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Cátedra l Farmacología Aplicada
Autores l Bernet, J; Aguirre, J; Roitter, C; López, A; Cecchetto, E; García, A; Plaza Díaz, MC.
FARMACOLOGÍA APLICADA – HOSPITAL TRÁNSITO CÁCERES DE ALLENDE
DESARROLLO DE FARMACOS – LEGISLACION Y REGULACION DE MEDICAMENTOS
DESARROLLO DE FÁRMACOS
LEGISLACIÓN Y REGULACIÓN SOBRE MEDICAMENTOS
“Hacemos las reglas para los demás
y las excepciones para nosotros mismos”.
Charles Lemesle
Algo de historia…
El primer uso de medicamentos del que se tiene registro ocurrió hace aproximadamente 4.000 años , en
1
las culturas babilonio-asiria y egipcia.
Las escrituras de conocimiento médico más antiguas se encontraron en Mesopotamia y están
constituidas por tablillas de arcilla grabadas en escritura cuneiforme; allí se describe el uso de plantas como la
casia, el tomillo y la adormidera. En el código de Hammurabi (1.760 A.C.) se describe el uso del regaliz entre
2
otros remedios.
La administración de estos medicamentos fue a menudo acompañada de rituales, indicando que la
magia y lo sobrenatural jugaron un papel importante en el concepto de las enfermedades y su respectivo
tratamiento. La preparación de tales remedios y el control de su uso estuvieron generalmente en las manos de
los sacerdotes, quienes sirvieron como exorcistas, adivinos, curanderos y además funcionaban como “agencia
1
reguladora” del uso de los medicamentos.
Hipócrates (Grecia, Siglo IV A.C.) cambio el concepto de enfermedad y enfatizó en la simplicidad de los
tratamientos y su independencia de lo irracional y lo sobrenatural. Galeno (129-200 A.C.), médico de
gladiadores; se fundamentó en las teorías de Hipócrates para construir una clasificación de los fármacos
racional y sistemática. Fue tan grande la influencia de Galeno que hasta nuestros días se utiliza el término de
2
preparaciones galénicas.
En la Grecia antigua y durante el Impero Romano, la responsabilidad de la manufactura de los
medicamentos y la regulación de su uso permaneció aun en manos de los médicos.
Entre los siglos VII y XI los árabes hicieron aportes que resultaron de gran importancia para la
farmacología. En química y alquimia los sarracenos desarrollaron el método experimental que 500 años más
tarde impulsaría el crecimiento de la química en Europa.
Los árabes elaboraron el fundamento de los primeros esfuerzos encaminados a la protección del
consumidor, al someter a los farmacéuticos a reglamentos e inspecciones estatales, producir el primer
formulario farmacéutico, determinar reglas para el correcto almacenamiento y preparación de fármacos, así
como castigar a los boticarios que vendían medicamentos falsos o deteriorados.
En la ciudad de Florencia, Italia, se publicó el primer libro europeo que legislaba la preparación de
fármacos. El Novo Receptario fue publicado en 1498 y se destacó no s ólo como la primera farmacopea oficial
de Europa, sino como la primera compilación impresa de preparados medicinales. Sin embargo, es en Alemania
en 1.545 que fue publicada la primera farmacopea propiamente dicha, titulada “Dispensatorium”.
La primera norma oficial para todo un país se publicó en Inglaterra en 1.618.
Durante el siglo XIX se originaron ciencias como la patología celular, biología molecular, bacteriología y
farmacología experimental , que sentaron las bases para el desarrollo de los medicamentos tal y como nosotros
los conocemos en el presente.
En la actualidad la mayoría de los medicamentos nuevos son desarrollados y producidos por
2
corporaciones internacionales.
No sabemos cuanto tiempo les tomó a los antiguos egipcios desarrollar sus medicamentos; per o en
nuestros días, el proceso desde que un medicamento se sintetiza hasta que se vende comercialmente dura
1
aproximadamente 10 años.
Un medicamento nuevo es aquel que no
se ha vendido por un tiempo suficiente o en
DESARROLLO DE MEDICAMENTOS NUEVOS
cantidades
suficientes
para
establecer
satisfactoriamente su seguridad y efectividad.
El hallazgo de un nuevo fármaco pasa por el
Esta misma definición también se aplica a
descubrimiento de una nueva sustancia que posea
cualquier nueva indicación o presentación de
1
potencial terapéutico. Para identificarlo y
cualquier medicamento registrado.
1
seleccionarlo existen distintos métodos :
www.cfe-fcm.unc.edu.ar – [email protected] - http://moodle.fcm.unc.edu.ar/login/index.php?
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1- Purificación de medicamentos a partir de fuentes naturales
Al comienzo las sustancias naturales fueron la única fuente de medicamentos.
Algunos antibióticos son particularmente un ejemplo de esto. El primer paso en la identificación y
desarrollo de un nuevo antibiótico implica el empleo de un sistema de muestreo a gran escala en los que
prácticamente decenas de millares de muestras de suelos se investigan sistemáticamente en busca de
microorganismos con actividad antimicrobiana o antimicótica.
Otro ejemplo de fuentes naturales es el descubrimiento del curare, que se realizó a partir de estudios
químicos sistemáticos del veneno agregado a las puntas de flechas usadas por los nativos sudamericanos.
Algunas veces el descubrimiento de la actividad de un medicamento no proviene de un programa
sistemático sino de la observación con un gran componente de azar, tal es el caso del descubrimiento por parte
de Fleming de la actividad antibacteriana del Penicillium notatum. Luego, Florey y Chain fueron quienes
consiguieron producir y presentar la pecinilina en una forma utilizable.
2- Modificación de la estructura química
La manipulación molecular se usa ampliamente par a obtener medicamentos nuevos. Con frecuencia
esto se hace para producir un producto que se pueda patentar y que compita con otro producto existente en el
mercado. Pueden sin embargo existir razones más importantes como:
a- Modificaciones con el objeto de mejorar la acción deseable. Ej.: la modificación de la molécula de
procaína con intención de producir compuestos mas estables con una mayor duración de la acción anestésica
local.
b- Modificaciones para alterar la absorción, distribución o eliminación. Ej.: el desarrollo de hormonas
progestacionales activas por vía oral, resultando en la producción de los anticonceptivos orales.
c- Modificaciones con el objeto de mejorar la selectividad de la acción. Ej.: la adición de un grupo metilo
a la atropina (metatropina), reduce la capacidad del compuesto para atravesar la barrera hematencefálica, y así
aumentar la selectividad por tejidos periféricos.
3- Sustitución con el objeto de reducir los costos
Por ejemplo el dietilestilbestrol, sustituto económico no ester oideo para los estrógenos naturales; la
metadona como sustituto económico de la morfina.
Otro ejemplo también es el de los anticonceptivos inyectables, que además de modificarse la forma de
administración disminuyen su costo.
4- Creación “de novo” de medicamentos
No siempre se producen medicamentos nuevos como resultado de un programa altamente racional
basado en el conocimiento completo de la relación estructura-actividad. Generalmente el azar y las
observaciones casuales también llevan a la identificación de la actividad farmacológica de una molécula
1
específica.
Sin embargo, en años recientes, las compañías farmacéuticas han desarrollado programas sistemáticos
utilizando modelos animales, para seleccionar sustancias químicas en busca de actividades fa rmacológicas
específicas. Por ejemplo, varios antidepresivos que no provocan los efectos anticolinérgicos de los compuestos
1
tricíclicos, se han desarrollado utilizando este procedimiento; tal es el caso de la fluoxetina.
También con este tipo de procedimi entos es que surgieron fármacos como los antagonistas H2 de
histamina, cimetidina y ranitidina o los bloqueadores adrenérgicos, como el propranolol.
Esta nueva estrategia metodológica adoptada en la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se basa
en las etapas enumeradas a continuación:
 Inventarios de los componentes y mecanismos celulares sobre los que se pretende actuar.
 Síntesis química de compuestos concebidos con vistas a provocar los efectos específicos
deseados.
 Constatación de la actividad del nuevo principio activo, lo que incluye la posibilidad de
efectuar previsiones en cuanto a la actividad terapéutica.
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5- Explotación de los efectos colaterales de los medicamentos existentes
Recordemos un fármaco puede tener efectos indeseados colaterales (consecuencia directa de la acción
farmacológica), sin embargo éstos pueden ser utilizados como efectos principales y desarrollar así nuevos usos
de un mismo compuesto.
El aprovechamiento de esta situación con las sulfamidas condujo, por ejemplo, al desarrollo de agentes
no antibacterianos, sino diuréticos (inhibidores de la anhidrasa carbónica y tiazidas), y antidiabéticos
(sulfonilureas).
Por otro lado, el minoxidil un fármaco antihipertensivo, cuando empezó a usarse por vía oral , se
descubrió que en muchos pacientes originaba una hipertricosis , que también afectaba al cabello. Esto se
consideró un efecto colateral, y se aprovechó utilizando el minoxidil disuelto en alcohol para aplicarlo
directamente en la cabeza de personas que padecían algunos tipos concreto s de alopecia (la alopecia
androgénica ).
La i ndustria no es especialmente i nnovadora. Por mucho que cueste creerlo en l os últimos
a ños sólo se han comercializado un puñado de medicamentos nuevos de verda dera i mporta nci a
tera péutica, y l a ma yoría se basaron en i nves ti ga ci ón fi na nci a da con i mpues tos , rea l i za da en
i ns tituciones académicas, en pequeñas compañías de biotecnología, o en l os Institutos Na ci ona l es
de l a Salud (NIH). La gran mayoría de medicamentos “nuevos ” no s on rea l mente medi ca mentos
nuevos sino va riaciones de otros que ya es tá n comerci a l i za dos , por l o que s e conocen como
medi camentos “me too” O “yo ta mbién”. La i dea es a caparar una parte de un mercado estableci do,
que es lucrativo, produciendo algo parecido al producto que tiene las mayores ventas. Por ejempl o,
a hora tenemos en el mercado s eis estatinas para dismi nui r l os ni vel es de col es terol , toda s s on
va ri a ci ones de l a pri mera .
Marcia Angell LA VERDAD SOBRE LAS COMPAÑÍAS FARMACÉUTICAS (Departamento de Medicina Social, Facultad
de Medicina, Harvard University) Traducido por Núria Homedes de: The truth about the drug companies de The
New York Review of Books, 15 de Julio, 2004:52-57
Estudios preclínicos
Una vez identificado un compuesto con potencial terapéutico se entra en la denominada FASE 0, que
comprende los estudios necesarios para proceder, luego de su aprobación, a realizar los primeros ensayos en
3
sujetos humanos.
Estos estudios constan a su vez de dos grupos de procedimientos:
1- Estudios de síntesis química, análisis de impurezas, estabilidad y formulación galénica en relación con el
compuesto o la formulación a administrar.
2- Estudios farmacológicos, toxicológicos y de ADME (Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción)
en animales
Respecto a los primeros, la solubilidad de la materia prima y su estabilidad en forma sólida y en
solución, son factores esenciales para conseguir una formulación galénica adecuada, que no s ólo es útil para
encontrar la forma de administración aceptable para los primeros ensayos clínicos sino también para acelerar
3
el desarrollo de la formulación definitiva.
Dentro del segundo grupo, los estudios farmacol ógicos constan de los experimentos necesarios para
poner en evidencia el supuesto efecto terapéutico y su mecanismo de acción ; además de reconocer los
3
posibles efectos no deseados sobre otros órganos o tejidos.
Toda actividad farmacológica potencial suele estar acompañada de efectos no deseados, en algunos
casos claramente perjudiciales; por lo tanto los estudios de toxicidad tienen una gran importancia en los
programas de identificación y selección de compuestos a desar rollar.
Los estudios de toxicidad pretenden establecer la dosis máxima que no da lugar a efectos nocivos y el
3
tipo de toxicidad que ocurre a dosis altas. En general se requiere que se ejecuten investigaciones en un
1
mínimo de tres especies diferentes de mamíferos (una de las cuales no debe pertenecer a los roedores).
www.cfe-fcm.unc.edu.ar – [email protected] - http://moodle.fcm.unc.edu.ar/login/index.php?
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Se usan pruebas de toxicidad para un principio activo y/o sus metabolitos en varios sistemas biológicos
con el objeto de poder predecir el riesgo potencial en seres humanos. Éstas consisten en estudios agudos,
subagudos y crónicos. Actualmente existe el requisito de evaluar el efecto del medicamento sobre la
reproducción lo mismo que el potencial carcinogénico o de daño genético.
Los estudios agudos de toxicidad son aquello que consisten en l a administración de una dosis única, o
unas pocas dosis idénticas en el lapso de 24 hs , con intervalos establecidos . Los de larga duración (subagudos y
crónicos) son aquellos que involucran la administración diaria por periodos que van desde días hasta años.
Éstos están dirigidos a valorar los efectos tóxicos cuando un medicamento se administra repetidamente así
como la relación dosis/respuesta para tales efectos. También permiten identificar órganos blanco de éstos, y
evaluar la reversibilidad y los factores que influyen (sexo, edad, estado nutricional).
La primera administración del medicamento a los seres humanos esta fundamentada en información
obtenida en estudios a animales y por tanto, se basa en la creencia de que la toxicidad demostrada en
animales, o la falta de la misma, es aplicable para los seres humanos.
Los estudios toxicológicos en animales son en general útiles indicadores de reacciones adversas
relacionadas con la dosis en humanos , mientras que las reacciones adversas no relacionadas con la s dosis no se
1
detectan normalmente en las pruebas tradicionales de toxicidad.
En la fase preclínica los estudios de ADME son de especial importancia para explicar los hallazgos
farmacológicos o tóxicos. Además, los efectos suelen estar mejor relacionados con las concentraciones
3
plasmáticas que con las dosis administradas.
Los resultados de los experimentos preclínicos forman parte de la documentación que se utiliza para
tomar la decisión de proseguir o no con el proyecto. Asimismo, a partir de la documentación disponible, se
elabora el informe resumido que se entrega a los comités de ética y a los investigadores clínicos para su estudio
antes de iniciar los ensayos en voluntarios sanos o pacientes.
Fases del desarrollo clínico
El desarrollo clínico de un fármaco consta de 4 fases consecutivas, cuyas características se desarrollan a
3
continuación.
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Fases
1
Objetivos
Seguri da d, fa rma coci néti ca y
fa rma codinamia* en huma nos *cua ndo
es pos i bl e
Sujetos
Vol unta ri os
s a nos
n 30-100
2
Efi ca ci a , i ndi ca ci ones , bús queda
de dos i s , meca ni s mo de a cci ón,
a cci ón fa rma col ógi ca , s eguri da d y
fa rma coci néti ca de dos i s múl ti pl es
Pa ci entes
n 100- 400
3
Confi rmación de efi ca ci a , i ndi ca ci ones
dos is, pautas de tra tamiento, seguridad a
l a rgo pl a zo, fa rma coci néti ca , cl íni ca y
bi odisponibilidad, formulación defini ti va
Pa ci entes
n 1000 –
3000
Diseño de ensayos
Duración
Abi ertos
9 – 18
mes es
Al ea tori za dos , dobl e
ci ego, control a dos con
pl a cebo.
Cri teri os de
i ncl us i ón/excl us i ón
es tri ctos
Al ea tori za dos , dobl e
ci ego, control a dos con
pl a cebo y/o fá rma co de
referenci a . Cri teri os de
i ncl us i ón/excl us i ón
menos es tri ctos
1 – 3 a ños
2 –4 a ños
(fa s e a )
1 – 3 a ños
(fa s e b)
Nueva s i ndi ca ci ones , nueva s
El ti empo
Al ea tori za dos , dobl e
formul aciones, o vías de a dmini s tra ci ón.
que el
Pa ci entes
ci ego, control a dos con
4
Efecti vi da d y s eguri da d en grupos
producto
n ≥5000
fá rma co de referenci a .
es peciales y en condiciones rea l es de l a
es ta en el
Es tudios observacionales
prá cti ca cl íni ca .
merca do.
Tabla 1. Características principales de las fases del desarrollo clínico (Expl i ca ci ón en texto)
La col umna que describe el diseño de l os estudios recoge la tendencia general de l a mayoría de l os
ens ayos y no refleja la necesidad obvia de utilizar gran variedad de diseños en todas l as fases.
Los da tos fueron extraídos del libro Ensayos clínicos con medicamentos. 3
Estudios de fase 1
Estos constituyen la primera administración a seres humanos. El medicamento se administra a
voluntarios sanos, primero en dosis única con incrementos graduales, y luego en dosis múltiples hasta cubrir el
rango de las posibles dosis terapéuticas. Vale aclarar que, si se trata del desarrollo de un fármaco muy tóxico,
como citostáticos, la fase 1 se realiza únicamente con pacientes.
Estos estudios se efectúan para obtener datos sobre seguridad y farmacocinética, puesto que los
síntomas relevantes para investigar eficacia raramente están presentes en los voluntarios sanos. La selección
de la dosis inicial es difícil. Los estudios en animales sobre el metabolismo y la toxicidad del medicamento son
de utilidad limitada para la selección de la dosis inicial. Una regla de sentido común es empezar con una dosis
que corresponda entre 1/10 y 1/5 de las dosis máximas toleradas. Las dosis del medicamento se aumentan
1
gradualmente hasta que se alcanza la dosis efectiva estimada o se producen efectos colaterales.
Estudios de fase 2
Estos constituyen la primera administración del medicamento a pacientes. Se debe evaluar la
eliminación del medicamento por el organismo, debido a que los pacientes pueden metabolizarlo diferente a
los sujetos sanos. Estos ensayos se clasifican en tempranos y tardíos. Los ensayos de fase 2 tempranos,
corresponden a la administración del medicamento a pacientes con el objeto de estudiar el potencial
terapéutico y los efectos colaterales. También se hace el
intento de determinar los rangos de la dosis. Los tardíos,
El objetivo final del desarrollo de un
1
están dirigidos a establecer la eficacia .
fármaco es el de obtener la aprobación de
las autoridades sanitarias para proceder al
Estudios de fase 3
registro y la comercialización del
3
En esta fase se pone de manifiesto la utilidad de
producto.
3
la práctica clínica.
Estos estudios corresponden a los estudios doble
ciego controlados con distribución al azar en un número suficiente de pacientes con el objeto de proveer
información que permita el análisis estadístico de la eficacia y seguridad del medicamento.
Si los estudios en seres humanos indican que el compuesto puede ser un agente terapéutico eficaz y
seguro, el fabricante puede presentar una solicitud al organismo regulador correspondiente ( por ejemplo, FDA
1
– Food and Drugs Administration- EEUU) para obtener una licencia para comercializar el medicamento nuevo.
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FASE 4
Estos estudios se hacen
después que el medicamento
ha recibido una licencia para su
comercialización. En los años
siguientes al inicio de la venta,
el empleo del medicamento se
evalúa ya que puede suceder
que el uso extensivo del
producto
resulte
en
el
descubrimiento de efectos
indeseables
relativamente
raros,
toxicidad
crónica
desarrollada
solamente
después de años de exposición
(cáncer por ej.), interacciones
con
medicamentos
previamente
desconocidas,
usos potenciales nuevos o
recomendaciones
sobre
esquemas de dosificación más apropiados. El fármaco puede permanecer con la denominación de
“medicamento nuevo” por varios años. Mientras el producto posee esta denominación, el fabricante tiene la
obligación de comunicar cualquier novedad en relación con su seguridad o eficacia. La agencia puede
1
suspender la notificación de aceptación concedida, si el hacerlo es en beneficio publico.
LEGISLACIÓN Y REGULACION SOBRE MEDICAMENTOS
Las disposiciones legales que se deben cumplir para registrar y comercializar una sustancia como
medicamento varían de un país a otro; estos requisitos resultan más exigentes en los países desarrollados, que
generalmente son los productores de medicamentos nuevos.
Son varios los factores que influyen en el tipo de legislación, relativa al registro de medicamentos, que
se encuentra en los diferentes países. En general, los siguientes grupos desempeñan un papel importante:
las compañías farmacéuticas multinacionales,
compañías productoras de medicamentos genéricos,
los gobiernos federales
1
el público consumidor.
Con frecuencia estos grupos tienen intereses y necesidades antagónicas que a veces son difíciles de
arbitrar.
La producción de medicamentos esta principalmente dominada por compañías multinacionales que son
1
responsables de gran parte del volumen de ventas a nivel mundial.
Mientras que en los países que concentran la mayor parte del mercado como Estados Unidos, Canadá,
Francia, Alemania, Italia, España, Reino Unido y Japón, se llevan a cabo las actividades de investigación y
desarrollo de nuevos fármacos, en los países subdesarrollados, las actividades más importantes están
representadas por la manufactura de productos terminados tales como tabletas, cápsulas, grageas, líquidos,
ungüentos, polvos e inyectables. La síntesis de productos nuevos y la investigación y desarrollo de estos
productos se efectúan de manera muy limitada.
Algunos consideran que la legislación excesiva puede impedir la innovación farmacéutica y producir un
freno en el estímulo para la investigación farmacológica y en consecuenc ia la disponibilidad de los
medicamentos nuevos.
En algunos países como Estados Unidos , Japón o Australia, existe una vía rápida (fast-track) para la
autorización de fármacos destinados a tratar ciertas enfermedades en las que no existe ninguna otra
alternativa de tratamiento. A estos medicamentos destinados a enfermedades raras , caracterizadas por poner
en peligro la vida o producir una incapacidad crónica y que tienen una baja prevalencia (menos de 5 casos cada
10.000 personas) se los denomina “medicamentos huérfanos”.
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Este beneficio ha sido aprobado también por la Comisión Europea, sólo bajo estrictas condiciones de
seguridad y en supuestos muy concretos. Se trata, de permitir que los pacientes con patologías raras o muy
mortíferas puedan tener acceso a nuevas terapias lo antes posible, incluso mientras los fármacos se
encuentran aun en fase de investigación. Las nuevas autorizaciones tendrán un año de validez (que podrá
renovarse después), durante el que las compañías farmacéuticas estarán obligadas a llevar a cabo estudios de
4
seguimiento sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos .
La cuestión sobre la cual corresponde hacer un hincapié es si de hecho los medicamentos
constituyen instrumentos que siempre ofrecen resultados positivos, en cumplimiento a las
promesas y/o esperanzas depositadas en ellos, o si realmente una serie de otros
condicionantes son indispensables, tanto en el plan individual como en el colectivo, para
que los niveles deseables o elevados de la salud sean alcanzados (Laporte, JR). 5
Legislación de medicamentos en Estados Unidos
La legislación moderna respecto a los medicamentos, comenzó en 1.938 con la creación en EEUU de la
Food, Drug and Cosmetic Act, que estableció que los fabricantes de medicamentos eran responsables de la
seguridad de sus productos. En 1.953 esto se modifica para permitir a la Autoridad de regulación de
medicamentos, la Food and Drug Administration (FDA), inspeccionar las fábricas y
conocer la idoneidad de las instalaciones y de los métodos utilizados en la producción
de los productos farmacéuticos . Una enmienda posterior (1962), autorizó a la FDA a
Pueden buscarse
l os térmi nos
exigir que la producción de los medicamentos si guiese unas normas denominadas de
des
conocidos en
Buena Práctica de Fabricación (BPF); hasta ese momento el control sobre las fases de
el
Gl os a ri o
investigación había sido escaso. A partir de aquí, los fabricantes deben responder no
3
solo por la seguridad de los productos, sino también por su eficacia.
Inspecciones realizadas a principio de los años 70 pusieron en evidencia la
dudosa calidad, incluso la falsedad, en algunos datos de farmacología y toxicidad en animales; los que dieron
lugar a la creación de normas de Buena Práctica de Laboratorio.
A partir de 1977, la FDA propuso varias normas para los estudios en sujetos humanos. Algunas de ellas
son de índole ético y están basadas en la Declaraci ón de Helsinki; desde 1971 la FDA exige la aprobación de
todos los protocolos por un comité de ética y debe obtener el consentimiento informado de los sujetos de
investigación. Otras normas incorporan principios de trabajos más técnicos y de garantía de calidad. Para este
conjunto de directrices la industria farmacéutica norteamericana acuñ ó el término de Normas de Buena
3
Práctica Clínica (BPC), aunque este término no fue definido oficialmente por la FDA.
En 1995 la OMS elaboro la guía de buenas prácticas clínicas (BPC) para investigaciones de productos
farmacéuticos cuyo propósito es de contar con estándares aplicables a nivel mundial para la conducción de
6
investigaciones biomédicas en humanos.
Antes de comenzar los ensayos clínicos, el promotor debe enviar una solicitud de Investigational New
Drug (IND) a la FDA, adjuntando una amplia documentación.
La solicitud de un fármaco nuevo (New Drug Application, NDA) es el vehículo mediante el cual los
solicitantes del fármaco nuevo presentan una propuesta formal para que la FDA lo apruebe para la venta en los
Estados Unidos de Norteamérica. Para obtener esta autorización, el fabricante presenta la NDA junto con los
análisis y los datos sobre estudios clínicos (seres humanos) y pre-clínicos (animales), la información sobre el
fármaco y la descripción de los procedimientos de fabricación.
La NDA debe contener la suficiente información, datos y análisis para que los evaluadores de la FDA
puedan llegar a varias decisiones fundamentales, entre otras:
• Si el fármaco es seguro y efectivo para el uso o usos propuestos, y si los beneficios exceden los ri esgos.
• Si el etiquetado propuesto para el fármaco es el apropiado, y si no lo fuera, cual debería ser.
• Si los métodos para la elaboración del fármaco y los controles de calidad son adecuados para
conservar su identi dad, potencia, calidad y pureza.
El propósito del trabajo pre-clínico (ensayos fármaco-toxicológicos en animales) es el de obtener
suficientes datos que apoyen con cierto nivel de seguridad la decisión para el uso del fármaco en seres
humanos. Los estudios clínicos constituyen la prueba clave antes de la comercialización de los fármacos.
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Durante estos estudios, se administra un compuesto de investigación a seres humanos y se evalúa su seguridad
y eficacia para tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad o estado de salud especifico. El resu ltado de esta
7
prueba encierra el factor principal para la aprobación o el rechazo de un NDA.
Legislación de medicamentos en Argentina
Qué es la ANMAT?
En noviembre de 1992 nace la Administración Nacional de Medicamentos Alimentos y Tecnología
Médica (ANMAT) con el objetivo de conformar una estructura profesional, material y humana que estuviera a
la altura de los desafíos que, en material de salud, se planteaban de cara a los comienzos del Nuevo milenio.
La ANMAT es un organismo descentralizado perteneciente a la Administración Publica Nacional creado
mediante decreto 1490/92 en cumplimiento de los objetivos prioritarios de las políticas de salud dispuestas por
el Poder Ejecutivo Nacional.
Su misión es realizar las acciones conducentes al registro, control, fiscalización y vigilancia de la sanidad
y calidad de los productos, sustancias, elementos, procesos, tecnologías, y materiales que se consumen o
utilizan en medicina, alimentación y cosmética humanas y de controlar las actividades y procesos que median o
están comprendidas en estas materias. (10)
La legislación de medicamentos en nuestro país, es decir, las leyes y decretos que regulan el registro y
circulación de medicamento en nuestro país son los siguientes:
La ley Nro 16.463, también llamada ley Oñativia (por ser el Dr. Oñativia el ministro de Salud del gobierno
del Dr. Arturo Illia, que fue quien promovió dicha ley) y su decreto reglamentario Nro 9763/64 (que fuera
parcialmente derogado durante el gobierno de Ongania). Luego, en el año 1992, durante el gobierno del Dr.
Menem, y a instancia de su ministro de Economía Domingo Cavallo se elabora el decreto 150/92 que es el que
rige en la actualidad, para la registro, importación, producción y comercialización de medicamentos.
El mismo fue modificado por los decretos 1890/92 y 177/93
Esquemáticamente podríamos plantearlo así:
AÑO 1964:
Ley de Medicamentos Nro 16.463 y su Decreto Reglamentario (como se dijo parcialmente derogado)
Nro 9763/64. Estableció el régimen de los precios de los productos farmacéuticos, así como las bases actuales
de la vigilancia sanitaria en relación a drogas, productos químicos, reactivos, formas farmacéuticas,
medicamentos, elementos de diagnóstico y todo otro producto de uso y aplicación en la medicina humana. Es
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decir que también definió lo que se debería llamar medicamentos, así como su registro y comercialización.
También se creó mediante esa ley el Instituto de Farmacología y Normalización de drogas y medicamentos,
cuyas funciones eran regular toda actividad relac ionada con los medicamentos y otros productos de uso
humano. Básicamente su producción y calidad.
AÑO 1992:
Se derogar todas las disposiciones vigentes sobre registro, importación, producción, etc, y rigen a partir
de allí lo normatizado por los Decretos No. 150 y 1.890. Estos decretos clasifican a los productos farmacéuticos
en tres categorías diferentes:
1. Medicamentos innovadores, o sea los constituidos por principios activos que no se han registrado
previamente en el país o que presentan alguna novedad o ventaja terapéutica por su forma farmacéutica o vía
de administración, dosis o concentración, o por proponerse para una nueva indicación terapéutica.
2. Medicamentos autorizados para su
Anexo I
consumo en el mercado interno, a aquellos que de
EEUU
Alemania
acuerdo al anexo I (ver tabla anexo 1) se producían y
Confederación Helvética
Países Bajos
consumían en los países que figuraban en dicho
Australia
España
anexo
bajo la presunción de que si fueron
Reino
Unido
Suecia
registrados y autorizados en dichos países se
Dinamarca
Canadá
aseguraba la eficacia e inocuidad para su uso por la
Japón
Francia
población en general. El registro de estos productos
Israel
Bélgica
farmacéuticos se tendría que realizar en forma
Italia
automática previa verificación de la documentación
que
acredite
la
aprobación,
registro
y
comercialización en alguno de los países mencionados, y siempre y cuando no haya sido rechazado o retirado
del mercado en alguno de ellos. Estas condiciones permiten el registro casi “automático” de medicamentos.
3. Medicamentos similares a los ya registrados para su comercialización en el mercado local.
Los productos farmacéuticos incluidos en esta categoría podrán ser elaborados en el país o importados
de países del anexo I o II que tendrán en el caso de que fueran países del anexo II que adjuntar certificados de
su país de origen y/o que los mismos estén en acuerdo a los términos recomendados por la OMS (Resolución
WHA 41.1811988) y que posean un grado de desarrollo científico y técnico de su industria farmacéutica
aceptable para los Ministerios de Salud y Acción Social y de Economía.
Solo se requerirá la presentación de documentación que acredite la eficacia y la inocuidad de los
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mismos para su uso propuesto, según las Normas Técnicas que elabore la autoridad sanitaria.
Decreto 150/92 Además…
• El Decreto No. 150 estableció adicionalmente en su
Anexo II
Capítulo IV la obligatoriedad del uso de los nombres genéricos
México
Noruega
en todos los textos normativos, en las adquisiciones de
Australia
Brasil
medicamentos que realice la administración pública nacional,
en los rótulos y prospectos de productos farmacéuticos y en las
Cuba
Finlandia
prescripciones médicas, sí bien de acuerdo con las Resoluciones
Hungría
China
No. 268 y 748, el médico podrá agregar una marca si desea que
Luxemburgo
Nueva Zelanda
esta sea la única dispensada imposibilitando la sustitución
Chile
Irlanda
genérica. También dice que los farmacéuticos deben ofrecer al
público las especialidades medicinales que correspondan al medicamento prescripto por el nombre o los
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nombres genéricos de sus principios activos componentes de la formulación.
Lo curioso de esto es que al generar el estado el anexo II, (básicamente por solicitud de las empresas
farmacéuticas), la “calidad” de los países que inicialmente estaban en el anexo I, desciende a niveles no del
todo deseables o a presuponer que los países que están en el anexo II tienen una calidad de registro similar a la
de los países centrales, aunque a veces esto no es tan cierto. España e Italia en el momento del dictado del
decreto 150 no eran modelos en cuanto a calidad de registro y tenían en cada país movimientos de
profesionales que reclamaban por que se dieran de baja una importante cantidad de medicamentos.
Entre 1993 y 1999 salen diferentes decretos y resoluciones que agregan situaciones favorables para el
uso racional de medicamentos tales como regulación de prospectos de los medicamentos de venta libre,
www.cfe-fcm.unc.edu.ar – [email protected] - http://moodle.fcm.unc.edu.ar/login/index.php?
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Cátedra l Farmacología Aplicada
Autores l Bernet, J; Aguirre, J; Roitter, C; López, A; Cecchetto, E; García, A; Plaza Díaz, MC.
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reglamentaciones sobre quienes pueden vender o importar medicamentos en el país y una propuesta de
registro.
En 1999 sale una disposición de ANMAT (Nro 3185) que reglamenta y propone la biodisponibilidad de
los medicamentos y propone un cronograma. El mismo se cumple de manera no sistemática.
En 2002 sale la ley de Genéricos Nro. 25649, que obliga a todos los prescriptores a hacerlo por nombre
genérico o denominación común internacional (DCI) . Lo curioso en la aplicación de esta ley es que el PAMI o
INSSJyP (Instituto Nacional de Seguridad Social de Jubilados y Pensionados) nunca la respeto.
En 2004 ANMAT saca una disposición que exige el cumplimiento de normas GMP 92 Buenas Prácticas de
Manufactura y Control (GMP, según su sigla en inglés) - para la fabricación de medicamentos a los laboratorios
productores e importadores con Control de Calidad inscriptos en ANMAT. Se exige para el registro que los
establecimientos Farmacéuticos elaboradores o importadores con laboratorio de Control de Calidad, inscriptos
en ANMAT el cumplimiento como se dijo de las normas. Se exige también un pago de arancel que va
cambiando.
Se exige cumplir con las normas de calidad, seguridad y eficacia del decreto 150/92.
Los trámites actualmente se pueden hacer vía Internet.
Los certificados con validez federal duran 5 años
Los productos previos a su comercialización requieren de aprobación y verificación de INAME (Instituto
Nacional de Medicamentos) del Primer Lote de Producción o Importación. Disposición 6877/2000.
En el año 2007 se regula la promoción de los productos bajo receta, “Buenas Prácticas de Promoción de
medicamentos bajo receta”, una buena iniciativa, pero con graves falencias en su aplicación.
En el año 2009 se regula a través de una ley del congreso la “cadena de frío” en medicamentos.
En el año 2011 se promueve la ley 26.688 que declara de interés la investigación y producción publica de
medicamentos, a la fecha no se encuentra reglamentada para su puesta en práctica.
Esto permitiría el aprovechamiento de laboratorios públicos con capacidad de producir medicamentos a
más bajo costo.
PATENTES
Una patente es el derecho exclusivo a la explotación de una invención sobre un periodo de tiempo
limitado (20 años aproximadamente) dentro del país donde se solicita. Las patentes son concedidas para
aquellos inventos originales, novedosos (no obvios) y que tienen una aplicación industrial (útiles). Hay otros
tipos de derechos exclusivos sobre cualidades intangibles, derechos de escritor, diseños protegidos, marcas de
fábrica, pero estas patentes tienen una protección más amplia y se extienden por más tiempo.
Debido a este control sobre la tecnología, el poseedor de la patente esta en posición de fijar el
precio competitivo más alto por el correspondiente bien o servicio, lo cual permite recuperar los gastos de la
invención.
Como una patente es valida solo dentro del país en el cual es otorgada, esta sujeta a las leyes nacionales
y a litigios de cortes nacionales. El futuro de la patente comunitaria en Europa será una excepción, ya que esta
protegida en todos los países que constituyen la Unión Europea, y los litigios se realizan en una corte
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especializada.
Las empresas propietarias de fármacos originales procuran proteger sus descubrimientos mediante la
síntesis y la descripción de la actividad farmacológica, no solo del compuesto seleccionado sino también de sus
análogos. Ello se hace así para incluirlos en la patente con el fin de que la competencia no pueda introducirse
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en el campo.
Tanto el sector público como el sector privado contribuyen a la investigación y el desarr ollo (I+D) de
preparaciones farmacéuticas. Muchos de los descubrimientos de medicamentos nuevos tienen lugar en el
sector público. El sector privado, que se centra en el desarrollo, depende en gran medida de las patentes.
Aunque se supone que éstas recompensan auténticas invenciones, la laxitud de las normas acerca de la
patentabilidad y los fallos de los procedimientos permiten obtener protección para innumerables desarrollos
de poca importancia. Estas patentes, aunque poco consistentes y posiblemente carentes de validez en muchos
casos, se usan para restringir la competencia y retrasar la introducción de medicamentos genéricos. Los países
en desarrollo deben diseñar y aplicar leyes en la materia, que les permita: 1- hacer primar la salud de la
población por sobre los intereses económicos que protegen las patentes, 2- evitar las patentes estratégicas y
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promover la competencia y el acceso a los medicamentos.
www.cfe-fcm.unc.edu.ar – [email protected] - http://moodle.fcm.unc.edu.ar/login/index.php?
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Cátedra l Farmacología Aplicada
Autores l Bernet, J; Aguirre, J; Roitter, C; López, A; Cecchetto, E; García, A; Plaza Díaz, MC.
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¿CUAL ES EL COSTO REAL DE LA PRODUCCION DE UN MEDICAMENTO?
Res umen de l a pres enta ci ón del l i bro “La píl dora de l os 800 mi l l ones de dól a res ”.
La industria farmacéutica no afronta sola el costo de la investigación, ya que el sistema es mixto, con
participación pública y privada. Las compañías aducen que la mayor contribución proviene de sus arcas, pero
expertos independientes estiman que entre los gobiernos y los consumidores financian el 84% de la
investigación en salud, mientras que solo el 12% correspondería a los laboratorios farmacéuticos, y un 4% a
organizaciones sin fin de lucro.
Durante los últimos años la industria farmacéutica (ID) internacional ha
venido diciéndole al mundo que la protección de los derechos de propiedad
intelectual mediante el otorgamiento de patentes y otras salvaguardias, y la
consecuente fijación de altos precios de monopoli o, son indispensables para que
ella pueda seguir invirtiendo en la investigación de nuevos medicamentos.
Para sustentar esta tesis el principal argumento ha sido, y es, que el
desarrollo de un medicamento tiene para la industria un costo promedio de 800
millones de dólares, dinero que debe ser recuperado por ella en todos los
mercados, cualquiera sea su capacidad de compra. Esta cifra se basa en un
estudio realizado hace más de 20 años por el Centro para el Estudio del Desarrollo
de los Medicamentos de l a Universidad de Tufts, el cual fue creado a mediados de
los años 80 por iniciativa de un grupo de economistas financiado por la industria
farmacéutica internacional.
Dicho estudio se basa en encuestas entre los funcionarios de investigación
de la propia industria y ha sido fuertemente cuestionado desde su divulgación.
El grupo Public Citizen publicó una crítica detallada del estudio de Tufts. La conclusión es que el costo
real de desarrollar un medicamento nuevo no es de 800 millones de dólares sino de 1 08 millones antes de
impuestos o de 71 millones con el ajuste de las deducciones tributarias, o sea once veces menor.
Cualquiera que sea la cifra verdadera (800 o 71 millones de dólares), lo que nadie discute es que la
mayor parte de ella proviene no de la industria farmacéutica sino de los contribuyentes, con cuyos impuestos
el gobierno paga los gastos de investigación básica de los laboratorios del Instituto Nacional Salud y hace
millonarias donaciones a las instituciones académicas y los centros médico s de investigación aplicada.
El resultado de esta situación, es que la mayor parte de las drogas más significativas desarrolladas en
tienen sus raíces en investigaciones hechas o pagadas por el gobierno con aportes de los contribuyentes; pero
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son los laboratorios privados quienes patentan las invenciones y se quedan con los beneficios del monopolio.
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Cátedra l Farmacología Aplicada
Autores l Bernet, J; Aguirre, J; Roitter, C; López, A; Cecchetto, E; García, A; Plaza Díaz, MC.
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El a boración: Bernet, J; Aguirre, J; Roitter, C; López, A; Cecchetto, E; Ga rcía, A; Pl aza Díaz, MC.
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