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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Xenical Orlistat ______________________________________________________________________________ 1. DESCRIPCIÓN 1.1 Grupo farmacoterapéutico Producto contra la obesidad de acción periférica 1.2 Forma farmacéutica Cápsulas de gelatina dura con 120 mg de Orlistat 1.3 Vía de administración Oral 1.4 Composición cualitativa y cuantitativa Principio activo: orlistat. Excipientes: Contenido de las cápsulas: celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, polividona (K30), lauril sulfato sódico y talco. Cubierta de las cápsulas: colorante FD & C azul N°2, dióxido de titanio, óxido de hierro negro. 2. DATOS CLÍNICOS 2.1 Indicaciones terapéuticas Xenical está indicado para el manejo a largo plazo de la obesidad incluyendo pérdida y mantención de peso, cuando se usan en conjunto con dieta reducida en calorías. Xenical también está indicado para reducir el riesgo de volver a aumentar de peso, después de una pérdida inicial de éste. Xenical está indicado para pacientes obesos con un índice de masa corporal inicial mayor o igual a 30 kg/m2 o mayor o igual a 27 kg/m2 en presencia de otros factores de riesgo (hipertensión, diabetes, dislipidemia). Uso de Xenical a partir de los 12 años. Nota: No se han realizado estudios en pacientes adultos por más de 4 años. No se han realizado estudios en pacientes entre 12 y 17 años por más de un año de duración. 2.2 Posología y forma de administración Dosis habitual En adultos y niños desde los 12 años la dosis recomendada de Xenical es de una cápsula de 120 mg con cada comida principal (tomada durante la misma o hasta una hora Marzo de 2015 (CDS 4.0) 1 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL después). Si no se toma una comida o no contiene grasa, puede omitirse la dosis de Xenical. El paciente debe seguir una dieta equilibrada y moderadamente hipocalórica, con aproximadamente el 30% de las calorías proveniente de las grasas. La cantidad ingerida diariamente de grasas, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales. Con dosis superiores a 120 mg tres veces al día no se han obtenido mejores resultados. 2.2.1 Pautas posológicas especiales No se ha estudiado el efecto de orlistat en pacientes con trastornos hepáticos o renales ni en niños menores de 12 años. 2.3 Contraindicaciones Xenical está contraindicado en pacientes con síndrome de malabsorción crónica, colestasis o hipersensibilidad conocida al orlistat o algún otro componente del medicamento. 2.4 Advertencias y precauciones 2.4.1 Advertencias y precauciones generales Se ha observado una disminución de la concentración plasmática de ciclosporina cuando se administra junto con Xenical. Así pues, cuando se administren concomitantemente ambos fármacos se recomienda controlar con más frecuencia de lo habitual las concentraciones plasmáticas de ciclosporina (v. 2.4.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). En la mayoría de los pacientes de los estudios clínicos a largo plazo con hasta 4 años de tratamiento, las concentraciones de las vitaminas A, D, E, K y betacaroteno se mantuvieron dentro de los valores normales. No obstante, se considerará si es conveniente administrar un suplemento multivitamínico para garantizar una nutrición adecuada. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan las recomendaciones dietéticas (v. 2.2 Posología y forma de administración). Puede aumentar la probabilidad de reacciones gastrointestinales (v. 2.6 Reacciones adversas) si se toma Xenical con una dieta rica en grasas (por ejemplo: en una dieta de 2.000 calorías/día, > 30% de las calorías de origen graso equivale a > 67 g de grasas). La cantidad de grasas ingerida diariamente debe distribuirse entre las tres comidas principales. Si Xenical se toma con una comida muy rica en grasas, puede aumentar la probabilidad de efectos gastrointestinales. La pérdida de peso inducida por Xenical se acompaña de una mejoría del control metabólico en los pacientes con diabetes de tipo 2, lo que permitiría o exigiría reducir la dosis de hipoglucemiantes (por ejemplo: sulfonilureas). Deben vigilarse estrechamente las pruebas de coagulación en los pacientes que reciban tratamiento simultáneo con anticoagulantes orales. Marzo de 2015 (CDS 4.0) 2 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Causas orgánicas de obesidad (por ejemplo hipotiroidismo) deben ser excluidas antes de prescribir Xenical. Algunos pacientes pueden presentar un incremento en los niveles de oxalato urinario después del tratamiento con Xenical. Se debe tener precaución cuando se prescriba Xenical a pacientes con una historia de hiperoxaluria o nefrolitiasis por oxalato de calcio. 2.4.2 Pruebas de laboratorio Deben vigilarse los parámetros de la coagulación, como el índice internacional normalizado (INR), en los pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales. 2.4.3 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se ha observado un descenso de la absorción de las vitaminas D, E y beta-caroteno tras su coadministración con Xenical. Si está recomendado un suplemento multivitamínico, debe tomarse como mínimo dos horas después de Xenical o al acostarse. Se ha observado un descenso de la concentración plasmática de ciclosporina cuando se administra junto con Xenical (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). Por tanto, cuando se administren concomitantemente ambos fármacos, se recomienda controlar con más frecuencia de lo habitual las concentraciones plasmáticas de ciclosporina (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales). En un estudio de farmacocinética, la administración oral de amiodarona durante el tratamiento con orlistat se tradujo en una reducción del 25-30% de la exposición sistémica a la amiodarona y la desetilamiodarona. Dada las complejas características farmacocinéticas de la amiodarona, no está claro cuáles puedan ser las repercusiones clínicas de esta interacción. No se ha estudiado el efecto de iniciar el tratamiento con orlistat en pacientes ya tratados de forma estable con amiodarona. Es posible que disminuya el efecto terapéutico de la amiodarona. Se han descrito casos de convulsiones en pacientes tratados simultáneamente con orlistat y antiepilépticos. Aunque no se ha demostrado una relación causal, se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles cambios en la frecuencia o la gravedad de las convulsiones. No se han observado interacciones basadas en estudios específicos de interacciones farmacológicas con los siguientes fármacos: amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, digoxina, fibratos, fluoxetina, losartán, fenitoína, anticonceptivos orales, fentermina, pravastatina, warfarina, nifedipino GITS (sistema terapéutico gastrointestinal), nifedipino de liberación lenta, sibutramina y alcohol. No obstante, cuando la warfarina u otros anticoagulantes orales se administren con orlistat, se deben vigilar estrechamente los valores del índice internacional normalizado (INR). Marzo de 2015 (CDS 4.0) 3 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 2.5 Uso en poblaciones especiales 2.5.1 Embarazo En los estudios de reproducción animal no se han observado efectos embriotóxicos ni teratógenos del orlistat. Dada la ausencia de efectos teratógenos en los animales, no se espera ningún efecto malformativo en el ser humano. No obstante, no se recomienda el uso de Xenical durante el embarazo, pues no existen datos clínicos. 2.5.2 Lactancia No se ha estudiado la excreción de orlistat con la leche materna. Xenical no se debe administrar durante la lactancia. 2.5.3 Uso en pediatría No se han realizado estudios clínicos en niños menores de 12 años. 2.5.4 Insuficiencia renal No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal. 2.5.5 Insuficiencia hepática No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. 2.6 Reacciones adversas 2.6.1 Ensayos clínicos La mayor parte de las reacciones adversas a Xenical son gastrointestinales y están relacionadas con su efecto farmacológico de impedir la absorción de las grasas ingeridas. Las reacciones habitualmente observadas son: manchas de aspecto oleoso en la ropa interior, flatulencia con descarga fecal, tenesmo rectal, heces grasas u oleosas, evacuación oleosa, aumento de la frecuencia de defecación e incontinencia fecal. Su incidencia aumenta a medida que crece el contenido en grasas de la dieta. Se debe advertir a los pacientes acerca de la posibilidad de que ocurran efectos gastrointestinales y aconsejarles respecto a la mejor manera de proceder ante ellos, (por ejemplo, reforzando la dieta, sobre todo el porcentaje de grasas). El consumo de una dieta baja en grasas reducirá la probabilidad de sufrir efectos gastrointestinales adversos, lo cual puede ayudar a los pacientes a vigilar y regular su ingesta de grasas. Por lo general, estas reacciones gastrointestinales adversas son leves y pasajeras. Se producen al comienzo del tratamiento (en los 3 primeros meses), y la mayoría de los pacientes experimentan solamente un episodio. Las reacciones gastrointestinales adversas durante el tratamiento, que se registraron frecuentemente en los pacientes tratados con Xenical, fueron las siguientes: dolor abdominal o molestias abdominales, flatulencia, heces líquidas, heces blandas, dolor rectal o molestias rectales, trastorno dental, trastorno gingival. Marzo de 2015 (CDS 4.0) 4 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL Se han observado otros eventos, como: infección de las vías respiratorias altas, infección de las vías respiratorias bajas, gripe, cefalea, irregularidad de la menstruación, ansiedad; fatiga, infección urinaria. Los únicos acontecimientos adversos observados en el tratamiento de pacientes obesos con diabetes tipo 2 han sido hipoglucemia (muy frecuente) y distensión abdominal (frecuente). La pérdida de peso inducia por Xenical se acompaña de una mejoría del control metabólico en los pacientes con diabetes de tipo 2, lo que puede permitir o requerir una disminución de la dosis de hipoglicemiante. (v. 2.4 Advertencias y precauciones) En un estudio clínico de 4 años de duración, el patrón general de la distribución de acontecimientos adversos era similar al notificado para los estudios de 1 o 2 años de duración, con la incidencia total de acontecimientos adversos de índole gastrointestinal ocurridos en el primer año disminuyendo año tras año a lo largo del periodo de cuatro años. 2.6.2 Experiencia tras la comercialización En raras ocasiones se han notificado reacciones de hipersensibilidad. Los síntomas clínicos principales consisten en prurito, exantema, urticaria, angioedema, brocospasmo y anafilaxis. Se han notificado casos muy raros de erupción ampollosa, aumento de las transaminasas hepáticas y de la fosfatasa alcalina, así como casos excepcionales de lesión hepática grave, algunos de los cuales tuvieron como desenlace el trasplante hépatico o la muerte. No se ha establecido ninguna relación causal ni ningún mecanismo fisiopatológico entre la lesión hepática y el tratamiento con orlistat. Tras la comercialización se han notificado casos de disminución de la protrombina, aumento del INR y desequilibrio del tratamiento anticoagulante por alteración de los parámetros de la hemostasia en pacientes tratados con orlistat y anticoagulantes a la vez. (v. 2.4.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se han descrito casos de convulsiones en pacientes tratados concomitantemente con orlistat y antiepilépticos (v. 2.4.3 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Se han descrito casos de hiperoxaluria y de nefropatía por oxalato 2.7 Sobredosis Se han estudiado dosis únicas de 800 mg de Xenical y múltiples dosis de hasta 400 mg tres veces al día durante 15 días en individuos con peso normal y en obesos, sin resultados adversos significativos. Además, se han administrado dosis de 240 mg tres veces al día durante 6 meses a pacientes obesos, sin un aumento significativo de efectos adversos. En los casos de sobredosis de orlistat notificados tras la comercialización no se han descrito reacciones adversas o sólo reacciones adversas similares a las ya descritas con la dosis recomendada. Marzo de 2015 (CDS 4.0) 5 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL En caso de una sobredosis importante de Xenical, se recomienda observar al paciente durante 24 horas. Según los estudios realizados en el ser humano y en animales, cualquier efecto sistémico atribuible a las propiedades de orlistat de inhibir las lipasas debe ser rápidamente reversible. 3. PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS 3.1 Propiedades farmacodinámicas 3.1.1 Mecanismo de acción Xenical es un inhibidor de las lipasas gastrointestinales potente, específico, reversible y de acción prolongada. Su efecto terapéutico lo ejerce en la cavidad gástrica y en la luz del intestino delgado mediante la formación de un enlace covalente con el residuo serina del sitio activo de las lipasas gástricas y pancreáticas. La inactivación enzimática impide la hidrólisis de las grasas, en forma de triglicéridos, a ácidos grasos libres y monoglicéridos absorbibles. Y dado que los triglicéridos no digeridos no se absorben, el déficit calórico resultante tiene un efecto positivo para el control del peso. Según las determinaciones de la grasa fecal, el efecto de Xenical se observa ya a las 2448 horas de la administración. Tras suspender el tratamiento, el contenido de grasa fecal retorna generalmente a los niveles basales en el espacio de 48-72 horas. 3.1.2 Ensayos clínicos / Eficacia Adultos obesos Los estudios clínicos han demostrado que el orlistat favorece el adelgazamiento, superando la pérdida de peso alcanzada con la dieta sola. La pérdida de peso fue evidente dentro de las 2 semanas siguientes al comienzo del tratamiento y se mantenía durante 6 a 12 meses, incluso en quienes no habían respondido a la dieta sola. Se han observado mejoras estadísticamente significativas de los factores de riesgo metabólico asociados con la obesidad, por espacio de 2 años. En comparación con placebo, también se han descrito mejoras significativas de la grasa corporal. El orlistat también fue eficaz en la prevención del aumento de peso: aproximadamente la mitad de los pacientes no recuperaban más del 25% del peso perdido y alrededor de la mitad de ellos no recuperaban ningún peso o incluso continuaban adelgazando. Adolescentes obesos En un estudio clínico de 1 año de duración se observó una disminución del índice de masa corporal (IMC) en los adolescentes obesos tratados con orlistat, frente a un aumento del IMC en los del grupo de placebo. Además, los del grupo de orlistat presentaban un descenso significativo de la masa grasa y del perímetro de cintura y de cadera en comparación con los del grupo de placebo. La tensión arterial diastólica también experimentó una reducción significativa en el grupo de orlistat en comparación con el de placebo. Marzo de 2015 (CDS 4.0) 6 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 3.2 Propiedades farmacocinéticas 3.2.1 Absorción En voluntarios de peso normal y obesos la exposición sistémica al orlistat fue mínima. Tras una dosis oral única de 360 mg de orlistat, la concentración plasmática de fármaco intacto casi no era detectable (< 5 ng/ml). En general, después del tratamiento a largo plazo con dosis terapéuticas, la detección plasmática de orlistat intacto fue esporádica y la concentración era sumamente baja (< 10 ng/ml o 0,02 µm) y sin signos de acumulación, lo que es compatible con una absorción insignificante. 3.2.2 Distribución El volumen de distribución no puede determinarse dada la absorción mínima del medicamento. In vitro, el orlistat se une en más del 99% a las proteínas plasmáticas (principalmente a las lipoproteínas y la albúmina). La cantidad de orlistat presente en los eritrocitos es mínima. 3.2.3 Metabolismo De acuerdo con los datos obtenidos en animales, la metabolización del orlistat parece ser sobre todo presistémica. Los dos metabolitos principales (M1 y M3) representaban aproximadamente el 42% de la radiactividad plasmática total proveniente de la fracción ínfima de la dosis absorbida sistémicamente en los pacientes obesos. Estos dos metabolitos principales tiene una actividad inhibidora de las lipasas muy débil (1.000 y 2.500 veces, respectivamente, menor que el orlistat). En vista de su reducida actividad inhibidora y de las bajas concentraciones plasmáticas en dosis terapéuticas (media: 26 ng/ml y 108 ng/ml, respectivamente), estos metabolitos carecen de importancia farmacológica. 3.2.4 Eliminación Los estudios llevados a cabo en individuos con un peso normal y en obesos han demostrado que la vía principal de eliminación es la excreción fecal del fármaco no absorbido. Aproximadamente el 97% de la dosis administrada se excreta con las heces, siendo el 83% de esta cantidad orlistat inalterado. La excreción renal acumulada de todos los compuestos relacionados con orlistat fue menor del 2% de la dosis administrada. El tiempo hasta la excreción completa (fecal más urinaria) fue de 3-5 días. La disposición (distribución, metabolismo y eliminación) del orlistat parece ser similar en los voluntarios con un peso normal y en los obesos. Tanto el orlistat como el M1 y el M3 se excretan por vía biliar. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales En los pacientes pediátricos, las concentraciones plasmáticas de orlistat y sus metabolitos M1 y M3 fueron similares a las registradas en los adultos que recibieron la misma dosis. La excreción fecal diaria de grasas en los grupos de orlistat y de placebo era del 27% y el 7%, respectivamente, de la ingesta alimentaria. Marzo de 2015 (CDS 4.0) 7 FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos —basados en estudios convencionales de toxicidad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción— no revelaron riesgos especiales para el ser humano. 3.3.1 Carcinogenicidad Véase 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad. 3.3.2 Mutagenicidad Véase 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad. 3.3.3 Trastornos de la fertilidad Véase 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad. 3.3.4 Teratogenicidad En los estudios de reproducción animal no se observó ningún efecto teratógeno. Dada la ausencia de efectos teratógenos en los animales, no se espera ningún efecto malformativo en el ser humano. 4. DATOS FARMACÉUTICOS 4.1 Conservación Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. Tiras blíster: No deben conservarse a una temperatura superior a 25 ºC, protegido de la luz y humedad. Este medicamento se debe conservar en el envase original; las tiras blíster deben mantenerse dentro del estuche de cartón para protegerlas de la luz y la humedad. 5. PRESENTACIÓN Envase conteniendo 20, 21, 42, 50, 84 ó 100 cápsulas de 120 mg Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños Información de Marzo de 2015 Fabricado para F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea (Suiza) por Roche S.p.A. Milan, centro de producción de Segrate (Italia) Marzo de 2015 (CDS 4.0) 8