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I+D
Antagonista selectivo del receptor Sigma-1 (S1RA), E-52862
Indicación: Dolor neuropático
Fase desarrollo: II
Objetivos de desarrollo:
Mejorar eficacia de la tasa de respuesta
Incrementar la magnitud del efecto de eficacia
Mejorar la seguridad y tolerabilidad
Conseguir un mejor ratio riesgo-beneficio
Resumen:
Actividad farmacológica en múltiples modelos preclínicos de dolor a dosis exentas de efectos adversos.
Creación de un extenso dossier regulatorio de seguridad preclínica
Bajo potencial de interacciones con otros fármacos
Rápida absorción y buena biodisponibilidad oral
Farmacocinética humana compatible con administración diaria, rápido inicio de acción
Se ha completado un exhaustivo programa de Fase I (>250 sujetos, varones y mujeres han sido
expuestos a S1RA), obteniendo un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en voluntarios sanos
Protección hasta 2025 + extensiones con una sólida propiedad industrial
RESUMEN EJECUTIVO
Compuesto: Antagonista del receptor Sigma 1 (S1RA); Nueva Entidad Química.
Mecanismo de acción: Antagonismo del receptor Sigma 1, nuevo mecanismo de acción para el dolor.
Etapa de desarrollo: Fase 2
Indicaciones clínicas: Varios tipos de dolor neuropático, y para el tratamiento del dolor en pacientes que
reciben opioides (potenciación de la analgesia con opiáceos: eficacia similar o superior asociada a una mejor
tolerancia y disminución en la frecuencia y gravedad de efectos adversos graves relacionados con los opioides,
así como una reducción en el consumo de opiáceos). S1RA también posee aplicaciones potenciales para otras
indicaciones neurológicas y psiquiátricas.
Propiedad Intelectual: Protección hasta el año 2025, además de las extensiones; múltiples patentes sobre los
métodos de utilización, la formulación y el proceso de fabricación, los metabolitos, entre otros.
DESCRIPCIÓN GENERAL
• ESTEVE ha trabajado en el área de los receptores Sigma-1 acumulando en consecuencia una experiencia y
conocimientos importantes.
• S1RA es un antagonista potente y altamente selectivo del receptor Sigma-1, incorpora un nuevo enfoque
y un nuevo mecanismo de acción para el tratamiento del dolor en un campo que presenta una necesidad
importante de nuevas terapias más efectivas y seguras.
• Una sólida actividad in vitro e in vivo ha sido demostrada en múltiples modelos animales de dolor
neuropático (incluyendo lesión de nervio, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia), dolor
óseo asociado a cáncer, y la potenciación de la analgesia opioide.
• Los datos de CM&C demuestran un perfil altamente desarrollable.
• El perfil farmacocinético observado en humanos indica que S1RA puede administrarse una vez al día, sin a
priori necesidad de titulación y con un bajo riesgo de interacciones con otros fármacos.
I+D
Antagonista selectivo del receptor Sigma-1 (S1RA), E-52862
• S1RA penetra en el cerebro y se une a los receptores Sigma-1. Existe una relación directa entre la dosis, la
ocupación de los receptores S1RA en el cerebro y la actividad farmacológica.
• Amplio paquete reglamentario de seguridad preclínica disponible. Conjunto de pruebas de toxicología de
reglamentación incluyendo 13 semanas de estudios de dosis repetidas de toxicidad oral en ratas, perros y
monos rhesus.
• No es teratogénico en estudios con ratas y conejos.
• No hay resultados que excluyan su desarrollo ulterior.
• Actualmente, muchas terapias para el tratamiento del dolor se asocian a limitantes efectos secundarios
adversos, y/o poseen una eficacia reducida, y/o requieren administraciones frecuentes y/o necesitan
titulación. S1RA ofrece la posibilidad de mejora con respecto a las opciones terapéuticas actuales.
• S1RA proporciona un nuevo enfoque con un mecanismo de acción complementario al de los demás fármacos
utilizados para tratar el dolor. Además, su uso es potencialmente compatible con el de otros compuestos
analgésicos.
RESUMEN CLÍNICO
• En Fase I, S1RA fue administrado a 255 individuos (hombres y mujeres). Los datos obtenidos evidencian un
buen perfil de seguridad, tolerabilidad, farmacodinámica y farmacocinética (PK) en todas las dosis analizadas
(5-800 mg). La máxima dosis única tolerada de S1RA fue al menos 800 mg/día.
• Las pruebas de química clínica, hematología y análisis de orina dieron resultados normales.
• Electrocardiografía: no se observan cambios clínicamente relevantes en el intervalo QTc, en ningún
parámetro del ECG de 12 derivaciones, ni en el monitoreo Holter de 24 horas.
• Evaluaciones farmacodinámicas de seguridad del sistema nervioso central: no se presentan efectos
clínicamente relevantes en las pruebas psicométricas (VASs), en la Evaluación de la Calidad del Sueño y
Despertar (SSA), en el Inventario del Centro de Investigación de la Adicción (ARCI), en el cuestionario
End-of-Session (EOS), o en las evaluaciones cognitivas computarizadas.
• La mayoría de las reacciones adversas estaban relacionadas al SNC, como cabría esperar de una molécula
de activa a nivel central.
• S1RA presenta una absorción rápida (Tmáx = 0,75 a 2,0 h), una rápida distribución y una eliminación terminal
lenta (t ½ = 14,8 - 19,7 h para el rango de dosis terapéutica estimada). Cmáx y AUC aumentan con la dosis.
En el estudio de dosis múltiple humana se logró alcanzar el estado de equilibrio. No hubo diferencias de
género en la PK de S1RA. Por lo tanto, la PK humana es compatible con la administración de una vez al día y
su inicio de acción es rápido.
• Estudios de Fase II con S1RA están en curso: en dolor neuropático de diferentes etiologías (de origen
diabético, postoperatorio y asociado a la quimioterapia), así como en dolor postoperatorio agudo de grado
moderado a intenso.