:
Laboratorios MSD, Daichy Sankio.
• En la presente conferencia no he sido financiada , ni
tengo conflictos de interés con ninguna industria
farmacéutica.
Síntomas climatéricos
Transición menopáusica
• Síntomas vasomotores
• Insomnio
• Labilidad emocional
Posmenopausia temprana
• Síntomas Vasomotores
• Trastornos del sueño
• Labilidad emocional
Posmenopausia intermedia
• Atrofia urogenital
Posmenopausia tardía
• Osteoporosis
• Enfermedad cardiovascular
• Demencia
Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004)691-715
Síntomas Vasomotores
• Los síntomas vasomotores se definen como un término
global que incluye a los bochornos y a la sudoración
nocturna.
• Aparecen en episodios transitorios y recurrentes de calor,
acompañados de rubor en la cabeza, el cuello y la parte
superior del tórax, de forma ascendente, transpiración,
vasodilatación y, a veces, sensación de náuseas y
ansiedad, seguidos por escalofríos.
• Los bochornos que ocurren con transpiración durante el
sueño se denominan sudoración nocturna.
North America Menopause Society. Menopause 2004;11(1): 11-33.
¿Qué causa los Síntomas Vasomotores?
Niveles de estrógenos y síntomas vasomotores
Rossmanith W, Ruebberdt W. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314
Rossmanith W, Ruebberdt W. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314
Archer D et al. Climacteric, October 2011, Vol. 14, No. 5 : 515-528
Cambios en niveles de estrógenos
↓endorfinas
↑ norepinefrina y ↓ serotonina (↑5-HT2a r)
Estrechamiento de zona de termorregulación
MECANISMOS DE DISIPACIÓN DE CALOR
Disfunción termorreguladora
SNC:
desbalance
neuroquímico
Temperatura corporal:
cambios del umbral
termoregulador
Sistema vascular
periférico: cambios en
la reactividad vascular
Rossmanith W, Ruebberdt W. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314
Frecuencia de los SVM
• 74% en Europa
• 38% en Estados Unidos
• 36% en Canadá
• 50 al 68.9% en América Latina
• 22.1 al 63.1% en Asia
Palacios S, et al. Climacteric 2010;13:419–28
Archer D et al. Climacteric, October 2011, Vol. 14, No. 5 : 515-528
CASO CLINICO 1
Paciente de 54 años de edad, tiene sofocos y dificultad para
dormir. Su último período menstrual fue hace 1 año.
Con diagnostico de cáncer de mama receptor de estrógeno
positivo. Hace 2 en tratamiento con Tamoxifeno
¿Qué alternativa terapéutica es la mejor?
A. Paroxetina
B. Crema de estrógenos bioidénticas
C. Gabapentina
D. Complejo estrógeno selectivo de tejidos (TSEC)
CASO CLINICO 2
Una mujer de 52 años de edad ,su último período menstrual
fue hace 2 años, se presenta con quejas de sofocos y
disminución de interés en sus actividades habituales. Tiene
el antecedente de Biopsia mamaria : Hiperplasia ductal sin
atipias
¿Cuál es el mejor tratamiento para este paciente?
A. Clonidina
B. Crema de progesterona bioidénticas
C. Raloxifeno
D. Venlafaxina
Tratamiento de los síntomas vasomotores
Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy
and preventive strategies for midlife health International Menopause Society
Climacteric 2011;14:302–20
Tratamientos no hormonales
Tratamientos farmacológicos
Clonidina
 Inhibidores de la recaptación serotonina
 Inhibidores de la recaptación de serotonina / norepinefrina
 Gabapentina
Tratamientos no farmacológicos:
Bloqueo del ganglio estrellado
Terapias alternativas:
Fitoestrógenos
 Cimicifuga racemosa
 Terapias de relajación o conductuales: Yoga, Acupuntura
Clonidina
• Es un agonista de los receptores α2 adrenérgico, que
•
•
•
•
•
•
reduce la activación simpática central.
Disminuye los niveles de noradrenalina hipotalámica y
eleva el umbral del centro termorregulador.
Dosis:50µg - 150µg/día
Estudios de muestras pequeñas y de corta duración.
Su eficacia es similar al placebo:38% de reducción en la
frecuencia vs 24% para el placebo.
Efectos secundarios: mareos, sequedad bucal.
Se reserva a pacientes con intolerancia a otros
tratamientos.
Freedman RR, Dinsay R. Fertil Steril 2000;74:20–3.
Pandya KJ,et al Ann Intern Med 2000;132:788–93.
Al-Safi Z, Santoro N.Feril Steril 2014:101 (4) :905-915
Inhibidores de la recaptación de serotonina
Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y norepinefrina,
alivian la inestabilidad vasomotora, a través de mantener una relación
serotonina-norepinefrina óptima en el centro termorregulador hipotalámico.
• Inhibidores de la recaptación de serotonina:
Paroxetina: 10–37,5 mg.
Fluoxetina: 10-20mg
Citalopram: 10-30m
•
• Paroxetina : aprobado por la FDA (28-06-2013) en una formulación de 7,5 mg
para el tratamiento de SVM moderados y severos.
• Se ha reportado reducción de los síntomas vasomotores en un 50 a 60%.
• Mejora oleadas de calor asociadas a trastornos del sueño y humor.
• Inhibe la CYP2D6, enzima importante en el metabolismo del tamoxifeno.
Desmarais, Lorper. Maturitas 2010;67:269-308
Diem et al.Arch Intern Med. 2007; 167:1240-5
Freeman E. et al.JAMA; 2001;305:2067-274
Al-Safi Z, Santoro N.Feril Steril 2014:101 (4) :905-915
Inhibidores de la recaptación de
serotonina/norepinefrina: Venlafaxina
•
Venlafaxina: 35,5 – 75mg
•
Estudios iniciales:(12 semanas), reportaron 50-67%
de disminución SVM en mujeres con antecedentes
de cáncer de mama en comparación con placebo.
• Los efectos secundarios
encontrados con más
frecuencia: náuseas, mareos, cefalea, astenia,
estreñimiento, boca seca, insomnio y somnolencia.
Lilue M ,Palacios S. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Al-Safi Z, Santoro N.Feril Steril 2014:101 (4) :905-915
Inhibidores de la recaptación de
serotonina/norepinefrina:Venlafaxina
Lilue M ,Palacios S. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Inhibidores de la recaptación de
serotonina/norepinefrina:Desvenlafaxina
• Desvenlafaxina (succinato) es un metabolito de la
venlafaxina.
• Desvenlafaxina 100-150mg
• Reportó una disminución significativa de SVM entre
las 4 -12 semanas
• Estudio PinKerton y col.:100 mg desvenlafaxina; 1
año, doble ciego controlado. Eficacia desde
semana12 a 1 año.
• Aprobado por la FDA 2008 como tratamiento de
Depresión Mayor.
• No altera la función sexual.
Lilue M ,Palacios S. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Pinkertonet al. Menopause;2013: 20:38-46
Al-Safi Z, Santoro N.Feril Steril 2014:101 (4) :905-915
Inhibidores de la recaptación de
serotonina/norepinefrina:Venlafaxina
Lilue M ,Palacios S. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Al-Safi Z, Santoro N.Feril Steril 2014:101 (4) :905-915
Inhibidores de la recaptación de
serotonina/norepinefrina
Es un inhibidor débil de la enzima CYP2D6, por lo tanto
es una muy buena alternativa para el alivio de síntomas
vasomotores en pacientes con Ca de mama en
tratamiento con tamoxifeno
Lilue M ,Palacios S. Ginecol Obstet Mex 2009;77(10):475-81
Al-Safi Z, Santoro N.Feril Steril 2014:101 (4) :905-915
Clonidina vs IRSN
Loibl S. et al Ann Oncol. 2007;18:689–693.
Gabapentina
• Análogo al ácido gamma-aminobutírico.
• Medicamento anticonvulsionante, dolor neuropático y migraña.
• Mecanismo de acción centro termoregulador hipotalámico.
• Ensayo
controlado
aleatorizado
de
gabapentina
(900
mg/día)demostró una reducción del 45% en la frecuencia y del
54% en la severidad de los síntomas en comparación con el 29% y
31% de reducción, respectivamente, para el placebo.
• La gabapentina (300 mg tres veces al día) fue tan efectiva como
los estrógenos en dosis bajas
Guttuso T et al.Obstet Gynecol 2003;101:337–45.
Archer D et al. Climacteric, October 2011, Vol. 14, No. 5 : 515-528
IMS update recommendations on postmenopausal hormone therapy . 2011
Gabapentina
• Dosis:900-2400 mg/día
• Efectos secundarios: somnolencia, desorientación.
• No interfiere con el tamoxifeno
• La NAMS y IMS recomiendan como terapia
alternativa para síntomas vasomotores.
Archer D et al. Climacteric, October 2011, Vol. 14, No. 5 : 515-528
IMS update recommendations on postmenopausal hormone therapy .
2011
Bloqueo del Ganglio Estrellado
• El ganglio estrellado es un ganglio simpático situado
inmediatamente por debajo de la arteria subclavia.
• Se conecta directamente con la corteza insular del
cerebro, que es un área de gran actividad durante los
episodios de bochorno.
• El déficit estrogénico causa un aumento de las
concentraciones del factor de crecimiento neural (NGF),
que induce a los nervios simpáticos que brotan de la
corteza cerebral y aumentan las concentraciones de
noradrenalina.
• El bloqueo del GE hace que disminuya el NGF, lo que
revierte el proceso que genera los bochornos.
Maki P. ISGE, 2014
Bloqueo del Ganglio Estrellado
Terapias alternativas
• Fitoestrógenos
• Hierbas medicinales: Cimicifuga Racemosa
• Vitaminas
• Técnicas de relajación: Yoga
• Acupuntura
• Efecto placebo
Fitoestrógenos
• Los fitoestrógenos son compuestos químicos no
esteroideos, derivados de plantas, con capacidad de
unión a los receptores de estrógenos.
• Se unen preferiblemente al receptor .
• Su acción estrogénica 1000 a 10.000 veces menor que
los estrógenos naturales.
• Se clasifican en :Isoflavonas,Lignanos, Coumestranos.
• Los compuestos mas estudiado son las isoflavonas
encontradas en la soya y red clover. Como son la
genisteina, daidzeina.
Tempfer et al. Fertl Steril 2007; 87: 1243-9
Lopes R et al. Maturitas (2009),doi:10.1016/j.maturitas.2009.02.008
Fitoestrógenos
• Revisión de 25 estudios aleatorizados controlados se
concluyó que solo se debe ser usado en pacientes con
síntomas vasomotores leves-moderados .
• Reducción de síntomas vasomotores de 28%-45%,
similar a placebo.
• Dosis estudiada de 40- 100mg.
Tempfer et al. Fertl Steril 2007; 87: 1243-9
Lopes R et al. Maturitas (2009),doi:10.1016/j.maturitas.2009.02.008
Cimicífuga racemosa
• La Cimicifuga racemosa
•
•
•
•
o Actea racemosa(Black
Cohosh) es una hierba nativa de América.
Existen otras especies de Cimicifuga, cuya composición
química es diferente.
Los componentes no tienen efectos estrogénicos.
Agonistas parciales de
receptores de serotonina,
dopamina y opioides.
Metanálisis de estudios aleatorizados controlados (12
semanas) comparando con placebo se evidenció
mejoría de los síntomas vasomotores leves.
Asociación Española para el Estudio de la Menopausia. Prog Obstet Ginecol 2009;52(12):712.
V. C. K. Wong et al. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166–174
Cimicifuga racemosa
• Dosis de presentación comercial: 20mg.
• Interactúa con CYP34A.
• Efectos colaterales : diarrea, vómitos, aumento de peso,
casos de hepatitis autoinmune.
Asociación Española para el Estudio de la Menopausia. Prog Obstet Ginecol 2009;52(12):712.
V. C. K. Wong et al. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166–174
Estudios controlados-aleatorizados a largo plazo no han
demostrado que los fitoestrógenos, las isoflavonas del
trébol rojo y la cimícifuga sean superiores al placebo para
reducir los bochornos
Geller SE. et al. Menopause 2009;16:1156–66
Vitamina E
• Recomendada en el pasado como alternativa no
hormonal.
• Estudios pequeños, resultados igual al placebo.
• Dosis: 600UI.
Técnicas de relajación
• Terapias de relajación para el alivio de los SVM: terapias
de mente-cuerpo y conductuales como el ejercicio, la
respiración profunda, la relajación muscular progresiva, el
manejo del estrés y educación para la menopausia.
• Pocos estudios de buena calidad para evaluar la eficacia
de las diversas técnicas.
Técnicas de relajación
Acupuntura
• La acupuntura se ha estudiado ampliamente en cuanto a
su efecto sobre los SVM, pero la calidad de los estudios
es variable.
• En una revisión detallada de los efectos de la acupuntura
para los SVM, con datos provenientes de estudios
aleatorizados y controlados, no se encontró evidencia de
su eficacia.
• En una revisión de Cochrane, se reportó que no hay
diferencia en los SVM en un estudio aleatorizado y
controlado mediante el que se evaluó la acupuntura real
frente a una simulación de la técnica.
Lee MS et al. Climacteric 2009;12:16–25
Rada G, Cochrane Database of Systematic Reviews 2010
Efecto Placebo
• El uso de monitores de conductancia cutánea para medir
objetivamente los bochornos representa una gran expectativa
para los estudios clínicos sobre SVM en las mujeres.
• Estudios clínicos recientes indican que los reportes subjetivos
de bochornos en la menopausia son particularmente
vulnerables al efecto placebo.
• En algunos estudios iniciales se reporta un efecto placebo de
entre el 10 y el 36%, pero en estudios clínicos de un año de
duración se han reportado efectos tan altos como un 63%.
• Se recomienda en estudios de investigación la medición de los
bochornos objetivos con monitores de conductancia cutánea
ambulatoria.
Archer D et al. Climacteric, October 2011, Vol. 14, No. 5 : 515-528
CASO CLINICO 1
Paciente de 54 años de edad, tiene sofocos y dificultad para
dormir. Su último período menstrual fue hace 1 año.
Con diagnostico de cáncer de mama receptor de estrógeno
positivo. Hace 2 en tratamiento con Tamoxifeno
¿Qué alternativa terapéutica es la mejor?
A. Paroxetina
B. Crema de estrógenos bioidénticas
C. Gabapentina
D. Complejo estrógeno selectivo de tejidos (TSEC)
CASO CLINICO 2
Una mujer de 52 años de edad ,su último período menstrual
fue hace 2 años, se presenta con quejas de sofocos y
disminución de interés en sus actividades habituales. Tiene
el antecedente de Biopsia mamaria : Hiperplasia ductal sin
atipias
¿Cuál es el mejor tratamiento para este paciente?
A. Clonidina
B. Crema de progesterona bioidénticas
C. Raloxifeno
D. Venlafaxina
Conclusiones
• Los síntomas vasomotores son prevalentes en todas las mujeres
independientemente de su origen cultural y étnico.
• La terapia de reemplazo hormonal ha demostrado una reducción
significativa en la frecuencia e intensidad de los bochornos en
comparación con el placebo, y es el tratamiento óptimo y estándar
para los síntomas vasomotores.
• Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y/o
noradrenalina y la gabapentina han mostrado eficacia comparados
con el placebo.
• Las
terapias alternativas no
comparación con el placebo.
tienen
eficacia
significativa
en
HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS,UCV.