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Ypozane®
Nuevas perspectivas en HBP
VP900302
Monografía de producto
La salud animal es nuestra pasión
La salud animal es nuestra pasión
Ypozane ® Monografía de producto
Índice
Introducción
3
1. Un fármaco específico de la próstata
1.1. El primer antiandrógeno diseñado para problemas prostáticos
1.2. Un mecanismo de acción novedoso y específico
5
5
6
2. Ypozane®: fácil de usar
2.1. Un breve periodo de administración por vía oral
2.2. Comprimidos adaptados a todas las razas caninas
9
9
10
3. Beneficios clínicos rápidos y duraderos
3.1. Rápida mejoría
3.2. Beneficios clínicos duraderos durante más de 6 meses
3.3. Intervalo entre tratamientos
3.4. Tratamiento de la prostatitis concomitante
13
13
16
19
19
4. Un excelente perfil de seguridad
4.1. Un elevado margen de seguridad
4.2. Mínimos efectos secundarios observados en perros geriátricos
durante los estudios de campo
4.3. Mínimo impacto sobre el eje hipotálamo - hipófisis
4.4. Un efecto progestágeno limitado
4.5. Conservación de la capacidad reproductora
4.6. Seguridad en humanos
21
21
5. Conclusión
27
Bibliografía
28
21
22
23
23
25
Ypozane ® Monografía de producto
Introducción
El perro y el hombre son los dos únicos animales cuya glándula sexual accesoria masculina, la próstata,
suele sufrir una enfermedad espontánea de forma habitual.
Los procesos patogénicos en la próstata son comunes. La Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP),
por ejemplo, es consecuencia del envejecimiento y de la impregnación hormonal que afecta al 80%
de los perros de más de 5 años.1 La HBP, a su vez, favorece el desarrollo de trastornos secundarios
tales como la prostatitis.
Los perros con trastornos prostáticos experimentan un malestar permanente, dificultades locomotoras,
estreñimiento y disuria.
Igual que ocurrió en Medicina Humana, la aparición de un nuevo medicamento antiandrógeno va a
redefinir el control de los problemas prostáticos.
Ypozane® es el primer tratamiento antiandrógeno registrado en Medicina Veterinaria, diseñado
especialmente para el tratamiento de los problemas prostáticos. Su modo de acción, específico
de la próstata, produce una marcada y rápida reducción del tamaño de la próstata y una remisión
duradera de los síntomas asociados. Sencilla y de fácil administración, Ypozane® es una nueva solución
no invasiva y de excelente tolerancia sistémica que preserva la función reproductora.
En Virbac nos enorgullece presentar Ypozane®, el primer medicamento veterinario para la próstata.
A partir de ahora, los veterinarios disponen de una solución segura y efectiva para el manejo de las
enfermedades prostáticas y para la prevención de las complicaciones asociadas.
Maxime Albouy, DVM
Director Técnico de Ypozane®
Virbac SA
3
Ypozane ® Monografía de producto
1. Un fármaco específico de la próstata
1.1. El primer antiandrógeno diseñado para problemas prostáticos
Ypozane®: principales características
Una seguridad única
•Sin tratamientos quirúrgicos en pacientes viejos
•Tratamiento no invasivo
•Conservación de la función reproductora / no altera la calidad del semen
•Sin efectos adversos excepto un ligero y transitorio aumento en la ingestión
de alimento, fácilmente manejable
Eficacia demostrada
•Reducción espectacular del volumen prostático
•Remisión rápida y duradera de los signos clínicos
•Sólo 2 tratamientos por año
•Mecanismo de acción específico de la próstata
•Prevención de las complicaciones secundarias
Facilidad de uso
Ypozane® es un antiandrógeno novedoso, potente y seguro, específico de la próstata. Ypozane® es el
candidato perfecto para el tratamiento de los trastornos prostáticos porque actúa directamente sobre
los mecanismos responsables de las modificaciones sufridas por el parénquima prostático.
El ingrediente activo de Ypozane® es el acetato de osaterona, un nuevo antiandrógeno creado
específicamente para manejar el desafío que supone tratar una próstata hiperplásica.
Un antiandrógeno, o antagonista androgénico,
es cualquiera de los compuestos del grupo de los
antagonistas de receptores hormonales capaz de
prevenir o inhibir el efecto biológico de los
andrógenos, las hormonas sexuales masculinas,
sobre los tejidos del organismo que responden
a su estímulo.2
Figura 1.Fórmula estructural del acetato
de osaterona
O
CH3
CH3
O
CH3
H
CH3
O
El acetato de osaterona y su principal metabolito
presentan una potente actividad antiandrogénica.
Ypozane® actúa bloqueando los efectos de los
andrógenos en el tejido prostático, lo que favorece
la reducción de la próstata hiperplásica y la mejoría
de los distintos síntomas asociados. [Figura 2].
H
H
O
Cl
6-Cloro-3,20-dioxo-2-oxapregna-4,6-dien-17-il acetato
Figura 2. Visualización de la hipertrofia de próstata
•Una vez al día, 7 días, 2 veces al año
Columna vertebral
Arteria prostática
Aorta
Vena cava posterior
Ano
Próstata
Uréter
Conducto
deferente
Uretra
Vejiga
Pene
Testículo
4
O
5
Colon
Ypozane ® Monografía de producto
1.2. Un mecanismo de acción novedoso y específico
Inhibición de la penetración de la testosterona por el acetato de osaterona [Figura 4]
1.2.1 Excelente distribución en la próstata tras su administración oral
Tras una rápida (Tmax: 1-2h) y completa absorción en el tracto digestivo (100%), y un efecto de primer
paso en el hígado (70 % de biodisponibilidad) con la producción del metabolito principal PB-1,
el acetato de osaterona difunde rápidamente hacia el tejido prostático desde el torrente circulatorio.3
El transporte de la osaterona y el PB-1 en la sangre está mediado por proteínas plasmáticas (albúmina)
sin que haya interacción con otros fármacos.
El primer paso del mecanismo descrito anteriormente es la penetración de la testosterona circulante
en las células prostáticas.
Ypozane® inhibe la penetración de la testosterona en la próstata. En consecuencia, la concentración
de andrógenos (testosterona y/o DHT) disminuye rápidamente en la próstata tras la administración
de Ypozane®.7-8
Figura 4. El modo de acción específico de Ypozane®
La difusión del acetato de osaterona, y la de su principal metabolito (PB-1), desde el plasma hacia la
próstata, se ha estudiado en ratas. La concentración de acetato de osaterona, y la de su principal
metabolito PB-1, es dos veces superior en la próstata que en el plasma a las seis horas de una sola
administración intravenosa.4
1.2.2 Inhibición de la actividad de la testosterona en la próstata
Ypozane® es el único producto registrado que juega un papel importante a nivel prostático al bloquear
los efectos estimulantes de los andrógenos. Ypozane® ejerce su efecto sobre las vías utilizadas por los
andrógenos para causar hiperplasia y/o hipertrofia de las células prostáticas.
Papel de los andrógenos en el agrandamiento de la próstata [Figura 3]
La testosterona prostática y el producto de su transformación en dihidrotestosterona (DHT) son las
hormonas clave responsables de la hiperplasia benigna de próstata (HBP).
El mecanismo que desemboca en la HBP empieza
con la penetración de la testosterona plasmática
en las células prostáticas. La testosterona
se convierte entonces en DHT por acción de la
enzima 5α reductasa.5 La DHT se une a los
receptores de andrógenos en el citoplasma.
El nuevo complejo DHT-receptor androgénico
penetra en el núcleo e induce la síntesis de material
celular. De ahí que se suponga que los andrógenos
actúan sobre la diferenciación de las células
epiteliales, pero además sobre la proliferación
del tejido fibromuscular prostático,6 lo que causa
la hipertrofia de la próstata. El número de receptores
para andrógenos aumenta en los perros con HBP.7
Figura 3. Influencia de los andrógenos en el proceso
que conduce a la hipertrofia de próstata
1.Inhibición de la entrada
de testosterona
Testosterona
STOP
Membrana
plasmática
Menor concentración
intracelular de andrógenos
Receptor DHT
Antagonismo competitivo del acetato de osaterona
sobre el receptor de andrógenos [Figura 4]
Andrógenos
STOP
2.Antagonismo
competitivo con el RA
Ypozane® compite también con los andrógenos
naturales en las células prostáticas en la unión
con los receptores para andrógenos.9 La fuerte
afinidad del acetato de osaterona por los receptores
de andrógenos favorece la formación de un
complejo fármaco-receptor. Este nuevo complejo
es estable y completamente inactivo. Por lo tanto,
los genes dependientes del receptor para
andrógenos no se activan y se interrumpe la síntesis
de nuevo material.
Sin translocación nuclear
(bloquea la actividad del RA
en el núcleo)
Citoplasma
ADN
Membrana
del núcleo
RA:receptor de andrógeno
Testosterona plasmática
Acetato de osaterona
Membrana
plasmática
STOP
Receptor DHT
5-a reductasa
DHT (dihidrotestosterona)
Citoplasma
STOP
Un modo de acción específico en la próstata
Ypozane® bloquea el efecto de los andrógenos responsables de la HBP:
•Inhibiendo la penetración de la testosterona en las células prostáticas
•Inhibiendo de forma competitiva la unión de los andrógenos naturales a los receptores
Acetato de osaterona
ADN
Membrana
del núcleo
Síntesis de proteínas dependiente del RA
RA: receptor de andrógeno
6
7
Ypozane ® Monografía de producto
2. Ypozane®: fácil de usar
2.1. Un breve periodo de administración por vía oral
La dosis es de 0,25 a 0,5 mg/kg de acetato de osaterona por vía oral, una vez al día, durante 7 días.
Este es el régimen terapéutico óptimo para proporcionar los mejores resultados clínicos sobre la base
de la farmacocinética del acetato de osaterona y su modo específico de acción en el ámbito prostático.
Figura 5. Concentraciones plasmáticas de acetato de osaterona tras una sola administración
180
Comparación de los niveles de acetato de osaterona
en perros tras su administración con o sin comida
Nivel plasmático
de acetato de osaterona (ng/mL)
Nivel plasmático
de acetato de osaterona (ng/mL)
Correlación entre la reducción del volumen prostático
y la reducción de los signos clínicos
Administración IV
160
140
120
100
80
60
40
20
0
0
90
Administración oral sin comida
80
Administración oral con comida
70
60
50
40
30
20
10
0
24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360
0
24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 360
Tiempo (horas)
Tiempo (horas)
Tras una única administración, la persistencia del acetato de osaterona en el organismo es prolongada
(T1/2 = 100h).3 La osaterona se elimina principalmente en las heces a través de la excreción biliar y en
la orina.3-10
Las administraciones repetidas de osaterona por vía oral [Figura 6] producen una acumulación ulterior
en el organismo (factor 3-4), en correlación con su larga vida media. Se mantienen concentraciones
plasmáticas efectivas durante mucho tiempo tras la interrupción del tratamiento.
Figura 6. Concentraciones plasmáticas de acetato de osaterona
tras administraciones repetidas
Nivel plasmático de acetato
de osaterona (ng/mL)
Concentraciones plasmáticas medias tras la administración oral repetida
de acetato de osaterona a 0,25 mg/kg/día
150
100
50
Media día 0
Media día 3
0
Media día 6
0
4
8
12
16
20
Tiempo (horas)
9
24
Ypozane ® Monografía de producto
La osaterona difunde y se acumula en el tejido prostático,4 donde ejerce su acción sobre la ruta de
los andrógenos incluso a dosis bajas. La inhibición de los andrógenos en la próstata es prolongada
y explica el efecto duradero del Ypozane®.
Ypozane®, comodidad de administración
Tratamiento oral
Un comprimido diario
Breve periodo de administración, 1 semana
1 caja - 1 tratamiento
Una semana de Ypozane® por vía oral a la dosis de 0,25-0,5 mg/kg/día
es suficiente para proporcionar unos beneficios clínicos rápidos y duraderos.
La comodidad del breve periodo de tratamiento y la ruta oral
favorecen el cumplimiento por parte del propietario y, en consecuencia,
el éxito del tratamiento.
2.2. Comprimidos adaptados a todas las razas caninas
Ypozane® se presenta en forma de comprimidos no fraccionables. Hay cuatro presentaciones disponibles
para facilitar el tratamiento en perros de todos los tamaños. El tamaño del comprimido se ha adaptado
para facilitar su administración.
Así, independientemente del tamaño del perro, bastará con solo un comprimido diario de Ypozane®
durante 7 días.
Cada caja de Ypozane® incluye un blister de 7 comprimidos, de modo que los propietarios recuerden
fácilmente el régimen terapéutico (mejor cumplimiento).
Peso
Tamaño del comprimido
de Ypozane®
3 a 7,5 kg
Comprimido de 1,875 mg
7,5 a 15 kg
Comprimido de 3,75 mg
15 a 30 kg
Comprimido de 7,5 mg
30 a 60 kg
Comprimido de 15 mg
Número de comprimidos
diarios a administrar
1 comprimido
Figura 7. Comprimidos adaptados a todas
las razas caninas
5,2 mm
7 mm
9 mm
12 mm
Pequeños comprimidos disponibles en 4 tamaños distintos
para facilitar el tratamiento de los perros de todos los
tamaños.
Figura 8. Práctico envase de Ypozane®
Duración del tratamiento
7 días
Los comprimidos de Ypozane® pueden administrarse fácilmente durante las comidas, dejándolos sobre
el alimento. La ausencia de interacciones farmacocinéticas de la osaterona con los alimentos se puso
de relieve en un estudio realizado con 6 perros.4 La biodisponibilidad de la osaterona fue la misma
cuando se administró sola o junto con la comida. De ahí que, durante la realización de los estudios
clínicos, se recomendara administrar Ypozane® durante las comidas16,17 para facilitar la administración
por parte del propietario.
El pequeño tamaño de los comprimidos también permite administrarlos directa y fácilmente en la boca.
10
11
Ypozane ® Monografía de producto
3. Beneficios clínicos rápidos y duraderos
Todos los estudios descritos a continuación son estudios de eficacia en campo que siguen las BPC
(Buenas Prácticas Clínicas).
Los parámetros clave para la evaluación
de la eficacia de los fármacos contra la HBP son
la medición del volumen prostático mediante
ecografía [Figura 9] y la puntuación de los signos
clínicos asociados con la hiperplasia prostática.
Figura 9. Evaluación del volumen prostático
mediante ecografía
3.1. Rápida mejoría
Una dosis optimizada
Diámetros
La eficacia clínica de los comprimidos de acetato
de osaterona ha sido documentada anteriormente
en varios estudios japoneses publicados sobre la
relación dosis: respuesta12-13-14-15, con un total de
92 perros estudiados.
• Altura: corte transversal
• Anchura: corte transversal
• Longitud: corte longitudinal
Todos los diámetros se miden 3 veces
Se registró una mejoría destacada de los signos clínicos (disuria, hematuria, estreñimiento, anomalías
en la marcha) y una reducción del volumen prostático (37,4% en dos semanas) a partir de la dosis de
0,25 mg/kg/día durante 7 días.
Se cualificó el intervalo de dosificación entre 0,25 y 0,5 mg/kg/día de acetato de osaterona durante
7 días como el óptimo para conseguir un tratamiento efectivo de la HBP.16 Las dosis inferiores a 0,25
mg/kg/día demostraron ser menos efectivas en la reducción del tamaño prostático. En cambio, las
dosis superiores no ofrecieron una mayor reducción significativa del volumen prostático [Figura 10].
Figura 10. Intervalo óptimo de dosificación
Reducción del volumen prostático (día 14)
50
44,83**
% reducción
del volumen prostático
45
40,36**
40
35
30
26,94*
El intervalo 0,25 – 0,5 mg/kg/día
proporciona una reducción
significativa del volumen
prostático (> 40% respecto al
basal) en dos semanas.
25
20
15
10
5
0
*, **: diferencias estadísticas significativas
(p=0,003)
0,125 mg/kg/día
0,250 mg/kg/día
0,500 mg/kg/día
Dosis
13
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Una rápida mejoría de los síntomas
La rapidez de la acción de Ypozane® se evaluó en un estudio clínico de campo.16 Se reclutaron 68 perros
de distintas razas a partir de las sospechas de hiperplasia benigna de próstata confirmada por ecografía.
Todas las mediciones del volumen prostático fueron realizadas por el mismo experto mediante ecografía
(D0, D7, D14).
Parámetros evaluados en este estudio:
Figura 12. Evolución de los síntomas durante
y después de la primera semana
de tratamiento con Ypozane®
2,5
Puntuación clínica
Los perros con una próstata hiperplásica sufren un malestar continuado, dolor, estreñimiento y/o
trastornos urinarios. Es fundamental, por lo tanto, mejorar los síntomas de estos pacientes lo antes
posible.
2
Rápido inicio de acción de Ypozane®
1,5
•Reducción del volumen prostático
•27% a la semana de haber iniciado
el tratamiento
•40% tras 2 semanas del inicio
del tratamiento
•Signos clínicos resueltos en 2 semanas
1
0,5
Signos clínicos
Volumen prostático
0
0
7
14
28
Tiempo (días)
• Descarga genital sanguinolenta no coincidente con la micción
• Estreñimiento o tenesmo
• Hematuria o presencia de sangre en el semen
• Problemas urinarios
• Incontinencia
Fórmula de Kamolpatana
Vp (cm3) =
LxWxH
+ 1,8
2,6
Figura 13. Reducción del tamaño prostático mediante ecografía tras 2 semanas
Cada uno se puntuó entre 0 y 3 según la intensidad y se sumaron todos para calcular
la puntuación clínica
Se administró Ypozane® según lo indicado en el prospecto (0,25 mg/kg de acetato de osaterona) SID
durante 7 días a 20 perros.
Se detectó un inicio temprano de la acción
de Ypozane® [Figuras 11, 12, 13].
• Tras sólo una semana de la primera
administración, el volumen prostático había
disminuido un 27% y se notaban los beneficios
clínicos. Por ejemplo, la puntuación clínica
sufrió una reducciónbrusca, de 2,0 a 0,68
en el mismo periodo.
• A las 2 semanas, el tamaño prostático había
disminuido un 40% y los signos clínicos casi
habían desaparecido (puntuación clínica
cercana a 0).
Figura 11. Evolución del volumen prostático
durante y después de la 1ª semana
de tratamiento con Ypozane®
D0: anchura y profundidad de la próstata
D14: anchura y profundidad de la próstata
D0: longitud de la próstata
D14: longitud de la próstata
Volumen prostático D0
Volumen prostático D7
Volumen
prostático D14
40% de reducción
NB: los diámetros prostáticos se especifican en la izquierda de cada imagen ecográfica. Nótese la disminución marcada de
todos los diámetros prostáticos (altura, anchura y profundidad) que causan una descompresión de los órganos circundantes y,
en consecuencia, una mejoría de los síntomas asociados.
14
15
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3.2. Beneficios clínicos duraderos durante más de 6 meses
Figura 15. Eficacia de un tratamiento de 1 semana con Ypozane® sobre los signos clínicos de HBP
y volumen prostático durante 6 meses
La eficacia clínica a largo plazo de Ypozane® se evaluó en un estudio multicéntrico europeo (Francia,
Alemania, España, Rumanía).17 Se incluyó a ciento cuarenta y dos perros que presentaban los signos
clínicos habituales de HBP a los que se diagnosticó un aumento anómalo del volumen prostático
mediante ecografía.
4,50
Puntuación clínica
media
Figura 14. Diseño del estudio
Puntuación clínica
3,00
2,50
2,00
1,50
1,00
0
V2
V3
V4
D14
D60
D120
0
14
D180
Tardak®
n=69
Volumen prostático
Ypozane® se utilizó siguiendo las indicaciones del prospecto (1 comprimido SID durante 7 días).
El producto control, Tardak®, es un progestágeno registrado para el uso en HBP y problemas de
hipersexualidad en perros en algunos países europeos. Se administró en una sola inyección intramuscular
o subcutánea (acetato de delmadinona 3,0 mg/kg) siguiendo lo indicado en el prospecto francés.
60
120
180
120
180
Tiempo (días)
0
D0
V5
0
14
60
-5
Reducción del volumen
prostático (%)
Perros con HBP
•Signos clínicos
•Confirmación
ecográfica
n=142
3,50
0,50
Ypozane
n=73
®
V1
Ypozane® mejoró de forma espectacular el
estado de los perros durante las 2 primeras
semanas. Los beneficios del tratamiento
duraron hasta el final del periodo de
seguimiento de 6 meses.
4,00
-10
-15
-20
-25
El tratamiento con Tardak® proporcionó una
mejoría similar de los signos clínicos, aunque
se registró una reducción del volumen
prostático significativamente menor con el
paso del tiempo (p=0,0078).
Ypozane® actuó más rápidamente sobre el
volumen prostático (38% de reducción en
las 2 primeras semanas) que Tardak® (27,6%
de reducción media en las 2 primeras semanas)
(p=0,002). Se mantuvo una mayor reducción
del volumen prostático (40 a 50%) con
Ypozane® entre los 3 y 6 meses.
-30
-35
Ypozane®
-40
-45
Tardak®
-50
p=0,0078
Ypozane® reduce el volumen prostático a largo plazo
Ypozane® reduce el volumen prostático aproximadamente en un 40% a lo largo de 2 semanas, llegando
al 45% respecto al inicio a los 2 meses. La reducción se mantiene hasta 6 meses, con un máximo de
eficacia registrada a los 4 meses (46%).
Se evaluaron las puntuaciones clínicas y el volumen prostático como en el estudio anterior.
Características de los animales
•Descarga genital sanguinolenta
no coincidente con la micción: 44,4%
•Estreñimiento o tenesmo: 62,7%
•Hematuria o presencia de sangre
en el semen: 51,4%
•Problemas urinarios: 50,7%
•Incontinencia: 32,4%
Figura 16. Cambio relativo en el volumen
prostático tras la administración
de Ypozane®
•Edad: 8,8 ± 2,9 (9 meses a 16 años)
•Varias razas (pastor alemán a caniche)
•Peso: 24,8 ± 14,9 kg (3,1 a 80,0 kg)
•Puntuación clínica media el D0: 4,2 ± 2,4
•Volumen prostático en D0: 47,4 ± 55,6 cm3
16
Reducción del vol. prostático (%)
Frecuencia de problemas clínicos al inicio
10
0
-10
-20
-30
-40
-38,02
-38,56
-45,13
-46,01
60
120
-50
-60
0
Se cree que la fuerte y selectiva afinidad
del acetato de osaterona por los receptores
de andrógenos es la responsable del mantenimiento
notable de la reducción del volumen prostático
a lo largo del tiempo.
180
Tiempo (días)
El tamaño de las burbujas es proporcional
al tamaño de la próstata
17
Ypozane ® Monografía de producto
3.3. Intervalo entre tratamientos
Ypozane® produce una mejoría clínica duradera
Como consecuencia de la reducción del volumen prostático, Ypozane proporciona un alivio rápido
de los signos que se mantiene en el tiempo. Los signos desaparecen (puntuación clínica = 0) en más
del 50% de los perros tratados con Ypozane® tras dos semanas. A los dos meses, la mayoría de los
perros (86%) no presenta signos. En general, se observó curación clínica en el 92% de los perros que
se beneficiaron del tratamiento con Ypozane®.
®
•
•
En un estudio de campo que cumplió las BPC18 18 perros recibieron un tratamiento inicial
con Ypozane® y, posteriormente, se realizó un seguimiento de 1 año.
La necesidad de repetir el tratamiento se basó en la condición clínica de los perros y en el volumen
prostático.
Figura 19.Duración de la acción de Ypozane® a largo plazo
4
Beneficios clínicos rápidos y duraderos
% acumulado
de curación clínica
100
100
92%
0
99%
80
100%
86%
60
45
Volumen prostático
40
3
35
30
2,5
25
2
20
1,5
15
1
10
0,5
54%
40
0
5
0
14
60
120
180
270
360
180
90
0
270
360
Días
0
Tiempo (días)
20
0
D14
D60
D120
Tiempo
D180
Figura 18.Correlación de la reducción de signos clínicos y volumen prostático a lo largo de 6 meses
tras una semana de tratamiento con Ypozane®
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
-100
Puntuación clínica
Elevado porcentaje de curación clínica global
(Puntuación clínica = 0)
Puntuación clínica
3,5
Volumen prostático (cm3)
Figura 17. Resultados clínicos de Ypozane®
La reducción del volumen prostático va
paralela a la mejoría de los signos clínicos.
Básicamente, Ypozane® encoge la próstata
y, por tanto, mejora los síntomas clínicos
al descomprimir los órganos que rodean
a la glándula.
Reducción del volumen de la próstata (%)
•
•
•
La mejoría clínica óptima tras la administración de Ypozane® se mantiene durante 6 meses.
Se mantiene una reducción moderada de la expresión de los signos clínicos a partir de entonces
y hasta 1 año.
El volumen de la próstata aumenta de forma significativa tras los 6 meses, y a los 9 meses causa
la recurrencia de los signos.
En consecuencia, debería recomendarse la repetición del tratamiento cada 6 meses para prevenir la
reaparición de los síntomas en la mayoría de los perros.
Intervalo entre tratamientos con Ypozane®
Basándonos en la respuesta clínica y el seguimiento del tamaño prostático, se recomienda
un tratamiento cada 6 meses para conseguir un control de la enfermedad sin dolor
Reducción de la valoración clínica (%)
D0
D14
D60
D120
D180
Tiempo (días)
3.4. Tratamiento de la prostatitis concomitante
Beneficios clínicos notables y duraderos
En condiciones normales, los mecanismos fisiológicos de defensa previenen la proliferación de
bacterias en la próstata. En perros con HBP, estos mecanismos están alterados y la formación de
quistes en la próstata predispone al crecimiento bacteriano. A menudo, la prostatitis es, por lo tanto,
secundaria a la HBP.
Síntomas
Volumen prostático
• Más del 50% de los perros cura en 2 semanas
• La mayoría (86%) curan en 2 meses
• Un total del 92% de los perros en remisión
• 38% de reducción en 2 semanas
• Casi la mitad del tamaño inicial a los 2 meses
• Permanece reducido en un 38% tras 6 meses
18
En el estudio europeo de eficacia,17 11 perros mostraron signos clínicos concomitantes de prostatitis
(descarga uretral purulenta, hipertermia). La combinación de Ypozane® con los antibióticos apropiados
(cefalexina, amoxicilina, marbofloxacina…) produjo una remisión similar de los signos que los
registrados en perros con HBP simple.
19
Ypozane ® Monografía de producto
Figura 20.Reducción de los signos clínicos durante 6 meses en perros con HBP
y prostatitis tratados con Ypozane® combinado con antibiótico
4. Un excelente perfil de seguridad
Puntuación clínica media
5
4.1. Un elevado margen de seguridad
4
3
2
Ypozane® con antibióticos:
prostatitis
1
Ypozane®: HBP sin complicaciones
0
0
14
60
120
180
Varios estudios realizados según las BPC20 determinaron la baja toxicidad del acetato de osaterona
en perros tras una administración única. Por ejemplo, la DL50 se encuentra por encima de los 2.000
mg/kg en perros, muy por encima de la dosis terapéutica diaria. Se registraron pocas reacciones
adversas tras administraciones repetidas21 de dosis altas de acetato de osaterona durante largos
periodos de tiempo. Se estableció un índice terapéutico de 10, lo que proporciona una gran seguridad
en el uso diario del producto.
Tiempo (días)
Ypozane®: elevado margen de seguridad
A las dos semanas de haber iniciado el tratamiento, el 63,6% de los perros se hallaban en remisión
clínica. La curación clínica se registró en el 90,8% de los perros a lo largo del periodo de observación.
La reducción del volumen prostático fue similar al de los perros con HBP no complicada.
Se desconoce la incidencia de las infecciones prostáticas en perros, pero se cree que la prostatitis crónica
es un problema común e infradiagnosticado.19 Un quiste prostático no tratado puede transformarse
en absceso prostático. Los abscesos prostáticos son difíciles y caros de tratar. La dificultad para controlar
las infecciones prostática y la recurrencia de las infecciones urinarias son habituales. Ahora resulta fácil
mantener la prostatitis bajo control con Ypozane® y los antibióticos apropiados.
4.2. Mínimos efectos secundarios observados en perros geriátricos durante los estudios
de campo
Se trató a 175 perros con Ypozane® siguiendo las instrucciones del prospecto en tres estudios clínicos
de campo realizados según las BPC. La edad media de los perros era de 9 años, con un máximo de 17
años. Es decir, una población predominantemente geriátrica, teóricamente más susceptible.
Los resultados globales de seguridad fueron excelentes. Sólo se registraron episodios adversos
menores [Tabla 1].
La combinación de Ypozane® y antibióticos es altamente valiosa
para conseguir el control eficaz de la prostatitis en perros.
Tabla 1. Frecuencia de los incidentes adversos registrados en el campo
Efectos adversos
El uso de Ypozane® está indicado en perros como prevención
de las complicaciones de HBP.
Frecuencia
Consumo de alimentos incrementado
17,7%
Cambios comportamentales
5,7%
Aumento del consumo de agua
2,9%
Incidentes digestivos (vómitos, diarrea)
2,3%
1
Más sociable/afectuoso, más activo, menos excitado/agresivo,
más tranquilo o, por el contrario, ansioso.
1
Todas las reacciones adversas fueron leves y transitorias. Excepto en un perro con diarrea, el tratamiento
no tuvo que interrumpirse y los perros se recuperaron espontáneamente. El aumento del apetito, que
fue el efecto adverso observado con mayor frecuencia, puede controlarse fácilmente regulando la
cantidad de alimento administrada al animal.
20
21
Ypozane ® Monografía de producto
4.3. Mínimo impacto sobre el eje hipotálamo - hipófisis
4.4. Un efecto progestágeno limitado
Se ha evaluado la actividad mineralocorticoide de Ypozane en varios estudios en perros y ratas al
tratarse de un antiandrógeno esteroide.
El acetato de osaterona ha demostrado tener actividad progestágena en conejos, lo que puede estar
relacionado con su estructura esteroide.23
Ausencia de efecto mineralocorticoide
No obstante, en perros, la osaterona administrada hasta 5 veces su dosis terapéutica no produjo efecto
progestágeno detectable alguno (valores hematológicos normales, respeto del equilibrio Na/K, sin
agrandamiento de las mamas).25
®
El acetato de osaterona carece de actividad mineralocorticoide según los datos de la ficha de registro
(conservación del equilibrio Na/K).22
Mínimos efectos sobre las rutas del cortisol y la glucosa
El acetato de osaterona tiene una baja afinidad por los receptores de glucocorticoides,
aproximadamente 200.000 veces inferior a la dexametasona.23
En un estudio preliminar en perros realizado en Japón,24 sólo se pudo obtener una disminución en la
concentración plasmática de cortisol en el margen superior de dosificación, es decir a 0,5 mg/kg/día
durante 7 días. Sin embargo, el efecto fue completamente reversible entre 1 y 6 semanas después de
terminar la administración de comprimidos.
En un estudio europeo más reciente realizado según las BPC25 se registró una disminución del cortisol
plasmático sólo con dosis superiores a 0,5 mg/kg/día durante 10 días (es decir, por encima del régimen
terapéutico del prospecto). Fue completamente reversible a los 28 días en todos los perros. Además,
la prueba de estimulación con ACTH realizada al final del periodo de administración de 10 días fue
normal usando las dosis del prospecto, lo que indica que no se alteró la función adrenal. Se necesitaron
dosis entre 3 y 5 veces la dosis terapéutica durante 10 días para tener un impacto significativo sobre
la prueba de estimulación con ACTH.
No se registraron cambios en la concentración plasmática de glucosa durante este tiempo, ni incluso
a dosis de 2,5 mg/kg/día durante un año.26
Además, en el estudio clínico de campo,27 los valores de glicemia se mantuvieron en los intervalos
normales en los perros durante el periodo de observación de 6 meses.
De los 175 perros tratados con Ypozane® en los ensayos de eficacia, solo uno de ellos (0,6%)
experimentó agrandamiento de las glándulas mamarias que revirtió de forma espontánea sin necesidad
de tratamiento corrector (data on file).
4.5. Conservación de la capacidad reproductora
Ypozane® no presenta actividad en los centros superiores que controlan la reproducción en los mamíferos
•
•
Tras la administración de Ypozane® en perros no se detectan alteraciones en la histología
de la hipófisis.15
Los niveles circulantes de hormona luteinizante (LH), producida por la hipófisis, no se afectan
por la administración de Ypozane® en perros.29
Ypozane® conserva la calidad del semen en los perros reproductores
En un estudio sometido a las PBC30 se evaluó el impacto de tratamiento con Ypozane® (según lo
especificado en el prospecto) sobre la fertilidad en perros de cría afectados por HBP.
Figura 21. Diseño del estudio
18 perros
con HBP
Ypozane®
•Síntomas / Volumen prostático
•Semen: - concentración de esperma
Seguimiento de:
- % formas anormales
- Motilidad
Efectos mínimos de Ypozane® sobre las rutas de los esteroides
•Ausencia de acción central (hipotálamo, hipófisis)
•Ligero efecto transitorio y completamente reversible sobre la concentración sanguínea
de cortisol a 0,5 mg/kg
•Respuesta normal a la prueba de estimulación con ACTH
•Glucosa sanguínea normal
Los comprimidos de acetato de osaterona NO producen una explosión inicial de efectos
sistémicos indeseables como los observados con los progestágenos inyectables,28
lo que supone una gran ventaja para la seguridad en los pacientes geriátricos
22
Observación: 2 ciclos reproductivos
Muestras los días 7, 14, 45, 70 y 135
El volumen prostático disminuyó un 48% respecto al inicial en 14 días
Los parámetros definitorios de la calidad del semen (motilidad, morfología y concentración de los
espermatozoides) mostraron variaciones naturales entre los perros durante y después del tratamiento.
No obstante, Ypozane® no produjo alteraciones en la calidad del semen a lo largo de 2 ciclos de
producción de espermatozoides.
23
Ypozane ® Monografía de producto
4.6. Seguridad en humanos
Figura 22. Alteraciones de la calidad del semen en perros con HBP
En humanos adultos, la osaterona es muy segura tras su administración oral (una sola administración
o durante 7 días consecutivos) a dosis de hasta 20 mg.31
Las mujeres en edad fértil deberían ponerse guantes para manejar el producto. Debe mantenerse fuera
del alcance de los niños.
Igual que ocurre con todos los fármacos, es recomendable lavarse las manos después de manipularlos.
Hematospermia
Espermatozoide con gotita proximal
El perfil global de seguridad favorable de Ypozane® permite su amplio uso
en el tratamiento de las enfermedades prostáticas caninas, incluso
en los pacientes mayores. Ypozane® también puede administrarse
a perros de cría puesto que conserva la calidad del semen.
1.200
70
1.000
60
% de formas anormales
[m ± sem]
Concentración espermática
(M/mL) [m ± sem]
Figura 23. Variaciones en los parámetros representativos de la calidad del semen en perros
800
600
400
200
0
-15
0
15
30
45
60
75
90
105 120 135
Tiempo (días)
50
40
30
20
10
0
-15
0
15
30
45
60
75
90
105 120 135
Tiempo (días)
90
% motilidad inmediata
[m ± sem]
Dada la relación beneficio/riesgo de este fármaco, Ypozane® también puede
utilizarse de forma preventiva en los casos asintomáticos de anomalías prostáticas
(tamaño aumentado, modificación del parénquima) para reducir el riesgo
de complicación por infección o el desarrollo potencial de signos clínicos.
Las variaciones durante y después del tratamiento
con Ypozane® se compararon con las variaciones basales
antes del tratamiento (entre D7 y D0).
80
70
60
No se detectó ningún impacto sobre la concentración
de espermatozoides, formas anómalas ni la motilidad
inmediata.
50
40
30
20
10
0
-15
0
15
30
45
60
75
90
105
120 135
Tiempo (días)
El impacto sobre la líbido de los perros no fue significativo (variaciones individuales normales)
y los perros mostraron capacidad de cría posteriormente (registro de montas satisfactorias).
Ypozane® es el único fármaco registrado que puede usarse
para tratar la HBP en perros de cría.
24
25
Ypozane ® Monografía de producto
5. Conclusión
1. Acción específica en la próstata
•Inhibición competitiva
de los andrógenos en las células
prostáticas
5. Facilidad de uso
2. Eficacia demostrada
sobre el volumen prostático
•4 presentaciones adaptadas
al peso
•Una vez al día
•Una semana de tratamiento
•Dos veces al año
•Reducción del 40%
en dos semanas tras el inicio
del tratamiento
•Reducción del 46%
a los seis meses
Ypozane®
Nuevas perspectivas en HBP
•Tratamiento de la HBP en perros
•Asociación con antibióticos
en prostatitis
4. Tranquilidad garantizada
3. Mejoría clínica visible
•Mínimos efectos adversos
•Mínimo efecto sobre las vías
esteroides
•Sin efecto sobre la función
reproductora
•En una semana
•Durante 6 meses
27
Bibiliografía
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Clin. Therap. Med., 1993, 9, 2273
Ficha técnica
Ypozane® 1,875 mg, Ypozane® 3,75 mg, Ypozane® 7,5 mg e Ypozane® 15 mg comprimidos para perros 1,875 mg – 3,75 mg – 7,5 mg
ó 15 mg de acetato de osaterona. Indicaciones: Tratamiento de la hipertrofia benigna de próstata en perros. Contraindicaciones: Ninguna.
Precauciones especiales para su uso en animales: Puede presentarse una reducción transitoria de la concentración de cortisol en plasma.
En perros bajo stress o con hipoadrenocorticismo se debe implementar una monitorización adecuada. La respuesta al test de estimulación
de ACTH puede verse suprimida durante algunas semanas. Utilizar con precaución en perros con historial de enfermedades hepáticas ya que
la seguridad del producto en estos casos no se ha investigado por completo y ensayos clínicos han mostrado un aumento reversible de ALT
y ALP. En perros con prostatitis puede ser administrado con antimicrobianos. Precauciones especiales que deberá adoptar la persona que
administre el medicamento: Lavarse las manos después del uso. En caso de ingestión accidental, consulte con un médico inmediatamente
y muéstrele el texto del envase o el prospecto. Una única dosis de 40 mg de acetato de osaterona en el hombre ocasiona una disminución
esporádica de FSH, LH y testosterona, reversible después de 16 días sin efectos clínicos. Los estudios de laboratorio efectuados en hembras
han mostrado efectos adversos graves sobre las funciones reproductoras. Las mujeres en edad fértil deben evitar el contacto con el
medicamento veterinario o llevar guantes al manipularlo. Reacciones adversas: Muy frecuente: aumento transitorio del apetito. Frecuente:
cambios transitorios del comportamiento (incremento o disminución de la actividad, o comportamiento más sociable). Raro: vómitos
transitorios y/o diarrea, poliuria/polidipsia, letargia o síndrome de feminización incluyendo hiperplasia de la glándula mamaria. La reducción
transitoria del cortisol en plasma aparece en la mayoría de los animales tratados. En los ensayos clínicos, no se interrumpió el tratamiento
y todos los perros se recuperaron sin terapia específica. Uso durante la gestación o lactancia: No se aplica. Interacciones: Ninguna conocida.
Posología y forma de administración: Administración oral. 0,25-0,5 mg de acetato de osaterona por Kg de peso vivo, una vez al día durante
7 días. Para 3 a 7,5 Kg de peso 1 comprimido de 1,875 mg. Para 7,5 a 15 Kg, 1 comprimido de 3,75 mg. Para 15 a 30 kg, 1 comprimido de
7,5 mg. Para 30 a 60 Kg, 1 comprimido de 15 mg. No existen datos disponibles para perros con peso inferior a 3 Kg de peso vivo. Los
comprimidos se pueden administrar directamente en la boca del animal o con la comida. No se debe superar la dosis máxima. El inicio de la
respuesta clínica al tratamiento se produce normalmente a las 2 semanas. La respuesta clínica persiste por lo menos 5 meses después del
tratamiento. La reevaluación del veterinario debería realizarse a los 5 meses después del tratamiento o antes si se repiten los signos clínicos.
La decisión de tratar de nuevo en ese momento deberá considerar el beneficio-riesgo. Si la respuesta clínica al tratamiento es considerablemente
menor de la esperada, será necesaria una reevaluación del diagnóstico. Sobredosificación: El estudio de sobredosificación (con una dosis de
más de 1,25 mg/Kg de peso vivo durante 10 días, repetida un mes después) no mostró efectos adversos excepto la disminución de la
concentración de cortisol en plasma. Propiedades farmacológicas Grupo farmacoterapéutico: Medicamento para la hipertrofia benigna de
la próstata. Código ATCvet: QG04C X. La osaterona es un esteroide antiandrógeno, que inhibe los efectos de un exceso de testosterona.
Período de validez: 3 años. Conservación: no requiere condiciones especiales de conservación. Todo medicamento veterinario no utilizado o
los residuos derivados del mismo deberán eliminarse de conformidad con las normativas locales. Presentaciones y nº de registro: Ypozane®
1,875 mg, caja con 7 comprimidos. EU/2/06/068/001. Ypozane® 3,75 mg, caja con 7 comprimidos. EU/2/06/ 068/002, Ypozane® 7,5 mg,
caja con 7 comprimidos. EU/2/06/ 068/003, Ypozane® 15 mg, caja con 7 comprimidos. EU/2/06/068/004 VIRBAC S.A. 1ère avenue – 2065 m
– LID 06516 Carros Francia. Prescripción veterinaria
28