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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS RELEVANTES EN ATENCIÓN PRIMARIA VIVIANA MARIA OSSA QUÍMICA FARMACÉUTICA DEFINICIÓN •  Modificación cuan?ficable y no terapéu?ca en la magnitud y duración del efecto de un medicamento MEDICAMENTOS ALIMENTOS CONDICIONES FISIOLÓGICAS ESPECIALES FITOTERAPÉUTICOS IMPORTANCIA •  Aprovechar asociaciones benéficas •  Evitar asociaciones peligrosas que puedan ocasionarle daño al paciente •  Las interacciones medicamentosas son las causantes del 4.4% de las hospitalizaciones asociadas a fármacos y del 4.6% de las r e a c c i o n e s a d v e r s a s e n p a c i e n t e s hospitalizados CLASIFICACIÓN •  De acuerdo con –  Desenlace de la interacción •  Beneficiosas •  Adversas –  Si?o de la interacción •  Externas •  Internas –  Mecanismo de la interacción •  Farmacéu?co •  Farmacociné?co •  Farmacodinámico CLASIFICACIÓN DE ACUERDO CON EL DESENLACE DE LA INTERACCIÓN BENEFICIOSAS •  Potenciación de efectos terapéu?cos •  Sinergismo •  Disminución de la morbimortalidad •  Otros beneficios – 
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Amoxicilina + Clavulanato Trimetoprim + sulfametoxazol Diuré?cos + betabloqueantes Salbutamol + Bromuro de Ipratropio ADVERSAS •  Inefec?vidad de alguno de los medicamentos •  Aparición de efectos adversos y tóxicos – 
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Diuré?cos + AINEs Warfarina + Omeprazol Tetraciclinas + penicilinas Insulinas + AINEs Me[ormina + vitamina B 12 CLASIFICACIÓN DE ACUERDO CON EL SITIO DE LA INTERACCIÓN EXTERNAS INTERNAS •  I n c o m p a ? b i l i d a d e s •  Interacciones que ocurren fisicoquímicas, que ocurren dentro del organismo, ya fuera del organismo sea en el lugar de absorción, acción o eliminación del –  Precipitación fármaco –  Inac?vación –  Interacciones que ocurren en el TGI –  Interacciones que ocurren en el hígado –  Interacciones en el órgano diana CLASIFICACIÓN DE ACUERDO CON EL MECANISMO DE LA INTERACCIÓN •  Mezclas incompa?bles BIO FARMACÉUTICA•  Desintegración •  Disolución FARMACO CINÉTICAS •  Absorción •  Distribución •  Metabolismo •  Excreción •  Antagonismo FARMACO DINÁMICAS •  Potenciación •  Sinergia MECANISMOS DE LAS INTERACCIONES INTERACCIONES BIOFARMACÉUTICAS •  Incompa?bilidad fisicoquímica con otros fármacos o diluyentes –  Turbidez –  Precipitación –  Cambios de color EJEMPLOS DE INCOMPATIBILIDADES FISICOQUIMICAS MORFINA • Heparina • Meperidina • Tiopental • Pentobarbital HEPARINA • Clorpromacina • Meperidina • Morfina • Prometacina DIAZEPAM • Epinefrina • Furosemida • Heparina • Lidocaína • Meperidina • Vitaminas B y C MECANISMOS DE LAS INTERACCIONES INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS ANTAGONISMO •  Fisiológico •  Farmacológico compe??vo •  Farmacológico no compe??vo •  Agonismo parcial •  Desensibilización del receptor •  Hipersensibilidad del receptor SINERGIA •  Aumento de efectos terapéu?cos •  Incremento de los efectos tóxicos EJEMPLOS DE INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS TIPO DE FÁRMACO EFECTO FARMACOLÓGICO TIPO DE FÁRMACO EFECTO FARMACOLÓGICO Agonistas H1 Brococonstricción Agonistas ß 2 Broncodilatación Agonistas α 1 Vasoconstricción Agonistas ß 2 Vasodilatación Agonistas ß 1 Inótropo, cronótropo y dromótropo posi?vo Agonistas M2 Inótropo, cronótropo y dromótropo nega?vo Agonistas ß 1 Aumento del tono y Agonistas mo?lidad muscarínicos gastrointes?nal Disminuyen el tono y la mo?lidad gastrointes?nal MECANISMOS DE LAS INTERACCIONES INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN METABOLISMO • Modificaciones del pH • Variación de la velocidad del vaciado gástrico • Cambios de la flora intes?nal • Daños de la mucosa • Flujo sanguíneo • Efecto de primer paso • Ac?vidad de la glucoproteína P • Alteraciones del flujo sanguíneo • Alteración en la captación, extracción y unión ?sular • Desplazamiento de la unión a proteínas plasmá?cas • Modificación del transporte ac?vo del fármaco al si?o de acción • Cambios de pH sanguíneo • Inhibición enzimá?ca • Inducción enzimá?ca Sistema enzimá?co CYP450 • CYP 1 A2 : 12% • CYP 2 A6 • CYP 2 C9 : 20% • CYP2 C19 • CYP 2 D6 • CYP2 E1 • CYP3 A4: 28% • CYP3 A5 • CYP4 A11 • CYP4 A7 EXCRESIÓN • Alteración de la unión a proteínas plasmá?cas • Cambios en la filtración glomerular • Inhibición de la secreción tubular • Alteración de la reabsorción tubular EJEMPLOS DE INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS •  Absorción –  Iones de Calcio/ Hierro + Tetraciclinas = quelación de los iones •  Distribución –  Ácido valpróico + Fenitoína = El Ácido valpróico desplaza a la Fenitoína de la unión a proteínas plasmá?cas •  Metabolismo –  Inductores enzimá?cos + ACO = Disminución o pérdida del efecto an?coagulante •  Excreción –  Bicarbonato de sodio+ Fenobarbital = Aumento de la eliminación de Fenobarbital, por disminución de la reabsorción tubular SITEMAS ENZIMÁTICOS SISTEMA SUSTRATO CYP450 INDUCTORES INHIBIDORES 1 A2 Acetaminofén Cafeína Warfarina Teofilina Tabaco Contracep?vos orales 2 C9 Ibuprofeno Fenitoína, Warfarina (s) Barbitúricos Rifampicina Fenilbutazona 3 A4 Acetaminofén, Alfentanil Amiodarona, Cor?sol, Ciclosporina, Diazepam Dihidroergotamina, Eritromicina, E?nilestradiol, Progesterona, Lidocaína, Lovasta?na, Midazolam, Nifedipino, Verapamilo Barbitúricos Glucocor?coides Macrólidos Rifampicina Macrólidos, Ketoconazol RELEVANCIA •  Se evalúa de acuerdo con la magnitud de los cambios en los resultados esperados de las terapias •  Las interacciones medicamentosas son relevantes cuando existe una alta probabilidad de causar efectos nega?vos en la respuesta terapéu?ca o e n l a s a l u d d e l p a c i e n t e (inefec?vidad o inseguridad) RELEVANCIA Administración por vía oral Eliminación sistémica hepá?ca, con inductores o inhibidores enzimá?cos conocidos Medicamentos de estrecho margen terapéuMco RELEVANCIA De las interacciones a nivel Farmacociné?co •  Establecer magnitud del cambio en Cp •  Establecer magnitud del cambio en C del fármaco en el órgano Diana La mayoría de las interacciones relevantes son las que afectan aclaramiento y biodisponibilidad ACLARAMIENTO SISTÉMICO (70-­‐80%) BIODISPONIBILIDAD (20-­‐30%) Ac?vidad metabólica enzimá?ca (70-­‐75%) Metabolismo presistémico Clearance Ac?vidad de la glucoproteína P -­‐ Cambios pH gastrointes?nal RELEVANCIA GRAVEDAD DEL DESENLACE Grave • Muerte • Riesgo para la vida • Hospitalización • Incapacidad permanente • Anomalías congénitas • Malformaciones Moderado • El paciente requiere seguimiento • Modificación de la terapia o empleo de otros fármacos • Prolongación de la hospitalización Leve • No ocasiona daño • No se requiere interrumpir la terapia • No requiere prolongación de estancias hospitalarias PROBABILIDAD DE APARICIÓN DE LA INTERACCIÓN DEFINIDA •  Está documentada en metaanálisis, revisiones sistemá?cas o ensayos clínicos aleatorizados o no aleatorizados PROBABLE •  Interacción documentada en estudios analí?cos o por la descripción de 3 o más casos POSIBLE •  Interacción documentada por menos de 3 casos o por recomendaciones de grupos de expertos DECISIÓN Evitar asociación de los fármacos Ajustar la posología, vigilar efec?vidad y seguridad Ajustar posología o vigilar efec?vidad o seguridad Usar la asociación sin ajustar ni monitorizar Grave Grave Moderada Definida Probable Posible Definida Probable Moderada Posible Leve Definida Probable Leve Posible EJEMPLOS POR SISTEMAS SISTEMA CIRCULATORIO ANTIHIPERTENSIVOS •  Todos las an?hipertensivos + AINEs = Disminuye el efecto hipotensor •  IECAs + Suplementos de potasio/diuré?cos ahorradores de potasio = Aumenta riesgo de hiperpotasemia •  ß-­‐bloqueadores + Verapamilo = Disminuye contrac?lidad cardíaca y velocidad de conducción del nodo AV •  ß-­‐bloqueantes + Digoxina = Aumenta el riesgo de bradicardia y bloqueo AV •  ß-­‐bloqueantes + Fluoxe?na = Aumenta la concentración sérica y efectos de Metoprolol y Propanolol •  Antagonistas del calcio + Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital = Disminución del efecto de Verapamilo y Nifedipino SISTEMA CIRCULATORIO ANTIARRÍTMICOS •  Amiodarona + ß-­‐bloquenates = Bradicardia, paro cardíaco, fibrilación ventricular •  Amiodarona + Verapamilo = Bradicardia, disminución del gasto cardíaco •  Digoxina + Diuré?cos perdedores de potasio = Hipopotasemia e hipomagnesemia aumentan el riesgo de intoxicaxión digitálica •  Digoxina + Amiodarona/Verapamilo/Macrólidos = Aumentan la digoxemia por disminución del aclaramiento y en algunos casos por aumento de la biodisponibilidad SISTEMA CIRCULATORIO ANTICOAGULANTES ORALES INTERACCIONES A
N
Salicilatos y AINEs T
I Amoxicilina/clavulanato y C
cefalosporinas O
A
W
Ciprofloxacina A
G
U R F
L
A
A
Omeprazol R
N
I
T
Gemfibrozilo/Lovasta?na N
E
A S Amiodarona O
R
A
L
Hormonas ?roideas E
S Coles?ramina RESULTADOS Aumento del riesgo de hemorragia diges?va Aumento del INR con riesgo de sangrado, por destrucción de la flora productora de Vitamina K Aumento del efecto an?coagulante por inhibición del metabolismo Aumento del efecto an?coagulante Potenciación de efectos Riesgo de hipoprotrombinemia y sangrado por inhibición del metabolismo Aumento del efecto an?coagulante Disminuye la absorción del an?coagulante SISTEMA CIRCULATORIO HIPOLIPEMIANTES •  Esta?nas + Coles?pol/coles?ramina = Disminución de la absorción y el efecto de las esta?nas •  Lovasta?na/Atorvasta?na + Gemfibrozilo/Niacina/
zumo de pomelo = Riesgo de rabdomiolisis SISTEMA DIGESTIVO •  An?ácidos que con?enen Aluminio + Fosfatos de los alimentos = Hipofosfatemias •  An?ácidos que con?enen Aluminio + Sucralfato = Intoxicación por aluminio •  Omeprazol + Fenitoina/Ciclosporina/Diazepam/ An?coagulantes orales = Aumento de la toxicidad HIPOGLICEMIANTES •  Sulfonilureas (Glibenclamida) + ß-­‐bloqueantes = Enmascaran síntomas de hipoglucemias y retrasan la recuperación de ésta. Pueden provocar hipertensión •  Sulfonilureas + An?ácidos/An?H2 /Omeprazol = Aumentan la absorción de la Glibenclamida incrementando el efecto hipoglucemiante •  Sulfonilureas + salicilatos = Aumentan la acción hipoglucemiante •  Sulfonilureas + Fluoxe?na/ IMAO = Hipoglucemia REPRODUCTOR •  An?concep?vos orales + Carbamazepina/
Fenitoína/Fenobarbital = Ineficacia an?concep?va por inducción enzimá?ca •  An?concep?vos orales + Vómito/Diarrea = Inefec?vidad por disminución de la biodisponibilidad del medicamento ANTIMICROBIANOS •  Ampicilina /Amoxicilina + Alopurinol = Aumenta la incidencia de erupción cutánea •  Cefalosporinas + Etanol = Reacción ?po disulfiram •  Bactericidas (ß-­‐lactámicos, vancomicina, aminoglucósidos) + Bacteriostá?cos (Tetraciclinas, eritromicina, cloranfenicol) = Los bacteriostá?cos anulan los efectos de los bactericidas SISTEMA NERVIOSO ANTIDEPRESIVOS •  ATC + ISRS = Riesgo de toxicidad por aumento de los niveles séricos de ATC •  ATC + Alcohol = Depresión del SNC. Riesgo de íleo paralí?co •  ATC + Carbamazepina/Fenitoína = Disminución de los niveles séricos de ATC por inducción enzimá?ca •  F l u o x e ? n a + C a r b a m a z e p i n a = S í n d r o m e serotoninérgico •  Li?o + AINEs/Diuré?cos = Aumento de la litemia con riesgo de toxicidad SISTEMA NERVIOSO ANTIEPILÉPTICOS •  Fenitoína + Fluoxe?na/Alcohol/Amiodarona = Aumentan los niveles de fenitoína con toxicidad •  Fenitoína + Salicilatos = Desplazan la unión a proteínas del plasma •  Fenitoína + An?ácidos = Disminuyen los niveles de fenitoína •  Fenobarbital + Fenitoína/Ácido valpróico = Aumentan los niveles de fenobarbital •  Fenobarbital + Etanol = De forma aguda aumenta los niveles por inhibición enzimá?ca, de manera crónica los aumenta . Aumenta la depresión del SNC por suma de efectos SISTEMA NERVIOSO ANTIEPILÉPTICOS •  Carbamazepina + Fenitoína/Fenobarbital = Disminuyen can?dad de Carbamazepina libre y aumentan metabolitos tóxicos •  Carbamazepina + Ácido valpróico = Aumenta la concentración de los metabolitos responsables de la toxicidad •  Ácido valpróico + Fenobarbital/Fenitoína/ Carbamazepina = Disminución de los niveles por inducción enzimá?ca CASOS PRÁCTICOS Y RECOMENDACIONES FINALES CASO 1 •  Paciente del género masculino, 86 años de edad, en terapia con: –  Salbutamol –  Bromuro de Ipratropio –  Beclometasona –  Teofilina –  Omeprazol –  Acetaminofén •  Prescriben: –  Amoxicilina 500 mg –  Doxiciclina 100 mg CASO 2 •  Paciente del género femenino, con 48 años de edad en tratamiento con – 
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Me[ormina ASA Lovasta?na Espironolactona Furosemida Losartan Verapamilo Insulina NPH Levonorgestrel + E?nilestradiol Amlodipino Nifedipino CASO 3 •  Paciente del género femenino, 44 años de edad, en tratamiento con –  Warfarina –  Dexametasona –  Prednisolona –  Hidroxicina –  Nitrofurantoína –  Amoxicilina Aumento del riesgo de sangrado por la destrucción de la flora productora de vitamina K CASO 4 •  Paciente de 73 años, del sexo masculino con los siguientes medicamentos prescritos –  Naproxeno –  Dicloxacilina –  Captopril –  ASA –  Omeprazol –  Acetaminofén AUMENTO DEL RIESGO DE ULCERA CASO 5 •  Paciente del género femenino, 31 años de edad, consulta constantemente por dolor abdominal localizado en la parte superior, con antecedentes de gastri?s crónica –  Rani?dina –  Hidróxido de Aluminio + Hidróxido de Magnesio –  Bu?lbromuro de Hioscina –  Omeprazol –  Lovasta?na –  Dimenhidrinato •  Antecedentes Gastri?s crónica tratada con: Omeprazol Dimenhidrinato Rani?dina Metoclopramida Hidróxido de Aluminio + Hidróxido de Magnesio –  Sucralfate – 
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Intoxicación por aluminio RECOMENDACIONES •  No u?lizar en el tratamiento medicamentos que estén contraindicados •  Evitar algunas combinaciones, siempre que se pueda •  Si es riesgosa, pero necesaria la asociación, vigilar de cerca al paciente •  Sospechar interacción cuando aparezcan síntomas que no corresponden con la enfermedad de base •  Emplear terapias sencillas, para facilitar la toma de los medicamentos y aumentar el control de la aparición de interacciones RECOMENDACIONES •  Vigilar signos, síntomas y constantes fisiológicas que permitan determinar efectos en el paciente •  Suspender, reducir, aumentar o sus?tuir el fármaco al detectar la interacción, de acuerdo con la gravedad del paciente •  Conocer los medicamentos que toma el paciente, indicarle si debe suspender los que tenía, o detectar errores en la toma •  Promover el buen uso de los medicamentos, haciendo énfasis en adherencia y evitando la automedicación