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INSTITUTO NACIONAL DE
PERINATOLOGIA
ACTUALIDADES EN EL MANEJO DE
LAS CRISIS NEONATALES
Dr. Braulio Ríos Flores
Neurólogo Pediatra
Preocupación actual por las crisis
neonatales
•
•
•
•
•
Prevalencia 1.8 – 3.5 por 1000 nacidos vivos
Más frecuentes en prematuros de bajo peso
Primera semana de vida
Más del 50% en los primeros 3 días
2.3% de los ingresos a terapia intensiva
Bergman I, et al. Ann Neurol. 1984
Riviello J.. Neoreviews. 2004
Aicardi´s Epilepsy in children. 2004
Primer Problema
Nuestra Prevalencia
En 5 años
• 279 casos registrados
• Prevalencia 0.89 por cada 1000
RN vivos
• 64.5% pretérmino
• Enfermedad hipertensiva
materna
• Encefalopatía hipóxica isquémica
• Fenobarbital
Ríos F. Rev Mex Neuroci. 2007
Antecedentes
Predisposición a crisis neonatales
1.
Nacer es un factor de riesgo para daño cerebral
traumático
2. Los fenómenos periparto pueden condicionar hipoxiaisquemia
3. La inmunosupresión relativa de los neonatos puede
favorecer la entrada de agentes infecciosos
4. En las terapias neonatales hay factores iatrógenos
Wirrell E. Semin Pediatr Neurol. 2005
Predisposición a crisis neonatales
• Desarrollo de receptores excitadores
• Gran densidad de receptores NMDA
en hipocampo y regiones
neocorticales
• Red proconvulsiva de la sustancia
nigra completamente desarrollada al
nacimiento
• Red inhibitoria se desarrolla
tardíamente.
Zupanc M. Neonatal seizures. Ped Clin NAM. 2004
Diferencias
Cambios ocasionados en el cerebro
inmaduro Segundo problema
•
Metabolismo energético.
1.
2.
3.
A los 5 minutos: decremento del ATP
Disminuye la fosfocreatina
Incremento substancial en adenosina difosfato
(ADP)
Incremento de la glicólisis con aumento de
piruvato y lactato
Decremento significativo de las cantidades de
glucosa en el cerebro
4.
5.
Cambios en la circulación
• Tanto las crisis electroclínicas como las
electrográficas pueden acompañarse de
cambios circulatorios, con aumento de
tensión arterial y de flujo sanguíneo
cerebral.
Borch K, et al. J Pediatr. 1998
Alteraciones en los procesos del
desarrollo
1.
División celular, migración, expresión secuencial de
receptores y probablemente formación de sinapsis.
2. De hecho las crisis convulsivas pueden modificar
(disminuir o acelerar) un gran número de procesos
que tienen lugar durante el desarrollo que son
esenciales para la formación correcta de los
circuitos neuronales.
El hipocampo y las crisis
• Aunque las crisis
convulsivas producen
cambios en múltiples
áreas del cerebro, parece
ser el hipocampo la zona
más afectada y es la zona
más estudiada
Fibras Musgosas ¨Mossy¨
• Se activan genes que llevan a crecimiento axonal y
formación de nuevas sinapsis
• Reorganización sináptica, crecimiento aberrante axonal de
células de capas granulares principalmente en zonas CA3 y
dentada del hipocampo.
• Glutamato es el principal neurotransmisor de estas fibras,
ocasionando que las zonas CA3 del hipocampo sean zonas
hiperexcitables.
Zupanc M. Ped Clin NAM. 2004
El efecto en el hipocampo
Una semana
Un mes
Fenómeno de Reminiscencia
• La plasticidad sináptica,
induce un proceso de
reminiscencia, similar
al de la memoria
• Seguido de alteraciones
en la red neuronal con
disminución del umbral
de crisis convulsivas
Los efectos de las crisis
En ratas inmaduras después de aplicar kindling,
• Reducción permanente en el umbral convulsivo
• Inhibición de síntesis de proteínas cerebrales
• Reducción en el tamaño del cerebro y retraso en el desarrollo
neurológico.
• Crisis recurrentes durante la etapa neonatal, resultan en
déficit de aprendizaje y memoria en la etapa adulta
Rennie JM, Curr Opin Neurol. 2003
Con todo lo anterior
• Parecería razonable tratar a todo paciente con
crisis clínica o confirmación eléctrica de la
misma o
• Crisis electrográficas.
Aunque debemos considerar
que....
• Los efectos de éstas son difíciles de
diferenciar de los daños que precedieron u
originaron las crisis.
Laroia N. Indian Pediatrics. 2000.
El tercer problema
Aunque las causas parecen ser las
mismas
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Encefalopatía hipóxica isquémica
Hemorragia intracraneal
Infecciones intracraneales de tipo bacteriano
Complejo de TORCH
Malformaciones cerebrales
Metabólicas como hipoglicemia, hipocalcemia, hiponatremia
Encefalopatía bilirrubínica
Errores innatos del metabolismo
Supresión de drogas maternas
Crisis neonatales benignas y crisis neonatales familiares
Holmes G, Ben-Ari Y. Ped Res. 2001
Cuarto y último
Los fármacos se han modificado poco
Dosis
Fármaco
Inicial
Mantenimiento
Rango
terapéutico
Vida media
Fenobarbital*
20mg / kg iv
hasta 40 mg / kg
3-4 mg/Kg
en dos dosis
20-40 mcg/ml
100 h después
del 5-7 día
Fenitoina**
20 mg /Kg iv
30-45 min
3-4 mg /Kg
en 2-4 dosis
15-25 mcg/ml
100 horas
(40-200)
Diazepam*
0,25/kg iv (bolo) Puede
ser
0,5
mg/kg repetida
(rectal)
una o dos veces
31 - 54 horas
Lorazepam*
0,05 mg/kg iv
2-5 min
31-54 horas
Puede
repetida
ser
Los tradicionales
• El fenobarbital y la fenitoína tienen la misma
eficacia, la cual es incompleta como
anticonvulsivante en neonatos en donde menos
de la mitad tuvieron control de las crisis
• Las crisis se controlaron en 13 de 30 pacientes
con fenobarbital y en 13 de 29 tratados con DFH
Painter MJ, Scher MS. N Engl J Med. 1999.
Mas del fenobarbital
• A menudo inefectivo como anticonvulsivante de primera línea en crisis
neonatales en RN cuyo trazo de base del EEG es muy anormal
Boylan GB. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002
• No hay evidencia que apoye a los barbitúricos de manera convincente
como eficaces en el tratamiento de las crisis neonatales
Clancy RR. Pediatrics. 2006
• La exposición a fenobarbital en etapas tempranas del desarrollo
pueden tener efecto deletéreo a largo plazo en el área cognitiva
Reinisch JM, JAMA. 1995
• La exposición a antiepilépticos in útero tiene mayor riesgo de
malformaciones, alteraciones cognitivas y muerte fetal
Expert Rev Neurother. 2006
Tratamiento
Fenobarbital, la droga antiepiléptica más usada en el
mundo
Los meta-análisis de estudios aleatorizados, controlados
sugieren que existen pocas diferencias entre la eficacia
del fenobarbital y los nuevos fármacos antiepilépticos
Sin embargo los posibles efectos deletéreos del
fenobarbital en las áreas cognitivas y de conducta
continúan siendo un tema de preocupación
Kwan P, Brodie M. Epilepsia. 2004
Que hay de los otros?
• Fenitoína, Valproato de Magnesio, Benzodiazepinas,
Carbamazepina, no han demostrado ser mejores que el
fenobarbital
• Además en estudios in vitro se ha observado que inducen
apoptosis neuronal temprana
Sánchez RJ, et al. Rev Neurol . 2007
“Nuevos Antiepilépticos”
• Topiramato
• Levetiracetam
Topiramato
•
•
•
•
Antiepiléptico de amplio espectro
Cuatro mecanismos de acción
Posible efecto Neuroprotector
Experiencia ampliamente difundida
Topiramato
• Bloquea canales presinápticos de sodio voltaje
dependientes, disminuyendo la liberación de
Glutamato
• Incremento de entrada de Cloro, mediado por GABA
A
• Disminuye entrada de Calcio
• Disminuye activación de receptores AMPA-kainato
• Otros: inhibición de anhidrasa carbónica
Schubert S, et al. Brain Res. 2002
Topiramato
•
•
•
•
•
•
Absorción casi completa VO 80%
Vida media de 21 hrs aprox.
Unión a proteínas plasmáticas de 15-17%
Absorción no afectada por alimentos
Eliminación casi exclusiva urinaria
Interacción importante con DFH (incrementa
concentración), con ácido valpróico (disminuyen ambos)
• Es rápidamente metabolizado en niños pequeños vía
hepática, por lo que se requieren de altas dosis de 30 a
40 mg/kg/día dividido en tres dosis
Zupanc M. Ped Clin NAM. 2004
El buen topiramato
• Efecto neuroprotector de topiramato en ratas
recién nacidas expuestas a hipoxia-isquemia,
con buena tolerancia a dosis de hasta 50mg/kg.
• Estudios recientes en animales sugieren que
fármacos antagonistas del AMPA tienen un
papel neuroprotector en crisis neonatales
Sankar R, Painter M. Neonatal seizures. Neurology. 2005.
Topiramato
• Antagononistas de receptores NMDA y AMPAKainato como el topiramato poseen efectos
neuroprotectores en ratas sometidas a inductores
de daño neurológico a través de activación de
receptores glutamatérgicos, mejorando la
sobreviva de oligodendrocitos, disminuyendo
apoptosis neuronal e inhibiendo la activación de la
microglia, todos ellos factores participantes en la
muerte neuronal.
Sfaello I, Baud R. Neurobiology of Disease. 2005.
Topiramato
• Topiramato protege contra los daños provocados por crisis
recurrentes y mantiene las capacidades visoespaciales y de memoria
inmediatas, incluso con dosis tan altas como 80mg/kg, sin provocar
cambios histológicos, comparado con los grupos control, incluso a
largo plazo.
Cha B, et al. Epilepsy Res. 2002
• Efecto neuroprotector de los bloqueadores de receptores de
glutamato de tipo AMPA-kainato en ratones con leucomalacia
periventricular. Los receptores tipo AMPA se expresan en los
oligodendrocitos de los cerebros prematuros.
Follett P, et al. J Neurosci. 2004.
La preocupación……
• Antagonistas potentes de receptores de glutamato del tipo NMDA
como el MK-801 tiene efectos deletéreos en los cerebros inmaduros,
ocasionando apoptosis neuronal masiva
Baker R. Drugs Discovery Today. Elsevier. 2007.
• Preocupación por los posibles efectos cognitivos
demostrados en individuos mayores principalmente en
memoria y concentración.
Cha B, et al. Epilepsy Res. 2002.
Más preocupaciones……
• A pesar de que no se han reportado efectos
teratogénicos del topiramato en humanos
• En animales de experimentación,se reporta el
caso de un recién nacido, hijo de madre
epiléptica tratado con topiramato a dosis de
300mgs por día durante el embarazo, quien
presentó agenesia e hipoplasia de varias
falanges, sin sugerir de manera determinante la
causa.
Ceren V, et al. An Pediatr. 2005.
LEVETIRACETAM
Experiencia en el Instituto
Caso 1
•
•
•
•
•
•
Masculino
Diagnóstico prenatal de Onfalocele
Cesárea, peso 2865 grs Apgar 7-9, Capurro de 38.5 semanas
UCIN cierre QX de defecto abdominal
20 días crisis micolónicas segmentarias
Fenitoína 15mg/kg/día, con reimpregnación
Caso 1
•
•
•
•
•
•
•
•
Persisten las crisis
fenobarbital
28 días de vida: Paro cardiorespiratorio
Estado epiléptico
infusión de midazolam
Continúa con eventos tónicos y mioclónicos
Inicia levetiracetam IV 30mg/kg/día
Incremento de levetiracetam 60mg/kg/día
Ceden las crisis
Retiro de midazolam y fenitoína
Fallece a los 80 días por broncoespasmo severo
Experiencia en el Instituto
Caso 2
•
•
•
•
•
Masculino, hijo de madre preeclámptica
Cesárea, peso 760 grs, Apgar 6-8, Ballard 31.5 semanas
UCIN, síndrome de dificultad respiratoria, sepsis,
hemorragia intraventricular izquierda II, enterocolítis
necrotizante IIB
A los 45 días meningítis por Enterobacter sp.
Paro cardiorespiratorio: Crisis convulsivas clónicas focales
derechas
Caso 2
•
•
•
•
•
•
•
Fenitoína, con reimpregnación
Continúa con crisis
infusión de midazolam
Persisten las crisis
Fenobarbital
Estado epiléptico
lidocaína infusión, se retira midazolam
Pobre respuesta
Levetiracetam intravenoso 30mg/kg/día
Ceden las crisis, se retira lidocaína y fenitoína
Egreso sin crisis a domicilio
Experiencia en el Instituto
Caso 3
•
•
•
•
Femenino
Diagnóstico prenatal de holoprosencefalia
Cesárea, peso 2475grs, Capurro de 39,
RMN: holoprosencefalia alobar, lisencefalia y paquigiria
fronto-parietal derecha.
• 3 días de vida: crisis convulsiva sutiles
• Fenitoína hasta 30mg/kg/día
• No disminución de los eventos
fenobarbital
Caso 3
• Continúa con hasta 20 eventos al día
AVP
intravenoso
• Sin respuesta
Levetiracetam VO 30mg/kg/día
• Disminución 50 % de los eventos
incremento de
levetiracetam a 60 mg/kg/día
• A los 25 días de vida incrementan las crisis hasta 25
por día
Topiramato 10mg/kg/día
• A los 30 días sin respuesta se incremeta dosis de
Topiramato
• Se agrega Oxacarbazepina 20mg/kg/día
• Egreso a centro pediátrico con 20 crisis diarias
Caso 4
• Masculino, pretérmino de 30 semanas, peso
785grs,
• UCIN Síndrome de dificultad respiratoria
• Hemorragia intraventricular GII derecha, sepsis
• A los 10 días de vida, crisis clónicas focales
• Inicia fenitoína: Respuesta adecuada
• A los 24 días de vida crisis hemicuerpo izquierdo:
reimpregnación con fenitoína
Caso 4
• No hay respuesta
midazolam en infusión
• No hay respuesta
infusión con lidocaína
• Respuesta parcial
inicia levetiracetam
intravenoso a 30mg/kg/día
• Respuesta clínica adecuada: retiro de lidocaína y
fenitoína
• Egreso sin crisis con levetiracetam
Resultados
Características
Caso I
Caso II
Caso III
Caso IV
Edad semanas
38.5
31.5
39
30
Edad inicio
crisis
20 días
48días
3 días
10 días
Edad inicio
Levetiracetam
30 días
49días
9 días
24 días
Tipo de crisis
Mioclónicas
Clónicas focales
Sutiles, tónicas
segmentarias
Clónicas
segmentarias
Etiología de las
crisis
Encefalopatía
hipóxica
Hemorragia,
neuroinfección
Disgenesia
cerebral
Hemorragia
Ríos F. Rev Mex Neuroci. 2010
Experiencia con levetiracetam
Patrón EEG
Actividad base
anormal,
paroxístico
Actividad de base
anormal,
paroxístico
Actividad de base
anormal,
paroxístico
Actividad base
anormal
paroxístico
Medicamentos
antes de
levetiracetam
3
4
2
2
Respuesta clínica
al levetiracetam
Sí
Sí
No
Sí
Alteración
paraclínicos
Proteinuria,
leucocituria
Disglicemias,
elevación leve
transaminasas
No
No
Dosis usada
60mg/kg/día
30mg/kg/día
60mg/kg/día
30mg/kg/día
Ríos F. Rev Mex Neuroci. 2010
Conclusiones
• Respuesta Favorable en 3 de 4 pacientes
• No se demostraron efectos adversos atribuibles a
levetiracetam
• Buenas perspectivas farmacocinéticas en recién
nacidos
Ríos F. Rev Mex Neuroci. 2010
Perspectiva de Levetiracetam en
Recién Nacidos
• Ventajas potenciales
- No comparte mecanismos de acción con los
antiepilépticos habituales
- No tiene interacciones farmacológicas de
importancia
- Antiepiléptico de amplio espectro
- Efectos cognitivos benéficos en niños mayores
- Presentación parenteral próximamente en México
Desventajas de Levetiracetam
• No ha sido probado en RN oficialmente
• No aprobado aún en menores de 2 años
• Presentación parenteral alto costo
CAMINO AUN LARGO