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AVANCES EN
ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Publicado por la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (http://www.saei.org/)
Depósito Legal SE-99-2000. ISSN 1576-3129. Todos los derechos reservados
CONTENIDO O Volum en 15, núm ero 1 O Enero - Febrero 2014
NÚM ERO M ONOGRÁFICO DEDICADO A LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Editorial: Una paradoja perversa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Una pastilla durante 2 ó 3 meses para curar todos los enfermos con Hepatitis C: Primera entrega. . . . . . . . . . . . . . . .
Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir en el tratamiento de pacientes naive con infección crónica por el virus
de la Hepatitis C, genotipo 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir en el tratamiento de pacientes con infección crónica por el virus de la
Hepatitis C genotipo 1 y fracaso al tratamiento antiviral previo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir durante 8 semanas para curar la infección crónica por el virus de la
Hepatitis C genotipo 1, en pacientes sin cirrosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Una combinación de antivirales de acción directa con ribavirina cura la mayoría de los casos de hepatitis crónica
C genotipo 1 en pacientes naive. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Magnífica respuesta del tratamiento de pacientes con hepatitis crónica C y fracaso previo a la terapia clásica. . . . . .
Magníficos resultados con el mismo tratamiento en pacientes con cirrosis hepática producida por el virus de la
hepatitis C.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Y la proporción de curaciones con pautas sin ribavirina también son muy elevadas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Un nuevo enfoque en el tratamiento de la infección por el virus de la Hepatitis C genotipos 2 y 3.. . . . . . . . . . . . . . .
Tratamiento de la hepatitis C sin interferón en pacientes coinfectados con el VIH: buenas perspectivas. . . . . . . . . . .
Nacer en el pasado: Simeprevir añadido al tratamiento convencional, primera entrega. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Y la segunda entrega del tunel del tiempo con resultados idénticos.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
La eficacia de simeprevir mas sofosbuvir sin interferón. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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Editorial: Una paradoja perversa
Hace poco tiempo, muchos enfermos que evolucionaban a hepatopatía crónica avanzada o cirrosis hepática eran
diagnosticados de hepatitis no A no B. Que esa enfermedad estaba producida por un agente transmisible, probablemente
un virus, era sugerido por hechos epidemiológicos, entre otros, el tener el antecedente de haber recibido previamente
transfusiones sanguíneas. El virus de la hepatitis C fue descubierto en 1989 (1) y desde entonces la evolución del
conocimiento sobre esa enfermedad ha sido vertiginosa. Entre otros hechos destacaríamos: se describieron marcadores
serológicos fiables para su diagnóstico, se determinó con exactitud su epidemiología y su historia natural, se cuantificó
su prevalencia y se establecieron los cofactores que influían en su pronóstico. También se describieron los distintos
genotipos y se secuenció en su totalidad el genoma del virus. La evolución del tratamiento eficaz para la hepatitis C
también ha sido muy rápida y enormemente gratificante para un profesional ser testigo de ello: En 1991 se inició el
tratamiento de pacientes con interferón. Posteriormente se añadió a esa pauta ribavirina, quedando establecida la
duración del tratamiento en 48 semanas. A principios de este siglo aparecieron las formas pegiladas de interferón y en
2011 los primeros inhibidores de la proteasa viral. Todo ello hizo que la eficacia del tratamiento mejorara notablemente
a lo largo de ese periodo, lograndose un índice de curaciones que evolucionó desde un 3 % a un 70 % con la asociación
de los últimos fármacos señalados.
Pero la identificación de las dianas celulares accesibles a la quimioterapia antiviral, como ha sido recientemente
descrito en una revisión excelente (2), ha permitido el descubrimiento de múltiples fármacos con notable actividad.
Como se expone en este número de Avances en Enfermedades Infecciosas, en el momento actual se han comunicado
varias pautas de tratamiento libres de interferón, que consiguen curar a mas del 95 % de los enfermos que las reciben,
sin efectos secundarios de importancia. Estos resultados son de extraordinaria relevancia, si tenemos en cuenta lo
prevalente de esta infección (unas 180 millones de personas infectadas a nivel mundial, unas 800-900.000 en España).
El planteamiento de poder curar a la práctica totalidad de los enfermos tratados de forma sencilla y, al acabar con su
reservorio natural, erradicar definitivamente esta enfermedad, sitúa este hecho como uno de los logros mas importantes
de la quimioterapia antimicrobiana y de la farmacoterapia en toda su historia.
Enero - Febrero 2014
AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
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Pero por muy sorprendente que parezca, pudiera ser que nos encontremos ante una paradoja perversa. A pesar de
haberse conseguido lo mas difícil, es posible que el factor que impida el acceso a estas eficaces pautas de tratamiento
sea el precio de los nuevos fármacos. El sofosbuvir se ha comercializado en Estados Unidos a mas de 80.000 $ por
tratamiento de 12 semanas. Ello ha hecho que cada comprimido sea llamado en distintas fuentes "la pastilla de los 1.000
dolares". En Europa se ha publicado que el precio de sofosbuvir rondará los 60.000 € por las 12 semanas de tratamiento. Pero el coste del régimen completo por paciente será sustancialmente mayor, dado que a ese fármaco debe añadirse
otro u otros para completar una pauta eficaz como las que se describen aquí. Ese coste tan excesivo hace inviable la
adquisición individual de los fármacos por la mayoría de las personas que lo necesitan y es difícilmente asumible por
sistemas sanitarios de financiación pública como el español, dado que hay que tratar a decenas de miles de personas.
Esta situación ha motivado el inicio de protestas en múltiples ámbitos de diversa índole. Por ejemplo, una sesión dentro
de la 20th International AIDS Conference celebrada recientemente en M elbourne fue interrumpida por activistas,
cuando tomaba la palabra un alto ejecutivo de una empresa farmacéutica (3). Eurodiputados franceses apoyados por
otros 14 países, han presentado una iniciativa en la UE para abaratar los costes de este tratamiento, iniciativa que será
replanteada de nuevo en octubre (4). Y actualmente, múltiples opiniones de protesta ha aparecido y continúan apareciendo en los medios de comunicación de difusión general (5).
Desde luego, desde un punto de vista profesional nosotros lo que reclamamos es poder aplicar el mejor tratamiento
posible y haciendo el menor daño posible a la mayoría de las personas que lo necesiten. Se trata incluso un de una
cuestión de ética. Si el coste de ese tratamiento impide el planteamiento señalado, ese coste tiene que ser reducido hasta
un límite socialmente aceptable. Resulta razonable que una empresa tenga que rentabilizar la investigación y desarrollo
de un determinado medicamento, pero también es cierto que esa rentabilidad tiene que ser obligadamente compatible
con las necesidades de tratamiento de millones de enfermos. En España es imprescindible una disminución del precio
de los medicamentos necesarios para tratar la hepatitis C, de manera que este tratamiento sea asumible por el Sistema
Sanitario Público y pueda ser administrado a todos los pacientes que lo necesiten, independientemente de las posibilidades económicas de los mismos y sin ningún coste individual para cada persona enferma. Sería también un hito -ahora en
sentido negativo- que hoy en nuestro país, muchos pacientes no tuvieran acceso a un tratamiento curativo por razones
de coste. Una inaceptable distancia entre lo legal y lo justo. Manuel Torres Tortosa, Salvador Pérez Cortés, Antonio
Vergara de Cam pos.
1. Choo QL, Kuo G, W einer AJ et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral
hepatitis genome. Science 1989; 244: 359-362.
2. Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies.
Nat Med 2013; 19: 837-849.
3. http://www.thebodypro.com/content/74803/international-activists-confront-gilead-over-hepat.html
4. Rebelión europea para abaratar el último fármaco contra la hepatitis C. El País, 14-07-2014.
http://sociedad.elpais.com/sociedad/2014/07/14/actualidad/1405361623_798618.html
5. Sovaldi, 400 milígramos. El Periódico.
http://www.elperiodico.com/es/noticias/opinion/sovaldi-400-miligramos-3302992
Una pastilla durante 2 ó 3
meses para curar todos
los enfermos con Hepatitis C: Primera entrega
Estudio clínico abierto, randomizado, en fase 2, que analiza los resultados del tratamiento con sofosbubir (SFV) 400 mg un inhibidor de
la polimerasa análogo de nucleotidos, mas ledipasvir (LDV) 90 mg,
un inhibidor del complejo de replicación NS5A, con o sin ribavirina
en pacientes infectados por el virus
de la hepatitis C (VHC) genotipo 1
no tratados previamente o con
fracaso previo con regímenes que
incluían inhibidores de la proteasa.
SFV y LPV se dieron en un combo
de un solo comprimido. Se trataron
100 pacientes distribuidos en 2
cohortes. Los enfermos de la
cohorte A de 60 pacientes, eran no
tratados previamente y no cirróticos y se distribuyeron en los grupos siguientes: SFV / LDV 8 semanas (grupo 1), SFV / LDV /
RBV 8 semanas (grupo 2), y SFV
/ LDV 12 semanas. La cohorte B
incluía 40 pacientes con cirrosis
compensada y se distribuyeron en
2 grupos: SFV / LDV 12 semanas
(grupo 4) y SFV / LDV / RBV
(12 semanas). El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras
el fin del tratamiento (RVS12)
analizado por intención de tratar.
La proporción de RVS12 en los
grupos 1 a 5 fue de 95 %, 100 %,
95 %, 95 % y 100 % respectivamente. Ningún paciente de ningún
grupo suspendió el tratamiento por
efectos adversos. Estos fueron habitualmente leves. Solo uno tuvo
anemia de grado serio, que fue
achacable a RBV.
Comentario: Estos resultados son
sin duda espectaculares. Este combo parece la pastilla perfecta para
curar a todos los enfermos con
infección crónica por el VHC genotipo 1 (el mas frecuente). Los
resultados preliminares señalan que
se curan prácticamente todos los
pacientes sin RBV e independientemente de que tengan o no cirrosis. Dado la elevada prevalencia de
esta infección y sus consecuencias,
estos resultados son revolucionarios y hace preveer la desaparición
de esta enfermedad en poco tiempo
si los pacientes tienen fácil acceso
al tratamiento. Manuel Torres
Volumen 15, número 1
AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Tortosa.
Lawitz E, Poordad FF, Pang PS et
al. Sofosbuvir and ledipasvir fixed dose combination with and without
ribavirin in treatment - naive and
previously treated patients with
genotype 1 hepatitis C virus infection (LONESTAR): an open - label,
randomised, phase 2 trial. Lancet
2014; 383: 515-523.
Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir en el tratamiento de pacientes
naive con infección crónica por el virus de la Hepatitis C, genotipo 1
Estudio multicéntrico, abierto en
fase 3 en el que se aleatorizaron los
enfermos incluidos para recibir tratamiento con sofosbubir (SFV) 400
mg un inhibidor de la polimerasa
análogo de nucleotidos, mas ledipasvir (LDV) 90 mg, un inhibidor
del complejo de replicación NS5A
durante 12 semanas (grupo 1), SFV
mas LDV mas ribavirina (RBV) 12
semanas (grupo 2), SFV mas LDV
24 semanas (grupo 3) y SFV mas
LDV mas RBV 24 semanas (grupo
4). SFV y LDV se administraron a
dosis fijas en una pastilla única. Se
incluyeron un total de 865 pacientes asignados a los distintos grupos
de tratamiento en proporción
1:1:1:1. El objetivo principal de
análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el fin del
tratamiento (RVS12). Del total de
pacientes incluidos, el 16 % tenían
cirrosis y el 67 % estaban infectados por el genotipo 1a. La frecuencia de RVS12 en los distintos grupos de tratamiento fue del 99 %, 97
%, 98 %, 99 % respectivamente.
Ningún paciente del grupo de 12
semanas de LDV / SFV suspendio
el tratamiento por efectos adversos.
Los mas frecuentes, considerando
todos los grupos en su conjunto,
fueron fatiga, cefalea, insomnio y
nauseas.
Comentario: Así pues, prácticamente todos los enfermos con infección crónica por el VHC genotipo 1, tratados con SFV mas LDV
durante 12 semanas se curan, sin
efectos adversos importantes. Ello
ocurre así independientemente de
que los pacientes tengan o no cirrosis hepática. Tampoco parece
necesario prolongar el tratamiento
ni añadirle RBV. Manuel Torres
Tortosa.
Afdhal N, Zeuzem S, Kwo P et al.
Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection.
N Engl J Med 2014; 370:
1889-1898.
Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir en el
tratamiento de pacientes con infección crónica
por el virus de la Hepatitis C genotipo 1 y fracaso al tratamiento antiviral previo
Estudio clínico abierto y randomizado en pacientes con infección
crónica por el virus de la hepatitis
C (VHC), que habían fracasado
previamente al tratamiento con
inteferón pegilado mas ribavirina
(RBV) con o sin inhibidores de la
proteasa. Se aleatorizaron los enfermos incluidos para recibir tratamiento con sofosbubir (SFV) 400
mg mas ledipasvir (LDV) 90 mg
en un comprimido único y diario
durante 12 semanas (grupo 1),
igual pauta mas RBV (grupo 2),
SFV mas LDV durante 24 semanas (grupo 3) e igual pauta mas
RBV durante 24 semanas (grupo
4). El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida
en la semana 12 tras el fin del
tratamiento (RVS12). Un total de
440 pacientes se incluyeron y fueron tratados. El 20 % tenían cirrosis y el 79 % estaba infectado por
el genotipo 1a. La frecuencia de
RVS12 en cada grupo de tratamiento fue del 94 %, 96 %, 99 %
y 99 %. A ningún paciente fue
preciso suspender el tratamiento
por efectos adversos; los mas frecuentes fueron fatiga, cefalea y
náuseas. En los tratamientos con
24 semanas, no hubo ninguna reci-
Pág. 3
diva en los enfermos con CV suprimida al finalizar el tratamiento.
Comentario: De nuevo resultados
extraordinariamente positivos, ahora en una población con teóricamente con mayores dificultades
para conseguir la erradicación viral. Parece claro que añadir RBV al
tratamiento no aporta ningún beneficio y si mayor toxicidad. Una línea de trabajo interesante y necesaria parece que sería identificar que
pacientes concretos se beneficiarían de prolongar el tratamiento a
24 semanas. Manuel Torres Tortosa.
Afdhal N, Reddy KR, Nelson DR et
al. Ledipasvir and sofosbuvir for
previously treated HCV genotype 1
infection. N Engl J Med 2014; 370:
1483-1493.
Una pastilla con ledipasvir y sofosbuvir durante
8 semanas para curar la
infección crónica por el
virus de la Hepatitis C
genotipo 1, en pacientes
sin cirrosis
Estudio abierto en fase 3 en el que
se aleatorizan enfermos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, sin
cirrosis y no tratados previamente,
para recibir tratamiento con sofosbubir (SFV) 400 mg mas ledipasvir
(LDV) 90 mg en un comprimido
único y diario durante 8 semanas
(grupo 1), SFV mas LDV mas rivabirina (RBV) durante 8 semanas
(grupo 2) y SFV mas LDV durante
12 semanas (grupo 3). La presencia
de cirrosis fue excluida por biopsia
hepática realizada en los 2 años
previos a la inclusión o mediante
las escalas FibroTest y APRI (ambas); en casos dudosos se realizó
una biopsia hepática. El objetivo
principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12
tras el final del tratamiento
(RVS12). Un total de 647 pacientes fueron incluidos. La frecuencia
de RVS12 entre los distintos grupos de tratamiento fueron de un 94
%, 93 % y 95 % respectivamente,
Enero - Febrero 2014
AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
no encontrandose diferencias significativas entre ellas. Los efectos
adversos fueron mas frecuentes en
el grupo que recibió RBV. Ningún
paciente que recibió SFV mas LDV
durante 8 semanas, suspendió el
tratamiento por toxicidad.
Comentario: En este estudio se
demuestra que la mayoría de los
pacientes con infección crónica por
el VHC genotipo 1 sin cirrosis pueden ser curados con una combinación de SFV mas LDV en un comprimido diario durante 8 semanas.
No aporta beneficio prolongar el
tratamiento o añadir RBV. Esto es
una buena noticia tanto desde un
punto de vista clínico como económico, dado el precio tan elevado
que, por ahora, tienen estos fármacos. Manuel Torres Tortosa.
Kowdley KV, Gordon SC, Reddy
KR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic
HCV without cirrhosis. N Engl J
Med 2014; 370: 1879-1888.
Una combinación de antivirales de acción directa
con ribavirina cura la mayoría de los casos de hepatitis crónica C genotipo
1 en pacientes naive
Ensayo clínico multicéntrico doble
ciego controlado con placebo realizado en pacientes con infección
crónica por el virus de la hepatitis
C (VHC) genotipo 1 sin cirrosis y
no tratados previamente. Se evaluó
la eficacia de la siguiente combinación de antivirales: ABT- 450 un
inhibidor de la proteasa de 2ª generación (150 mg), ritonavir (100
mg), Ombitasvir (OBV, conocido
previamente como ABT-267) un
inhibidor de NS5A (25 mg), los tres
coformulados en un solo comprimido y administrados una vez al día;
todo ello mas Dasabuvir (DSV;
conocido previamente como
ABT-333) un inhibidor de la polimerasa no nucleosido (250 mg/12
h) mas ribavirina (RBV) ajustada a
peso (grupo A). Otro grupo con
asignación 3:1 fue tratado con placebo (grupo B). Finalizado el perio-
do de tratamiento (12 semanas),
los pacientes del grupo B fueron
tratados con igual combinación de
forma abierta. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras
el final del tratamiento (RVS12).
Los resultados del grupo tratado
también fue comparada con un
control histórico de pacientes sin
cirrosis tratados con interferón
pegilado, RBV y telaprevir. Se
incluyeron 631 enfermos. En el
grupo A, la frecuencia de RVS12
fue del 96,2 % (95,3 % en genotipo 1a y 98 % en G1b). La frecuencia de interrupción del tratamiento
por efectos adversos fue 0,6 % en
ambos grupos, A y B. Los mas
frecuentes fueron nauseas, prurito,
insomnio, diarrea y astenia y ocurrieron significativamente mas en
el grupo A. La RVS12 en el grupo
control histórico fue de un 78 %.
Comentario: Como puede observarse, esta combinación de nuevos
antivirales con RBV pudo curar a
la gran mayoria de los pacientes
con infección crónica por el VHC
G1 que no tenían cirrosis y que no
habían sido tratados previamente.
El perfil de seguridad de esta combinación es también bastante bueno. De nuevo nos parecen resultados magníficos en el tratamiento
de esta seria infección. Quedamos
a la espera de conocer el coste de
esta combinación terapéutica. Manuel Torres Tortosa.
Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E,
et al. Treatment of HCV with
ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med
2014; 370: 1594-1603.
Magnífica respuesta del
tratamiento de pacientes con hepatitis crónica
C y fracaso previo a la
terapia clásica
Ensayo clínico controlado con placebo realizado en pacientes con
infección crónica por el virus de la
hepatitis C (VHC) genotipo 1 sin
cirrosis, con fracaso previo al tratamiento con interfereón pegilado
(PGITF) y ribavirina (RBV). Se
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evaluó la eficacia de la combinación de antivirales: ABT- 450 un
inhibidor de la proteasa de 2ª generación (150 mg), ritonavir (100
mg), Ombitasvir (OBV, conocido
previamente como ABT-267) un
inhibidor de NS5A (25 mg), los
tres coformulados en un solo comprimido y administrados una vez al
día; todo ello mas Dasabuvir
(DSV; conocido previamente como
ABT-333) un inhibidor de la polimerasa no nucleosido (250 mg/12
h) mas RBV ajustada a peso. Con
asignación 3:1 se aleatorizaron los
enfermos entre tratados y placebo.
La eficacia de esta pauta también
fue comparada con controles históricos de iguales características tratados con PGITF, RBV y telaprevir. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida
en la semana 12 tras el final del
tratamiento (RVS12). Se incluyeron un total de 394 pacientes. La
frecuencia de RVS12 global fue de
un 96,3 %. La eficacia de este tratamiento fue de un 95,3 % en pacientes que previamente tuvieron
recidiva a la terapia clásica, de un
100 % a los que tuvieron respuesta
parcial y de un 95,2 % entre los
que tuvieron respuesta nula. La
tasa de respuesta fue superior a la
obtenida con el grupo de controles
históricos (65 %). Tener prurito fue
mas frecuente entre los pacientes
tratados (13,8 %) que en el grupo
placebo (5,2 %). Un 1 % de los
enfermos tratados tuvo que suspender los fármacos por efectos secundarios. Anemia de grado 2 (8-10
gr/dl) y grado 3 (6,5-8 gr/dl) ocurrió entre un 4,7 % y 0,3 % respectivamente entre los pacientes tratados.
Comentario: Así pues, en este subgrupo de pacientes con hepatitis
crónica por VHC G1 sin cirrosis y
mas difíciles de tratar (por fracaso
a la terapia previa, la pauta de
ABT-450/r mas Ombitasvir mas
Dasubavir obtuvo excelentes resultados, consiguiendo curar a mas del
96 % de los enfermos tratados. Esta tasa de curación fue muy elevada
independientemente del tipo de
respuesta a la pauta clásica y muy
superior a la obtenida en pacientes
similares con PGITF, RBV y tela-
Volumen 15, número 1
AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
previr. Manuel Torres Tortosa.
Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T,
et al. Retreatment of HCV with
ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med
2014; 370: 1604-1614.
Magníficos resultados
con el mismo tratamiento
en pacientes con cirrosis
hepática producida por el
virus de la hepatitis C
Estudio clínico randomizado realizado en pacientes con cirrosis hepática compensada (Child-Pugh clase
A) producida por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, tratados o no tratados previamente. Se
evaluó la eficacia de la combinación ABT- 450 un inhibidor de la
proteasa de 2ª generación (150
mg), ritonavir (100 mg), Ombitasvir (OBV, conocido previamente
como ABT-267) un inhibidor de
NS5A (25 mg), los tres coformulados en un solo comprimido y administrados una vez al día; todo ello
mas Dasabuvir (DSV; conocido
previamente como ABT-333) un
inhibidor de la polimerasa no nucleosido (250 mg/12 h) mas RBV
ajustada a peso. Esa pauta se administro de forma aleatoria durante 12
o 24 semanas. Además los resultados del tratamiento en cada grupo
fueron comparados con controles
históricos similares tratados con
pautas basadas en telaprevir (eficacia 47 %, umbral de no inferioridad
43 % y de superioridad por encima
del 54 %). El objetivo principal de
análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12 tras el final
del tratamiento (RVS12). Un total
de 380 pacientes fueron incluidos.
La frecuencia de RVS12 en los grupos de 12 y 24 semanas de tratamiento fue de 91,8 % y 95,9 % respectivamente. En pacientes tratados
previamente, la frecuencia de
RVS12 fue del 90,1 % y 96,9 %
entre los subgrupos de tratamiento
de 12 y 24 semanas respectivamente. Tras un análisis multivariado,
los factores que se asociaron a inferior probabilidad de respuesta fueron respuesta nula a la terapia pre-
via, subtipo de VHC G1a y uso de
drogas intravenosas previo. Los
efectos secundarios mas frecuentes
fueron fatiga (32,7 %), cefalea
(27,9 %) y nauseas (17,8 %). Hemoglobina inferior a 10 gr/dl se
observo en el 7,2 % y 11 % de
ambos grupos. En conjunto, un 2,1
% de los pacientes tuvo que suspender la terapia por efectos adversos.
Comentario: Magníficos resultados, excelentes noticias y magnífico estudio. A pesar de tratarse de
pacientes con cirrosis y la mayoría
de ellos haber fracasado a terapias
previas, la frecuencia de curación
fue muy elevada con muy infrecuentes efectos adversos graves.
De los resultados se desprende
que en la mayoría de los enfermos
es suficiente con 12 semanas de
tratamiento, pudiendo prolongarse
el tratamiento a 24 en aquellos que
presentan las variables asociadas a
peor evolución. Manuel Torres
Tortosa.
Poordad F, Hezode C, Trinh R, et
al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis
C with cirrhosis. N Engl J Med
2014; 370: 1973-1982.
Y la proporción de curaciones con pautas sin ribavirina también son
muy elevadas
Ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo realizado en
pacientes infectados por el virus
de la hepatitis C genotipo 1, previamente no tratados y sin cirrosis.
Se comparó la eficacia de tratamiento durante 12 semanas con
ABT- 450 un inhibidor de la proteasa de 2ª generación (150 mg),
ritonavir (100 mg), Ombitasvir
(OBV) un inhibidor de NS5A (25
mg), los tres coformulados en un
solo comprimido y administrados
una vez al día; todo ello mas Dasabuvir (DSV) un inhibidor de la
polimerasa no nucleosido (250
mg/12 h). En un brazo del ensayo
a esta pauta se le añadió ribaviina
(RBV) ajustada a peso y en otro se
añadió placebo. El objetivo princi-
Pág. 5
pal de análisis fue la respuesta viral
sostenida en la semana 12 tras el
final del tratamiento (RVS12). Se
incluyeron 419 infectados por genotipo 1b (grupo B) y 305 por G1a
(grupo A). En el grupo B la frecuencia de RVS12 en los pacientes
que se añadió RBV fue del 99,5 %
y del 99 % en los que no. En el
grupo A, estos resultados fueron
del 97 % y 90,2 % respectivamente. En pacientes infectados por
G1a, la frecuencia de insuficiencia
virológica fue mas alta en el subgrupo sin RBV (7,8 % vs. 2 %).
Solo 2 pacientes suspendieron el
tratamiento por efectos adversos,
siendo los mas frecuentes fatiga,
cefalea y nauseas. Anemia fue mas
frecuente en los enfermos tratados
con RBV.
Comentario: Por tanto en estos
pacientes, la frecuencia de respuesta fueron muy elevadas con 12 semanas de tratamiento. En los infectados por G1b no es necesario
añadir RBV, dado que el índice de
curaciones es altísimo sin ese fármaco. En los pacientes con infección por genotipo 1a, puede ser
razonable añadir RBV dado que
con ello la insuficiencia virológica
es menos frecuente. Manuel Torres Tortosa.
Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J,
et al. ABT-450/r-ombitasvir and
dasabuvir with or without ribavirin
for HCV. N Engl J Med 2014; 370:
1983-1992.
Un nuevo enfoque en el
tratamiento de la infección por el virus de la
Hepatitis C genotipos 2 y
3
Estudio diseñado para valorar la
eficacia de sofosbuvir (SFV) mas
ribavirina (RBV) en el tratamiento
de la infección crónica por el virus
de la hepatitis C. Una vez iniciado,
el estudio fue rediseñado por la
aparición de nuevos datos que modificaron los planteamientos iniciales. En definitiva, se trataron con
SFV mas RBV 73 pacientes con
genotipo 2 durante 12 semanas y
250 con genotipo 3 durante 24 se-
Enero - Febrero 2014
AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
manas. Del total de pacientes, 21 %
tenían cirrosis y el 58 % habían
recibido tratamiento previo basado
en interferón. El objetivo principal
de análisis fue la respuesta viral
sostenida en la semana 12 tras el
final del tratamiento (RVS12).
Consiguieron RVS12 el 93 % de
los tratados con G2 y el 85 % de
los tratados con G3. Entre los pacientes con G3, la respuesta fue del
91 % y 68 % en aquellos con y sin
cirrosis respectivamente. También
hubo peor respuesta en aquellos
enfermos con tratamiento previo.
Los efectos adversos mas frecuentes fueron cefalea, fatiga y prurito.
Comentario: Aunque la infección
por el VHC genotipos 2 y 3 ha sido
agrupada conjuntamente en muchos
protocolos clínicos, es conocido
que existen diferencias clínicas y en
la historia natural de cada uno.
También ahora se conoce que pacientes con infección por G3 responden peor al tratamiento de pautas basadas en interferón. Esto justifica los planteamientos de este estudio que comentamos y sus hallazgos son excelentes en infecciones
por G2. Los resultados obtenidos
en pacientes con G3, probablemente provoquen ensayar nuevas pautas, especialmente en distintos subgrupos, por ej. en enfermos con
cirrosis compensada y/o en los que
fracasaron con tratamientos previos. Manuel Torres Tortosa.
Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere
R, et al. Sofosbuvir and ribavirin in
HCV genotypes 2 and 3. N Engl J
Med 2014; 370: 1993-2001.
Tratamiento de la hepatitis C sin interferón en
pacientes coinfectados
con el VIH: buenas perspectivas
Estudio en fase 3, abierto no controlado y multicéntrico realizado en
hospitales de Estados Unidos y
Puerto Rico. Evalúa los resultados
del tratamiento con sofosbuvir
(SFV; 400 mg/24 h) mas ribavirina
(RBV; ajustada a peso) en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y coin-
fectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los
pacientes incluidos tenían una carga viral de VIH < 50 copias/ml y
un recuento de CD4 > 200/mm3, o
bien mayor de 500/mm3 si no tomaban tratamiento antirretroviral
(TAR). Los enfermos naive para
tratamiento del VHC con genotipos 2 o 3 fueron tratados durante
12 semanas y los pacientes con
genotipo 1 naive o genotipos 2 y 3
con fracaso a la terapia previa se
trataron durante 24 semanas. El
objetivo principal de análisis fue
la respuesta viral sostenida en la
semana 12 tras el final del tratamiento (RVS12). Se incluyeron un
total de 223 pacientes. Entre los
enfermos naive, la frecuencia de
RVS12 para los genotipos 1, 2 y 3
fue de 76 %, 88 % y 67 % respectivamente. En enfermos con fracasos a terapias previas, el índice de
RVS12 para genotipos 2 y 3 fue
del 92 % y 94 % respectivamente.
Los efectos adversos mas frecuentes fueron fatiga, insomnio, cefalea y nauseas. Solo un 3 % de los
pacientes suspendieron el tratamiento por efectos adversos. No
hubo ninguna complicación por la
infección VIH ni relacionada con
el TAR.
Comentario: Se estima que unos
7 millones de personas a nivel
mundial están coninfectados por el
VIH y el VHC. Los resultados
obtenidos en este estudio son similares a los ya descritos con monoinfectados por el HCV y constituyen una perspectiva óptima para
el futuro inmediato. Debe tenerse
en cuenta que un 70 % de pacientes coinfectados no son candidatos
a tratamientos con interferón, por
lo que la pauta de SFV mas RBV
es una buena alternativa (no la
única) en muchos de ellos. En caso de elegir esta combinación parece conveniente emplear siempre
24 semanas en infección por genotipo 3. En los pacientes con genotipo 1 pudiera se adecuado obtener
otras combinaciones que consiguen mejores resultados, pero en
cualquier caso es destacable la
ausencia de problemas en el curso
de la infección por VIH ni con su
tratamiento. Manuel Torres Tor-
Pág. 6
tosa.
Sulkowski MS, Naggie S, Lalezari
J, et al. PHOTON-1 Investigators.
Sofosbuvir and ribavirin for hepatitis C in patients with HIV coinfection. JAMA 2014; 312: 353-361.
Nacer en el pasado: Simeprevir añadido al tratamiento convencional,
primera entrega
Ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo realizado en
enfermos con infección crónica por
el virus de la hepatitis C (VHC)
genotipo 1 sin tratamiento previo
para ello. Se comparó la eficacia
terapéutica y toxicidad de interferón pegilado (PGITF) alfa 2a mas
ribavirina (RBV) mas placebo
(grupo Placebo) durante 48 semanas con simeprevir, un inhibidor de
la proteasa NS3/4A (150 mg una
vez al día por vía oral 12 semanas)
mas PGITF mas RBV a las dosis
habituales el resto del tiempo de
tratamiento (grupo Simeprevir). La
duración de este último grupo fue
de 24 o 48 semanas según el comportamiento de la carga viral del
VHC en las semanas 4 y 12 de terapia. El objetivo principal de análisis fue la respuesta viral sostenida
en la semana 12 tras el final del
tratamiento (RVS12). Se incluyeron un total de 394 pacientes distribuidos en proporción 2:1 (simeprevir / placebo). La proporción de
RVS12 fue del 80 % y 50 % en los
grupos simeprevir y placebo respectivamente (p<0,0001). El 85 %
de los pacientes del grupo simeprevir fueron tratados solo durante 24
semanas por su respuesta favorable
en las semanas 4 y 12; de ellos, el
91 % alcanzaron la RVS12. La
proporción de suspensión del tratamiento por efectos adversos en las
primeras 12 semanas fue baja e
igual en ambos grupos (<1 %). Los
efectos adversos mas frecuentes
fueron fatiga y cefalea. Se distribuyeron de forma similar entre el grupo simeprevir y el placebo, al igual
que la frecuencia de anemia o rash.
Comentario: Así pues en pacientes
naive con infección crónica por el
Volumen 15, número 1
AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
VHC genotipo 1, la adición de simeprevir a la pauta convencional
de PGITF con RBV mejora sustancialmente la frecuencia de curación
de la enfermedad sin añadir toxicidad. Probablemente además, el índice de curaciones obtenido sea
superior al logrado a las pautas con
telaprevir o boceprevir. Pero los
resultados de este estudio nacen
cuando esta forma de tratamiento
de la hepatitis C ya es historia. Como puede leerse en este número de
Avances en Enfermedades Infecciosas, otras formas de tratamiento
mucho mas simples, de duración
mas corta consiguen curar a casi la
totalidad de los enfermos tratados.
Manuel Torres Tortosa.
Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR,
et al. Simeprevir with pegylated
interferon alfa 2a plus ribavirin in
treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1
infection (QUEST-1): a phase 3,
randomised, double blind, placebo
controlled trial. Lancet 2014; 384:
403-413.
Y la segunda entrega del
tunel del tiempo con resultados idénticos
Ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo realizado en
enfermos con infección crónica por
el virus de la hepatitis C (VHC)
genotipo 1 sin tratamiento previo
para ello. Se comparó la eficacia
terapéutica y toxicidad de interferón pegilado (PGITF) alfa 2a o alfa
2b mas ribavirina (RBV) mas placebo (grupo Placebo) durante 48
semanas con simeprevir, un inhibidor de la proteasa NS3/4A (150 mg
una vez al día por vía oral 12 semanas) mas PGITF mas RBV a las
dosis habituales el resto del tiempo
de tratamiento (grupo Simeprevir).
La duración de este último grupo
fue de 24 o 48 semanas según el
comportamiento de la carga viral
del VHC en las semanas 4 y 12 de
terapia. El objetivo principal de
análisis fue la respuesta viral soste-
nida en la semana 12 tras el final
del tratamiento (RVS12). El 81 %
de los 257 pacientes del grupo
simeprevir y el 50 % de los 134
del
grupo placebo alcanzaron la
RVS12. El 91 % de los pacientes
del grupo simeprevir fueron tratados solo 24 semanas por su
respuesta favorable en las semanas
4 y 12; de ellos, el 86 % alcanzaron la RVS12. La incidencia de
efectos adversos fue similar en
ambos grupos hasta la semana 12
y posteriormente, independientemente del tipo de PGITF utilizado,
con una excepción: en este estudio
la incidencia de rash y fotosensibilidad fue ligeramente mas frecuente en el grupo de simeprevir.
Comentario: Se puede comentar
exactamente lo mismo que en el
artículo anterior, dado que este
estudio es gemelo al previo. Es
destacable el hecho de que simeprevir se administra en monodosis
día y es bien tolerado. Podríamos
añadir: ¡Telaprevir y boceprevir
no deben ser usados nunca mas!.
Si hay que añadir un inhibidor de
la proteasa a PGITF con RBV se
utilizará simeprevir. Pero como
hemos visto realmente la época
del interferón en el tratamiento de
la hepatitis C es ya historia. Manuel Torres Tortosa.
Manns M, Marcellin P, Poordad
F, et al. Simeprevir with pegylated
interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients
with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a
randomised, double blind, placebo controlled phase 3 trial. Lancet
2014; 384: 414-416.
La eficacia de simeprevir mas sofosbuvir sin
interferón
Estudio clínico multicéntrico donde se evalúa la eficacia de sofosbuvir (SFV; 400 mg/24 h) mas
simeprevir (SM V; 150 mg/24 h)
con o sin ribavirina (RBV) en pa-
Pág. 7
cientes con infección crónica por
el virus de la hepatitis C (VHC)
genotipo 1 naive o que previamente
no respondieron a la terapia con
interferón pegilado y RBV. Pacientes previamente tratados con
grado de fibrosis Metavir F0-F2 se
incluyeron en la cohorte 1 y los
que tenían grado de fibrosis Metavir F3-F4 bien naive o tratados previamente en la cohorte 2. Y los
pacientes de ambas cohortes se distribuyeron en 4 grupos de tratamiento: SFV mas SMV 24 semanas
con (g1) o sin RBV (g2) o SFV
mas SMV durante 12 semanas con
(g3) o sin (g4) RBV. El objetivo
principal de análisis fue la respuesta viral sostenida en la semana 12
tras el final del tratamiento
(RVS12). 168 pacientes se incluyeron. La RVS12 global fue del 92
%. La frecuencia de RVS12 fue del
79 %, 93 %, 96 %, 93 %, 93 %,
100 %, 93 % y 93 % en los g1 a g4
de la cohorte 1 y 2 respectivamente. Los efectos adversos mas frecuentes fueron fatiga, cefalea y
nauseas. Cuatro enfermos (2 % del
total de todos los grupos) tuvieron
que abandonar el tratamiento por
toxicidad.
Comentario: Como se aprecia,
SFV mas SMV tienen una gran
eficacia incluso en pacientes clásicamente mas difíciles de tratar como son los no respondedores a la
terapia clásica o con fibrosis avanzada. Además el tratamiento fue
bien tolerado. Prolongar el tratamiento a 24 semanas o añadir RBV
no claramente mejora la tasa de
RVS12. En el tratamiento de la
hepatitis C por tanto, SFV mas
SM V forma una buena pareja y
bien avenida. Como otras. Manuel
Torres Tortosa.
Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R,
et al. Simeprevir plus sofosbuvir,
with or without ribavirin, to treat
chronic infection with hepatitis C
virus genotype 1 in non responders
to pegylated interferon and ribavirin and treatment naive patients:
the COSMOS randomised study.
Lancet 2014. [Epub ahead of
print]
Enero - Febrero 2014
AVANCES EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS
DIRECTOR
Dr. Manuel Torres Tortosa
Jefe de Sección. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Hospital Punta de Europa. Algeciras. Área de Gestión Sanitaria del Campo
de Gibraltar
COMITÉ DE REDACCIÓN
Dr. Jesús Canueto Quintero
Facultativo Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Hospital Punta de Europa. Algeciras. Área de Gestión
Sanitaria del Campo de Gibraltar
Dr. José Miguel Cisneros Herreros
Jefe de Sección. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Virgen del Rocío y Virgen Macarena. Sevilla
Dr. Juan Corzo Delgado
Facultativo Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Hospital de Valme. Sevilla.
Dr. Ángel Domínguez Castellano
Facultativo Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva.Hospitales Virgen del Rocío y Virgen
Macarena. Sevilla
Dr. Juan Gálvez Acebal
Facultativo Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva.Hospitales Virgen del Rocío y Virgen
Macarena. Sevilla
Dr. José Antonio Girón González
Facultativo Especialista de Área. Servicio de Medicina Interna. Hospital Puerta del Mar. Cádiz
Dr. José Manuel Lomas Cabezas
Facultativo Especialista de Área. Servicio de Medicina Interna. Hospital Juan Ramón Jiménez.
Huelva
Dr. Luis Eduardo López Cortés
Facultativo Especialista de Área. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva.Hospitales Virgen del Rocío y Virgen
Macarena. Sevilla
Dra. Rosario Palacios Muñoz
Facultativa Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Carlos Haya y Virgen de la
Victoria. Málaga
Dr. Salvador Pérez Cortés
Jefe de Servicio. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología. Hospital del Servicio Andaluz de Salud. Jerez de la Frontera.
Dr. José María Reguera Iglesias
Facultativo Especialista de Área. Servicio de Enfermedades Infecciosas.Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Carlos Haya y Virgen de la
Victoria. Málaga
Dra. Pilar Retamar Gentil
Facultativo Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Virgen del Rocío y Virgen
Macarena. Sevilla
Pág. 8
Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas, Avda. de la Aeronáutica 10, edificio Helios, 2ª planta, módulo
8. Teléfono 954389553. Fax
954389553. Correo electrónico:
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om.
Avances en Enfermedades
Infecciosas es un boletín de
comentarios independientes
sobre avances notables y de
difusión reciente en Enfermedades Infecciosas, publicado 6
veces al año por la Sociedad
Andaluza de Enfermedades
Infecciosas (SAEI). Pretende
facilitar el conocimiento de lo
publicado en la literatura científica, pero el tratamiento de
los pacientes o la metodología
de los procedimientos diagnósticos no pueden estar basados exclusivamente en estos
comentarios. Tampoco lo divulgado en Avances en Enfermedades Infecciosas pretende sustituir el contenido de
la publicación original, sino
por el contrario, estimular su
lectura. Los comentarios pueden reflejar opiniones personales de cada Redactor que no
tienen porqué coincidir con las
de la SAEI.
Dr. Alberto Romero Palacios
Facultativo Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital del Servicio Andaluz de Salud de Puerto Real. Cádiz
Dr. Jesús Santos González.
Facultativo Especialista de Área. Sección de Enfermedades Infecciosas. Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Carlos Haya y Virgen de la
Victoria. Málaga
Dr. Salvador Vergara López
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Valme. Sevilla
En la edición de esta publicación han colaborado como Socios Protectores de SAEI los Laboratorios Abbvie, Gilead, Janssen-Cilag y ViiV y como Socio Patrocinador de SAEI, laboratoris
Astellas.