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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
INFORME TÉCNICO DE EVALUACIÓN
ENTECAVIR
(VHB)
Abril 2008
Servicio de Farmacia
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Baraclude® (entecavir)
Indicación clínica solicitada: incluidas en ficha técnica
Autores / Revisores: Isabel García Gil, Vicente Arocas y Amelia de la Rubia.
Fecha: Abril 2008
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Solicitud: Servicio de Farmacia
Fecha recepción de la solicitud: Enero 2008
Petición a título: Servicio de Farmacia
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Entecavir
Nombre comercial: Baraclude®
Laboratorio: Bristol Myers Squibb Pharma EEIG
Grupo terapéutico: J05AF10 Nucleósidos y Nucleótidos inhibidores de la
Transcriptasa Inversa
Vía de administración: oral
Tipo de dispensación: Uso hospitalario (H)
Vía de registro: EMEA
Forma farmacéutica y dosis
Unidades Código PVL+IVA por
por
unidad
envase
Baraclude® 0.5 mg comprimidos
30
654637
13.3 €
recubiertos con película
Baraclude® 1 mg comprimidos
30
654638
13.6 €
recubiertos con película
4.- RESUMEN DESCRIPTIVO DE LA HEPATITIS B
El virus de la hepatitis B es un hepadnavirus de 42 nm (partícula Dane, compuesta de
HBsAg y por el núcleo o Core) con una cubierta exterior (HBsAg), nucleocápside
interior (HBcAg), ADN polimerasa y genoma de ADN parcialmente bicatenario de 3200
nucleotidos. La forma circulante del HBcAg es el HBeAg, un marcador de replicación y
de contagiosidad viral.
1
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Aproximadamente 350 millones de personas en el mundo son enfermos crónicos y de
500.000 a 1,2 millones muertes/año son debidas a complicaciones de la hepatitis B.
Las formas más importantes de hepatitis B crónica son:
1.
HBeAg positivo: cepa salvaje. Se produce en la fase inicial o precoz del VHB.
Según en que etapa de la vida se adquiera la enfermedad:
Fase perinatal: también conocida como FASE INMUNOTOLERANTE. Se
caracteriza por HBeAg positivo, niveles altos de ADN-VHB y ausencia de lesión
histológica o leve.
En adolescencia o época adulta: también conocida como FASE
INMUNOACTIVA. Se caracteriza por valores de ALT elevados, ADN-VHB de 105-1010
copias/mL y daño hepático en biopsia.
Puede existir seroconversión de HBeAg a anti HBe precedida por un aumento de los
niveles de ALT, descenso de la replicación viral y aumento de fenómenos inflamatorios
intrahepáticos.
2.
HBeAg negativo: debido a mutantes en la región precore o promotor del core
que evita la producción de HBeAg. Se caracterizan por anti HBe positivos, ALT
elevada y actividad necroinflamatoria en la biopsia
3.
Portador inactivo: HBeAg negativo, anti HBe positivo, VHB-ADN< 105
copias/ml, ALT repetidamente normal y biopsia hepática normal, o con fibrosis o
inflamación mínimas.
Objetivos de tratamiento según Asociación Española para el estudio del Hígado
(AEEH), Asociación Americana para el estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) y
la Asociación Gastroenterológica Americana (AGA).
AEEH
AASLD
AGA
HBeAg +:
suprimir de manera
sostenida la replicación viral
+
remisión de la enfermedad
hepática
PRIMARIO:
seroconversión HBeAg
+
cv indetectable
HBeAg -:
cv indetectable
CV indetectable o en los
niveles más bajos
↓
OTROS:
CV indetectable
+
pérdida del HBeAg
HBeAg seroconversión
HBsAg seroconversión
2
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
5.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
5.1 Mecanismo de acción.
Entecavir es un nucleósido análogo de guanosina que actúa como inhibidor de la
polimerasa del VHB. Para ser activo necesita trifosforilarse (entecavir- 3P) y competir
directamente con el nucleótido desoxiguanosintrifosfato (dGTP), sustrato natural de la
polimerasa. Tiene una semivida intracelular de 14-15 horas. Entecavir-TP inhibe
funcionalmente las 3 actividades de la polimerasa viral:
• Cebado (priming) de la polimerasa del VHB,
• Transcripción inversa de la hélice (-) del ADN a partir del ARN mensajero
• Síntesis de la cadena (+) del ADN del VHB.
5.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
AEM y PS: Noviembre 2007. Mismas indicaciones que la EMEA.
EMEA: Noviembre 2007.
Baraclude está indicado para el tratamiento de la infección crónica por el virus
de la hepatitis B (VHB) en adultos con enfermedad hepática compensada y evidencia
de replicación vírica activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) sérica
persistentemente elevados y pruebas histológicas de inflamación activa y/o fibrosis.
Esta indicación se basa en datos de ensayos clínicos obtenidos en pacientes con
infección por el VHB HBeAg positiva y negativa, pacientes sin tratamiento previo con
nucleósidos y pacientes con hepatitis B resistente a lamivudina.
FDA: Febrero 2007. Mismas indicaciones que la EMEA.
5.3 Posología, forma de preparación y administración
Baraclude debe tomarse por vía oral, una vez al día.
• Pacientes sin tratamiento previo con nucleósidos: 0,5 mg una vez al día, con o
sin alimentos.
• Pacientes resistentes a lamivudina (es decir, con indicios de viremia durante el
tratamiento con lamivudina o con mutaciones que confieren resistencia a la
lamivudina [LVDr]): 1 mg una vez al día en ayunas (más de 2 horas antes o
más de 2 horas después de una comida)
Duración del tratamiento: se desconoce la duración óptima del tratamiento. Para la
interrupción del tratamiento se debe tener en cuenta lo siguiente:
• En pacientes HBeAg positivos, debe administrarse el tratamiento al menos
hasta que se produzca la seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y del ADN
del VHB junto con detección de anticuerpos HBe en dos muestras consecutivas
de suero separadas por lo menos por 3 - 6 meses) o hasta la seroconversión
HBs o hasta que haya pruebas de pérdida de eficacia.
• En pacientes HBeAg negativos, el tratamiento debe administrarse al menos
hasta que se produzca la seroconversión HBs o hasta que haya pruebas de
pérdida de eficacia. Con tratamientos prolongados durante más de dos años,
se recomienda una reevaluación periódica para asegurar que continuar el
tratamiento sigue siendo apropiado para el paciente.
Niños y adolescentes: Baraclude no está recomendado para uso en niños menores de
18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
3
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Ancianos: no es necesario ajustar la dosis en función de la edad del paciente. La dosis
debe ajustarse dependiendo de la función renal del paciente
Sexo y grupo étnico: no es necesario un ajuste de dosis en función del sexo o la etnia.
Insuficiencia renal:
En España la solución oral no está comercializada
5.4 Farmacocinética.
Absorción: se alcanzan Cmax entre 0.5-1.5 horas de la administración. La
biodisponibilidad absoluta no se ha determinado, se estima de al menos un 70%
(basándose en excreción urinaria sin alterar). Se alcanza estado estacionario en 6-10
días. Cmaxee= 4.2 ng/ml y Cminee= 0.3 ng/ml. para las dosis de 0.5 mg y Cmaxee= 8.2
ng/ml y Cminee= 0.5 ng/ml. para la de 1 mg. La comida atrasa la absorción
disminuyendo Cmax y AUC (importante en pacientes resistentes a lamivudina).
Distribución: Vd mayor que el agua corporal. Unión a proteínas in vitro ≈ 13%.
Metabolismo: metabolitos de fase II, glucurónido y conjugados de sulfato.
Eliminación: renal, se elimina inalterado en un 75%. Su aclaramiento renal es
independiente de la dosis, oscila entre 360-471 ml/min, lo que sugiere que sufre
filtración glomerular y secreción tubular neta. Vida media de ≈ 128-129 horas. Índice
de acumulación ≈ 2, por lo tanto semivida de acumulación efectiva de alrededor de
24h.
Insuficiencia hepática: no influye.
Insuficiencia renal: el Clentecavir disminuye con la disminución del Clcr
Postrasplante hepático: la exposición es 2 veces la de un sujeto sano con función
normal.
Sexo: AUC 14% superior en mujeres, tras ajustar las diferencia en Cr y peso, no hubo
diferencias entre ambos sexos.
4
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Ancianos: AUC de un 12.5% mayor en ancianos (65-83 años) que en sujetos jóvenes
(20-40 años).
Grupo étnico: no diferencias significativas entre caucásicos y asiáticos
6.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
6.1. Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR de la EMEA y del informe CDER de la FDA. En
los mismos se describen 4 ensayos pivotales (2 ensayos fase III en pacientes naïve en
nucleósidos, un ensayo fase III en pacientes refractarios a lamivudina y un ensayo
Fase II de escalada de dosis):
• Estudio AI463-022: en pacientes naïve en nucleósidos HBeAg positivo
• Estudio AI463-027: en pacientes naïve en nucleósidos HBeAg negativo
• Estudio AI463-014: ensayo fase II en pacientes refractarios a LVD
comparando el rango de dosis con LVD.
• Estudio AI463-026: en pacientes refractarios a lamivudina (LVD) HBeAg
positivo
6.1.1. Resultados de los ensayos clínicos pivotales.
Referencia: Ting-Tsung Chang et al. A Comparison of Entecavir and Lamivudine for
HbeAg-Positive Chronic Hepatitis B. N Engl J Med.2006 Mar 9; 354 (10): 1001-1010.
Estudio AI463-022.
Nº de pacientes: 709
Diseño: estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado.
Grupo activo: Entecavir 0.5 mg una vez al día durante 52 semanas
Grupo control: Lamivudina 100 mg una vez al día durante 52 semanas
Criterios de inclusión: Pacientes > de 16 años con Hepatitis B crónica, HBeAg positivo y función
hepática compensada. Los pacientes elegidos también cumplían los siguientes criterios: HBsAg
detectable al menos 24 semanas antes del screening, evidencia de hepatitis crónica en la biopsia
(dentro de las 52 semanas anteriores a la randomización), evidencia de DNA VHB 4 semanas
anteriores al screening y alanina aminotransferasa de 1.3-10 veces por encima del límite normal.
Criterios de exclusión: coinfección con hepatitis C, D y/o VIH, presencia de otras formas de
enfermedad hepática, uso de interferón α, timosina α o agentes antivirales con actividad frente a la
hepatitis B dentro de las 24 semanas antes de la randomización, terapia primaria con lamivudina de
más de 12 semanas, α- fetoproteína > 100 ng/ml, historia de ascitis con requerimientos de diuréticos
o paracentesis, y tratamiento previo con entecavir.
Tipo de análisis: por intención de tratar.
Variable principal: proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas (definida
como mejora de al menos 2 puntos en la escala de Knodell, junto con no empeoramiento de la
fibrosis según escala de Knodell).
Variables secundarias: virológicas (VHB DNA <300 copias/ml por PCR, VHB DNA <0.7MEq/ml por
ensayo de cadena ramificada y cambio de DNA VHB desde nivel basal (-log copias/ml)),
bioquímicas (normalización de ALT) y serológicas (pérdida de HBeAg, seroconversión de HbeAg y
pérdida de HBsAg).
Nota: Se define función hepática compensada como bilirrubina sérica total de ≤2.5 mg/ml, tiempo de
protombina no más de 3 segundos de los límites o, albúmina sérica de al menos 3 g/dl y ausencia
de historia de varices hemorrágicas o encefalopatía hepática.
5
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Variable principal
Entecavir
0.5mg
N(354)
Lamivudina
100 mg
N (355)
p
RAR
NNT
72%
62%
0.009
10%
(2.6-17.2)
10
(6-38)
67%
36%
<0.001
4
VHB DNA <0.7MEq/ml por ensayo de
cadena ramificada
91%
65%
<0.001
Cambio de DNA VHB desde nivel basal (log copias/ml)
Normalización de ALT Nº (%)
-6.9 ± 2.0
-5.4 ± 2.6
<0.001
31%
(23.337.3)
26%
(19.831.4)
-
68%
60%
0.02
Pérdida de HBeAg
22%
20%
Seroconversión de HbeAg
21%
Pérdida de HBsAg
2%
Proporción de pacientes con
histológica a las 48 semanas
Objetivos secundarios
VHB DNA <300 copias/ml por PCR
mejora
4
13
0.45 ns
8%
(1.3-15.4)
-
18%
0.33 ns
-
-
1%
0.52 ns
-
-
-
En este estudio realizado en pacientes naïve, entecavir se asoció a mayores índices
de mejora histológica, virológica y bioquímica que lamivudina.
No hubo diferencias en cuanto al porcentaje de pacientes que presentaron
seroconversión (objetivo secundario en este ensayo).
En el ensayo también se apunta un rebote virológico en el 2 % de los pacientes
tratados con entecavir frente al 18% del grupo de lamivudina.
En ningún paciente del grupo de entecavir con rebote virológico se encontraron
resistencias en el análisis genotípico frente al 71 % de pacientes de grupo de
lamivudina (con aumento de carga viral).
Referencia: Ching-Lung Lai et al. Entecavir versus Lamivudine for Patients with
HBeAg- Negative Chronic Hepatitis B. N Engl J Med.2006 Mar 9 ; 354 (10): 1011-20.
Estudio AI463-027.
Nº de pacientes: 638
Diseño: fase III, multicéntrico, doble-ciego, randomizado, controlado con lamivudina.
Tratamiento grupo activo: entecavir 0.5 mg diario
Tratamiento grupo control: lamivudina 100 mg diario
Criterios de inclusión: Pacientes >16 años con Hepatitis B crónica, HBeAg negativo y función
hepática compensada. Los pacientes elegidos también cumplían los siguientes criterios: HBsAg
detectable al menos 24 semanas antes del screening, evidencia de hepatitis crónica en la
biopsia (dentro de las 52 semanas anteriores a la randomización), evidencia de DNA VHB 4
semanas anteriores al screening (al menos 2 semanas antes del screening), indetectable
HBeAg, detectable anti-HBe, nivel de DNA VHB en suero de al menos 0.7 MEq/ml y alanina
aminotransferasa de 1.3-10 veces por encima del límite normal.
Criterios de exclusión: coinfección con hepatitis C, D y/o VIH, presencia de otras formas de
enfermedad hepática, uso de interferón α, timosina α o agentes antivirales con actividad frente a
la hepatitis B dentro de las 24 semanas antes de la randomización, terapia primaria con
lamivudina de más de 12 semanas, α- fetoproteína > 100 ng/ml, historia de ascitis con
requerimientos de diuréticos o paracentesis, y tratamiento previo con entecavir.
Tipo de análisis: por intención de tratar
Variable principal: proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas (definida como
mejora de al menos 2 puntos en la escala de Knodell, junto con no empeoramiento de la fibrosis según
escala de Knodell, junto no empeoramiento de la fibrosis según la misma escala).
Variables secundarias: virológicas (VHB DNA <300 copias/ml por PCR, VHB DNA <0.7MEq/ml por
ensayo de cadena ramificada y cambio de DNA VHB desde nivel basal (-log copias/ml)), bioquímicas
(normalización de ALT)).
6
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Variable principal
Entecavi
r 0.5mg
N(325)
Lamivudina
100 mg
N (313)
p
RAR
NNT
Proporción de pacientes con mejora
histológica a las 48 semanas
Objetivos secundarios
70%
61%
0.01
9%
(2.0-17.3)
12
(6-50)
VHB DNA <300 copias/ml por PCR
90%
72%
<0.001
6
VHB DNA <0.7MEq/ml por ensayo de
cadena ramificada
Cambio de DNA VHB desde nivel
basal (-log copias/ml)
Normalización de ALT
Nº (%)
95%
89%
0.005
-5.0 ± 1.7
-4.5 ± 1.9
<0.001
18%
(12.3-24.2)
6%
(1.8-10.1)
-
78%
71%
0.045
7%
(0.2-13.7)
17
15
En este estudio entecavir se asoció a mayores índices de mejora histológica, virológica
y bioquímica que lamivudina estadísticamente significativos. Aunque esto sugiere que
entecavir sería más efectivo que lamivudina en estos pacientes, sería necesario una
vigilancia a largo plazo.
La potente supresión de la replicación del virus hace que el riesgo de aparición de
resistencias sea menor. En este estudio no hay evidencia de aparición de resistencias.
Referencia: Ting-Tsung Chang et al. A Dose-Ranging Study of the Efficacy and
Tolerability of Entecavir in Lamivudine-Refractory Chronic Hepatitis B Patients.
Gastroenterology.2005 Oct; 129 (4): 1199-1209. Estudio AI463-014
Nº de pacientes: 182
Diseño: fase II, multicéntrico, doble-ciego, randomizado (1:1:1:1), multicéntrico
Tratamiento grupo activo: entecavir en monoterapia (1.0; 0.5 y 0.1 mg diarios)
Tratamiento grupo control: lamivudina 100 mg diario
Criterios de inclusión: Pacientes > 16 años con Hepatitis B crónica considerada refractaria a
lamivudina tras recibir lamivudina al menos 24 semanas o evidencia de resistencia a
lamivudina; alanina aminotransferasa ≤10 veces por encima del límite normal y función hepática
compensada.
Criterios de exclusión: coinfección con hepatitis C, D y/o VIH, presencia de otras formas de
enfermedad hepática o transplante hepático, uso de interferón α, timosina α dentro de las 24
semanas antes de la randomización, terapia antiviral con análogos de nucleósidos o nucleotidos
diferentes a lamivudina de más de 4 semanas. Embarazo.
Tipo de análisis: por intención de tratar.
Nota: Se define función hepática compensada como bilirrubina sérica total de ≤2.5 mg/ml,
tiempo de protombina no más de 3 segundos de los límites o, albúmina sérica de al menos 3
g/dl y ausencia de historia de varices hemorrágicas o encefalopatía hepática).
Se consideró respuesta completa si los niveles de HBV DNA eran indetectables, el nivel de ALT
era normal y HBeAg se nagativizaba (si era positivo en la basal).
7
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
VARIABLE PRINCIPAL
ENTECAVIR
LMV
100 mg
n=45
p
RAR
NNT
0.1
0.5
1
0.1
0.5
1
0.1
0.5
1
0.1 mg
n=47
0.5 mg
n=47
1 mg
n=42
19.15%
51.06%
78.57%
13.33%
0.45
<0.0001
<0.0001
-
37.7%
65.24%
-
3
2
-1.89 ±
0.24
-3.75 ±
0.3
-4.21 ±
0.26
-0.95 ±
0.25
< 0.01
<0.0001
<0.0001
-
-
-
-
-
-
-2.85 ±
0.28
-4.46 ±
0.32
-5.06 ±
0.25
-1.37 ±
0.42
< 0.01
<0.0001
<0.0001
-
-
-
-
-
-
0
9
17
2
-
-
< 0.05
-
-
15%
-
-
7
4
26
26
4
-
< 0.01
< 0.01
-
22%
22%
-
5
5
Semana 24
40
59
39
21
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Semana 48
47
59
68
6
< 0.001
<0.0001
<0.0001
41
53
62
3
2
2
Perdida de HBeAg en la semana 48 (%
pacientes)
HBeAg seroconversión en la semana
48 (% pacientes)
0
9
11
9
-
-
-
-
-
-
-
-
-
0
3
4
6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Respuesta
completa en
semana 48
13
19
29
4
-
< 0.05
< 0.01
-
15
25
-
7
4
0
9
7
6
-
-
-
-
-
-
-
-
-
35
40
67
0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
% de pacientes con DNA VHB < 0.7
MEq/ml en la semana 24
VARIABLES SECUNDARIAS
DNA
PCR
VHB
por
%
pacientes
normalización
niveles ALT (<
1.25 veces ULN)
la
Reducción en la
semana 24 (log
copias/ml)
Reducción en la
semana 48 (log
copias/ml)
% pac. Con < 400
copias/ml en la
semana 24
% pac. Con < 400
copias/ml en la
semana 48
% pacientes
% frente a HBeAg
positivos de inicio
% frente a HBeAg
negativos de
inicio
8
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
En pacientes en los que se ha perdido respuesta a lamivudina, entecavir fue efectivo
en reducir la carga viral y normalizar los niveles de ALT en la mayoría de pacientes.
De las dosis ensayadas, las de 1 mg/día y 0.5 mg/día fueron más efectivas reduciendo
los niveles de DNA VHB y normalizando los niveles séricos de ALT.
El principal objetivo de este estudio es determinar la dosis efectiva para facilitar la
selección de dosis para un estudio en fase 3 en esta población. La dosis de 1 mg/día
fue superior en el primer end point.
La aparición de resistencias fue mucho mayor con Lamivudina que con Entecavir.
Referencia: Morris Sherman et al. Entecavir for Treatment of Lamivudine- Refractory,
HBeAg- Positive Chronic Hepatitis B. Gastroenterology, 2006 June; 130 (7): 2039-49.
Estudio AI463-026
Nº de pacientes: 293
Diseño: fase III, multicéntrico, doble-ciego, randomizado, doble simulación controlado con
lamivudina, estratificado
Tratamiento grupo activo: entecavir 1 mg diario
Tratamiento grupo control: lamivudina 100 mg diario
Criterios de inclusión: Pacientes > de 16 años con Hepatitis B crónica, HBeAg positivo que
estaban recibiendo terapia con lamivudina y eran refractarios a ella y función hepática
compensada. Los pacientes elegidos también cumplían los siguientes criterios: evidencia de
hepatitis crónica en la biopsia (dentro de las 1 año anterior a la randomización), nivel de DNA
VHB en suero de al menos 3.0 MEq/ml mediante bDNA y alanina aminotransferasa de 1.3-10
veces por encima del límite normal.
Criterios de exclusión: coinfección con hepatitis C, D y/o VIH, presencia de otras formas de
enfermedad hepática o transplante hepático, uso de interferón α, timosina α dentro de las 24
semanas antes de la randomización, terapia antiviral con análogos de nucleósidos o nucleotidos
diferentes a lamivudina de más de 12 semanas o dentro de los 6 meses antes de la
randomización. Α- fetoproteína > 100ng/ml y tto previo con entecavir.
Tipo de análisis: por intención de tratar.
Variable principal: proporción de pacientes con mejora histológica a las 48 semanas (definida
como mejora de al menos 2 puntos en la escala de Knodell, junto con no empeoramiento de la
fibrosis según escala de Knodell).
Variable compuesta: proporción de pacientes en la semana 48 con DNA VHB indetectable
mediante bDNA (<0.7 MEq/ml) y normalización de ALT (<1.25 x ULT).
Variables secundarias: virológico (VHB DNA <300 copias/ml por PCR, VHB DNA <0.7MEq/ml
por ensayo de cadena ramificada y cambio de DNA VHB desde nivel basal (-log copias/ml)),
bioquímico (normalización de ALT) y serológico (pérdida de HBeAg, seroconversión de HbeAg y
pérdida de HBsAg).
9
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Variable principal
Enteca
vir 1
mg
N(141)
54.8%
Lamivudin
a 100 mg
N (145)
p
RAR
NNT
27.6%
<0.00
01
27.2%
(13.640.9)
4
(3- 8)
54.6%
4.1%
<0.00
01
50.5%
2
(2-3)
19%
1%
18%
6
66%
6%
60%
2
-5.11 ±
2.234
61%
-0.48 ±
1.972
15%
-
-
46%
3
Pérdida de HBeAg (%)
10
3
7%
15
Seroconversión HBeAg
8
3
<0.00
01
<0.00
01
<0.00
01
<0.00
01
0.027
8
0.06
-
-
Proporción de pacientes
histológica a las 48 semanas
con
mejora
VARIABLE COMPUESTA (Proporción de
pacientes en la semana 48 con DNA VHB
indetectable mediante bDNA (<0.7 MEq/ml) y
normalización de ALT (<1.25 x ULT))
Objetivos secundarios
VHB DNA <300 copias/ml por PCR
VHB DNA <0.7MEq/ml por ensayo de
cadena ramificada
Cambio de DNA VHB desde nivel basal (-log
copias/ml)
Normalización de ALT. Nº (%)
Este ensayo demuestra que entecavir muestra beneficios en pacientes refractarios a
lamivudina, histológicos, virológicos, serológicos y bioquímicos. Suprime fuertemente
los niveles de DNA VHB.
Tambien en este ensayo se especifica un rebote virológico por resistencia a entecavir
en 2 pacientes (<2%), en pacientes refractarios a lamivudina.
6.2. REVISIONES SISTEMÁTICAS
1.- Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B
virus infection
Papatheodoridis et al. The Lancet Infection, vol 8, March 2008, pages 167-178
Conclusiones de los autores:
Lamivudina en monoterapia se asocia con los altos índices de resistencia y es
considerada como una terapia subóptima en primera línea. Sin embargo, aunque
tengamos otros agentes más potentes y con menor tasa de resistencias, en muchos
países se sigue utilizando como primera línea por su menor coste. Además, debido a
la falta de estudios de larga duración, las resistencias a entecavir, adefovir y
telbivudina en monoterapia a largo plazo no se conocen, ni tampoco algunas
reacciones adversas.
2.- Entecavir. A Review of its Use in Chronic Hepatitis B.
Dean M. Robinson, Lesley J. Scout and Grez L. Plosker. Drugs 2006; 66 (12): 1605-1622.
Conclusiones de los autores:
Entecavir oral es más efectivo que lamivudina en el tratamiento de hepatitis B crónica
en pacientes HBeAg negativos, positivos y pacientes refractarios a lamivudina.
Existen pocos estudios farmacoeconómicos, pero datos preliminares nos dicen que en
pacientes con seroconversión la esperanza de vida con 2 años de tratamiento con
entecavir versus lamivudina fue 0.54 años. En aquellos en los que no hubo
seroconversión, pero hubo supresión de carga viral, fue de 0.79 años. El Coste
Eficacia Incremental (CEI) de entecavir versus lamivudina fue 7264 $ por QALY. En el
caso de entecavir versus adefovir, la diferencia en esperanza de vida con dos años de
tratamiento fue 0.43 años y el CEI fue
3050 $ por QALY. Estos datos
10
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
sugieren que entecavir es costo efectivo comparado con lamivudina y adefovir.
3.- A Treatment Algorithm for the Management Of Chronic Hepatitis B Virus
Infection in the United Status: An Update
Emmet B. Keeffe et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2006; 4: 936-962
Conclusiones de los autores:
Los objetivos de la terapia deben ser:
1.
Reducir y mantener lo más bajo posible los niveles de DNA VHB
2.
Mejora histológica y normalización de ALT.
3.
Pacientes HBeAg positivos, seroconversión.
Recomendaciones en el tratamiento:
1.
Pacientes HBeAg positivos: adefovir, entecavir o peg-IFN α2a como primera
línea. En el caso de tener una carga viral inicial muy alta se prefieren los dos primeros.
2.
Pacientes HBeAg negativos: adefovir, entecavir o peg-IFN α2a como primera
línea. Se requieren tratamientos largos.
3.
Pacientes con resistencia a fármacos antivirales:
Resistencia a lamivudina: en primer lugar adefovir y luego entecavir. Se dará
adefovir sólo o en combinación con lamivudina dependiendo del grado de enfermedad.
Resistencia a adefovir: no hay estudios. Entecavir podría ser una alternativa.
4.
Pacientes con cirrosis:
Cirrosis compensada: adefovir o entecavir como primera línea.
Cirrosis descompensada: combinación de lamivudina y adefovir o entecavir y
adefovir. Esperar para trasplante hepático.
5.
Pacientes con quimioterapia y hepatitis B: lamivudina, aunque adefovir y
entecavir son alternativas.
6.
Embarazo: son todos categoría C. Los tratamientos se deben continuar en este
estado, se utiliza lamivudina en primera línea (mayor experiencia).
7.
Pacientes co-infectados VIH/VHB: Usar lamivudina. Entecavir y adefovir no
son activos frente VIH.
6.3. EVALUACIÓN DE FUENTES SECUNDARIAS
6.3.1. Guías de Práctica Clínica.
1.- Asociación Española para el estudio del Hígado (AEEH). Consenso
para el tratamiento de las Hepatitis B y C.
Publicado en Gastroenterología y Hepatología en el volumen 29, extraordinario 2,
Octubre del 2006:
•
HBeAg positivo: la elección debe de hacerse de forma individualizada.
VENTAJAS
INTERFERON
LAMIVUDINA
DESVENTAJAS
-Ausencia de selección
mutantes resistentes
- Respuesta mantenida
-Aclaramiento de HBsAg
proporción
baja
pero
desdeñable
- Duración definida
- Bajo costo
- Experiencia en su uso
11
de
en
no
- Efectos adversos
- Uso con precaución en
pacientes con fibrosis avanzada
o cirrosis
- Caro.
- Elevada tasa de resistencias
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
ADEFOVIR
- Genera menos resistencia que
lamivudina
ENTECAVIR
- Potente actividad antiviral
- Baja tasa de resistencias
•
- Supresión viral más lenta
-Con
dosis
aprobada
es
insuficiente para el 25% de los
pacientes.
- Más caro que lamivudina
- Nuevo: seguridad y tasas de
resistencias a largo plazo
desconocidas
- Caro
HBeAg negativo: se debe hacer una valoración minuciosa y repetida de la
replicación viral de estos pacientes. En caso de necesitar tratamiento,
interferón o interferón pegilado, lamivudina, adefovir y entecavir pueden
utilizarse como primera línea. La respuesta persistente es rara en estos
pacientes y habitualmente necesitan tratamiento a largo plazo para
mantener la supresión de la replicación viral.
2.- Guía Práctica de Hepatitis B Crónica de la AASLD.
Publicada en Hepatology, Febrero del 2007 por Lok y McMahon.
En esta guía nos indican las distintas respuestas de VHB al arsenal terapéutico
existente para tratar esta enfermedad. Podemos ver que en el caso de los fármacos
comparados en los ensayos clínicos, la reducción de DNA VHB es mayor con
Entecavir tanto en pacientes naïve HBeAg positivo como negativo.
12
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
En el siguiente cuadro se comparan los diferentes fármacos según las indicaciones
aprobadas, las duraciones del tratamiento y la diferencia de coste. En nuestro caso la
diferencia económica entre el adefovir y entecavir no es tal, tienen el mismo precio.
13
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Las recomendaciones de tratamiento, o ausencia de él, en esta guía se ven reflejadas
en el cuadro inferior según el paciente sea HBeAg positivo o negativo y el valor de
DNA VHB por PCR que tenga cuando se va a iniciar la terapia anti VHB
Como ya hemos dicho, el VHB tiene una tasa de resistencia importante al arsenal
terapéutico existente contra él, por lo que es importante que las guías describan las
diferentes opciones según la aparición de resistencias. También nos indican que lo
14
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
primero es intentar evitar estas resistencias reservando la terapia a cuando en verdad
fuese necesario, iniciando la terapia con uno de baja tasa de resistencia y potente o
combinación de varios fármacos y con el cambio a otro fármaco cuando no haya
respuesta iniciada como primera línea.
3.- Entecavir for the treatment of chronic hepatitis B (Guía NICE preliminar).
Febrero 2008.
Al ser una revisión preliminar todavía no están disponibles todos los datos, sin
embargo el equipo de NICE afirma que:
• Entecavir está recomendado como una opción para pacientes con hepatitis
B crónica HBeAg positivos
• En principio no recomiendadan su uso en pacientes con hepatitis B crónica
HBeAg negativos, pero este punto todavía no es deficitivo.
• En la población refractaria a lamivudina HbeAg positivo la comparación
coste-efectividad de entecavir vs. lamivudina más adefovir ha sido en favor
del primero.
6.3.2. Otras fuentes secundarias.
15
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
1.- Prescrire. Entecavir. Prescrire International. October 2007; 16 (91):183-185
Esta revisión examina beneficios y efectos adversos del entecavir comparado con
interferón como primera línea y con lamivudina y adefovir como segunda línea.
Conclusiones:
Entecavir solo ha sido comparado directamente con lamivudina, y los ensayos
muestran que entecavir tiene un efecto virológico e histológico mayor, pero no han
demostrado ventajas clínicas. No ha sido comparado directamente con adefovir ni con
interferón alfa-2a.
Sin embargo, hay que tener en cuenta que, aunque en tiempos cortos, los efectos
adversos de ambos son pocos, el entecavir usado en tratamientos de larga duración
pueden aumentar el riesgo de sufrir cáncer (evidencia de carcinogénesis en estudios
con animales).
Por todo ello, los autores concluyen que debe utilizarse siempre después de
lamivudina y adefovir, fármacos con los que se tiene una mayor experiencia.
7. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
7.1 Ensayos Clínicos comparativos.
•
Estudio AI463-022:
Variable principal
Proporción de pacientes que abandonaron
el tratamiento por efectos adversos durante
el ensayo
Objetivos secundarios
Durante
el Algún evento adverso
tratamiento
Evento adverso serio
ALT> 2x base y > 10
veces por encima del
límite
ALT> 2x base y > 5 veces
por encima del límite
Muertes
Seguimiento
posttratamiento
Entecavir
0.5mg
N(354)
2%
Lamivudina
100mg
N (355)
3%
86%
84%
8%
8%
3%
6%
10%
ALT> 2x valor de
referencia y >10 veces
por encima del límite
ALT> 2x valor de
referencia y > 5 veces por
encima del límite
p
RA
R
NN
H
0.44
ns
--
--
0.34
ns
0.78
ns
0.08
ns
-
-
-
-
-
-
17%
0.02
7%
15
0
<1%
0.5 ns
--
--
1%
7%
0.03
6%
17
2%
12%
0.002
10%
10
Lamivudina es considerada una terapia bien tolerada, pero entecavir, en este estudio,
demostró un perfil similar. Sin embargo se necesitarían estudios más prolongados
para confirmar su seguridad a largo plazo.
Para el estudio de seguridad y de efectos adversos se cogieron los datos a las 75
semanas en el grupo de entecavir y 65 semanas en lamivudina. Los efectos adversos
fueron similares en los 2 grupos: cefaleas, infecciones del tracto respiratorio superior,
nasofaringeas, tos, fiebre, dolor abdominal, fatiga y diarrea. Muchos de ellos con
severidad moderada. Hubieron menos abandonos de tratamiento en el grupo de
entecavir que en el de lamivudina (uno frente a nueve); de los 9, 4 de fueron por
aumento de ALT. Los efectos adversos serios fueron igualmente similares en ambos
grupos. Se observaron aumentos de ALT menos frecuentemente en el grupo de
16
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
entecavir (12 frente a 26 pacientes). En el grupo de lamivudina, 12 pacientes de los 23
con aumento de ALT se asociaron con aumento de los niveles de ADN de VHB, uno
de estos pacientes se asoció con descompensación hepática y murió durante el
seguimiento.
•
Estudio AI463-027:
Variable principal
Proporción de pacientes que abandonaron
el tratamiento por efectos adversos durante
el ensayo
Objetivos secundarios
Durante
el Algún evento adverso
tratamiento
evento adverso serio
ALT> 2x base y > 10
veces por encima del
límite
ALT> 2x base y > 5
veces por encima del
límite
Muertes
Seguimiento
post- tratamiento
ALT> 2x valor de
referencia y >10 veces
por encima del límite
ALT> 2x valor de
referencia y > 5 veces
por encima del límite
Entecavir
0.5mg
N(354)
Lamivudina
100mg
N (355)
p
RAR
NNH
2%
3%
0.44 ns
--
--
76%
6%
<1%
79%
8%
2%
0.30 ns
0.64 ns
0.5 ns
-
-
2%
3%
0.32 ns
-
-
<1%
0
0.5 ns
-
-
8%
11%
0.19 ns
-
-
12%
29%
<0.001
17%
6
La frecuencia de eventos adversos fue similar en ambos grupos. Los más frecuentes
fueron: cefaleas, infecciones del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, tos, fiebre,
insomnio, dolor de espalda, artralgia, dolor abdominal, fatiga y diarrea. La frecuencia
de serios efectos adversos fue similar en ambos grupos. Se produjeron 6 abandonos
de tto en el grupo de entecavir por efectos adversos y 9 en el de lamivudina.
•
Estudio AI463-026
17
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
•
Resumen
La valoración de los efectos adversos se ha realizado basándose en cuatro ensayos
clínicos con un total de 1720 pacientes con hepatitis B crónica compensada, tanto
naïve de nucleósidos como refractarios a lamivudina. Las reacciones adversas, más
comunes, comunicadas en el transcurso de los ensayos clínicos fueron: cefaleas (9%),
fatiga (6%), vértigos y mareos (4%) y nauseas (3%).
No se han visto mayor incidencia de efectos adversos durante el segundo año de
tratamiento comparado con el primer año. Sin embargo, aunque la duración de los
ensayos era extensa, es insuficiente para definir los riesgos a largo plazo, en relación
a efectos adversos infrecuentes. Además se necesitaría mucha más población a tratar.
El punto clave de seguridad del entecavir es el riesgo carcinogénico (en ensayos in
vitro en ratas y ratones se ha visto una mayor incidencia de adenoma hepatocelular,
carcinoma hepático, glioma y fibroma cutáneo en ratas y cáncer de pulmón en
ratones). Aunque en humanos parece que no ocurra, se necesitarían estudios más
largos y extensos.
8. AREA ECONÓMICA
8.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste
incremental.
• Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
LAMIVUDINA
ADEFOVIR
ENTECAVIR
0.5 mg
1 mg
Precio unitario (PVL+IVA)
Posología
Número comprimidos
Coste tratamiento mensual
Coste tratamiento anual
Coste incremental (diferencial)
anual respecto a la terapia de
referencia
1.94
1/24h
1
58.2
708 €
13.66
1/24h
1
410 €
4.986 €
13.3
1/24h
1
399 €
4.584 €
13.66
1/24h
1
410 €
4.986 €
--
4.278 €
4.145 €
4.278 €
8.2 Coste Eficacia Incremental (CEI).
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Referencia
Tipo de
Variable evaluada
resultado
Estudio AI463- Principal
022
Estudio AI463- Principal
027
Estudio AI463- Principal
026
(refractarios a
lamivudina)
Medicamento NNT
con que se
(IC
compara
95%)
Coste
incremental
(A-B)
CEI
(IC 95%)
Proporción de pacientes con Lamivudina
mejora histológica a las 48
semanas
Proporción de pacientes con Lamivudina
mejora histológica a las 48
semanas
10
(6-38)
4.145 €
41.450 €
(24.870- 157.510)
12
(6-50)
4.145 €
49.740 €
(24.870- 207.250)
Proporción de pacientes con Lamivudina
mejora histológica a las 48
semanas
4
(3-8)
4.278 €
17.111 €
(12.833- 34.222)
Variable
arriba)
2
(2-3)
4.278 €
8.555 €
(8.555- 12.833)
compuesta
(ver Lamivudina
18
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
9.- AREA DE CONCLUSIONES
9.1 Resumen de los aspectos más significativos.
• En el ensayo pivotal AI463-022, entecavir muestra que, en pacientes
HBeAg positivos con hepatitis crónica naïve a inhibidores de nucleósidos
los índices de respuesta histológica, bioquímica y virológica son superiores
a los de lamivudina. El perfil de seguridad de ambos fármacos es similar y
no hubo evidencia de resistencia a entecavir en el grupo tratado con él.
• En el ensayo pivotal AI463-027, entecavir muestra que, en pacientes con
hepatitis B crónica compensada con HBeAg negativo naïve a inhibidores
de nucleósidos los índices de respuesta histológica, bioquímica y virológica
y normalización de los niveles de alaninoaminotransferasa son superiores
a los de lamivudina. El perfil de seguridad de ambos fármacos es similar y
no hubo evidencia de resistencia a entecavir en el grupo tratado con él.
• En el ensayo pivotal AI463-026, entecavir muestra que, en pacientes con
hepatitis B crónica compensada refractarios a lamivudina los índices de
respuesta histológica, bioquímica y virológica y normalización de los
niveles de alaninoaminotransferasa son superiores a los de lamivudina. El
perfil de seguridad de ambos fármacos es similar.
• La probabilidad acumulada de resistencia genotípica a entecavir es de
1,2% en cinco años en pacientes no tratados previamente con nucleósidos.
Sin embargo, en pacientes resistentes a lamivudina, la probabilidad
acumulada de resistencia genotípica a entecavir es de 51% en cinco años.
• Entecavir solo ha sido comparado directamente con lamivudina. No ha sido
comparado directamente con adefovir ni con interferón alfa-2a.
9.2 Conclusiones.
1.- Entecavir, tanto en pacientes naïve como refractarios a lamivudina, muestra
superioridad virológica e histológica.
2.- La aparición de resistencias es muy rara, sin embargo cuando hay resistencia
previa a lamivudina aumenta en el año 4 de 1% a 43% por resistencia cruzada.
3.- Los efectos adversos en corto tiempo son similares a lamivudina. Sin embargo su
perfil de seguridad en tratamiento de larga duración no es conocido. Existe la
posibilidad de que aumente el riesgo de padecer cáncer porque hay evidencia
carcinogénetica en estudios con animales (ratas y ratones).
4.-Su coste es superior a lamivudina y similar a adefovir, aunque el coste eficacia
incremental por QALY es aceptable según la revisión publicada en Drugs 2006 (7.264
$ frente a lamivudina).
19
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
9.3 Propuesta
Se propone incluir Entecavir en la GFT con CRITERIO D: SE INCLUYE CON
RECOMENDACIONES ESPECÍFICAS a considerar por la Comisión de Farmacia
10.- BIBLIOGRAFÍA
1.- Ting-Tsung Chang et al. A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HbeAgPositive Chronic Hepatitis B. N Engl J Med.2006 Mar 9; 354 (10): 1001-1010 AI463022
2.- Ching-Lung Lai et al. Entecavir versus Lamivudine for Patients with HbeAgNegative Chronic Hepatitis B. N Engl J Med.2006 Mar 9 ; 354 (10): 1011-23 AI463027
3.- Morris Sherman et col. Entecavir for Treatment of Lamivudine-Refractory, HbeAgPositive Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2006; 130: 2039-2049 AI463-026
4.- Ting-Tsung Chang et al. A Dose-Ranging Study of the Efficacy and Tolerability of
Entecavir in Lamivudine-Refractory Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2005, 129;
1198-1209 AI463-014
5.- Consenso para el Tratamiento de las Hepatitis B y C. AAEH. Gastroenterología y
Hepatología en el volumen 29, extraordinario 2, Octubre del 2006
6.- Lok and McMahon. Chronic Hepatitis B. AASLD PRACTICE GUIDELINES.
Hepatology, February 2007; 45 (2), 505-539
7.- Entecavir. Chronic hepatitis B: a last resort. Prescrire International, Oct 2007; 16
(91), 183-185
8.- Papatheodoridis et col. Therapeutic strategies in the management of patients with
chronic hepatitis B virus infection. The Lancet Infection, vol 8, March 2008, 167-178
9.- Ficha técnica
10.- Dean M. Robinson, Lesley J. Scout and Grez L. Plosker. Entecavir. A Review of its
Use in Chronic Hepatitis B. Drugs 2006; 66 (12): 1605-1622.
11.- Emmet B. Keeffe et al. A Treatment Algorithm for the Management Of Chronic
Hepatitis B Virus Infection in the United Status: An Update. Clinical Gastroenterology
and Hepatology 2006,4: 936-962
12.- Ficha técnica.
20