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Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo
Copyright © 2004 por la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo
Vol 41 • No. 3
REVISIÓN
Farmacología de la Insulinor resistencia: Situación
actual y perspectivas.
Insulin Resistance Pharmacology: Cur rent Situation and Perspectives.
González, C.D. 1; Santoro, S.G. 2; Sinay, I. 3
1
Departamentos de Farmacología, Universidades de Buenos Aires y Favaloro e Instituto Universitario CEMIC;
Farmacología, Universidad del Salvador; 3 Servicio de Endocrinología, Hospital Francés de Buenos Aires.
2
Cátedra de
Resumen
El propósito de este trabajo es revisar las estrategias farmacológicas específicamente destinadas a disminuir
la insulinorresistencia. Se plantean cuatro objetivos, siendo el primero la inhibición de la producción hepática
de glucosa. Aquí se incluye a la metformina, biguanida que reduce la gluconeogénesis desde lactato y aumenta la actividad de la AMPK (enzima que estimula la oxidación de ácidos grasos no esterificados y disminuye la
gluconeogénesis y síntesis de colesterol). También se encuentran el BAY-27-9955 y NNC-25-2504L (antagonistas del glucagon), y los inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática, glucógeno sintasa-kinasa-3, piruvatodeshidrogensa-kinasa, fructosa-1,6-difosfatasa y glucosa-6-fosfatasa. Los insulinosensibilizadores, segundo objetivo, incluyen a tiazolidinodionas (agonistas PPARγ) que aumentan la exposición de GLUT 4, lipogénesis y dis minuyen la gluconeogénesis; y a drogas en desarrollo: nuevos agonistas PPAR, activadores RxR, agonistas β3 e
inhibidores de la PTB-1B. El tercer objetivo son los modificadores del metabolismo lipídico, y contiene a los
inhibidores de la 11β-HSD1. Los activadores del receptor insulínico, dependientes e independientes de insulina, constituyen el cuarto objetivo. La importancia del desarrollo de nuevos fármacos radica en que el control
de la insulinorresistencia retrasaría la aparición de diabetes 2, e implicaría un menor riesgo cardiovascular.
Abstract
Insulin-resistance is the pathophysiological expression of the metabolic syndrome. Therefore, it is intimately
related to obesity, hypertension, diabetes and hyperlipidemia. The aim of this article is to review the pharmacological strategies specifically assigned to lower insulin-resistance, and to describe a number of projects in this
area which might achieve certain success in the future. According to Laborde and Manchem 3 the following
pharmacological aims can be considered: hepatic glucose production inhibitors, insulin-sensitizers, lipid metabolism modifiers, and insulin receptor activators, among others. In the first group biguanides, glucagon receptor
Dirección Postal: Dr. Isaac Sinay. Dirección: Bulnes 2572, PB "A" - C1425DKT Buenos Aires - Argentina
Telefax: 4804-4152 - E-mail: [email protected]
Palabras clave: Insulinorresistencia, Biguanidas, Riesgo Cardiovascular
Key words: Insulin resistance, Biguanids, Cardiovascular Risk
Recibido: 26-04-04
Aprobado: 05-07-04
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DROGAS EN INSULINORRESISTENCIA
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antagonists, and inhibitors of glycogen synthase-kinase, hepatic glycogen-phosphorilase, pyruvate-dehydrogenase- kinase, fructose 1,6-biphosphatase and glucose–6-phosphate are included. Metformin, a biguanide, lowers
with a intermediate efficacy the hepatic output of glucose. As regards its mechanism of action, it inhibits the
complex I of the respiratory chain, consequently stimulating pyruvate kinase and inhibiting pyruvate-carboxilase, therefore glyconeogenesis from lactate is reduced 4-5. It also stimulates AMPK which enhances non sterified fatty acid oxidation, and lowers hepatic glucose and cholesterol production 7. In addition, it has effects on
certain factors associated to macrovascular disease (lowers PAI-1, factor VII, fibrinogen and platelet adhesion)
and an anti-inflammatory activity 7. There are two non peptidic molecules, BAY-27-9955 12 and NNC-25-250413,
capable of antagonize the effects of glucagon in the hepatic production of glucose. With reference to the inhibition of glycogen synthase kinase 3, there are six families of agents in early development 14, as well as the
other groups of inhibitors of the hepatic production of glucose. Among the insulin-sensitizers, thiazolidinediones, PPARγ agonists, are well known for lowering insulin-resistance by raising the expression of GLUT 4, enhancing lipogenesis, reducing non sterified fatty acids and the use of glucose by the muscle, lowering hepatic
glyconeogenesis and stimulating hepatic glucose intake. Furthermore they produce a down regulation of TNFα,
interleukine 6 and resistin (apparently linked to the development of insulin-resistance) 16. An anti-inflammatory,
anti-atherogenic as well as an anti-hypertensive effect have been reported 17-18. In addition, table 1 shows diverse PPAR agonists in development. Moreover, there are some agents capable of activating the RxR receptor,
which is a protein that after linking PPARγ stimulates the transcription of certain molecules related to glucose
metabolism 21. Another target related to insulin-sensibilization is the stimulation of β3 adrenergic receptor. However, there are two main problems related to their use in humans: lack of enough specificity and biodisponibility. Table 2 shows the state of these projects 20. Another possibility is the inhibition of PTB-B1, an enzyme
that ends insulin intracellular signal. Table 3 shows the projects in this area 20. The third group, lipid modifiers,
is referred mainly to inhibitors of 11β-HSD 1, an enzyme that catalyzes the conversion of cortisone to cortisol.
Among them, thiazolidinediones, BVT-2733 and carbenexolone analogs can be considered 25-26. Finally, insulin
receptor activators can be subdivided in those independent of insulin (L-783281, which do not need insulin for
their activity) and dependent of insulin (TLK-16998) 3. Concluding: as insulin-resistance precedes type 2 diabetes
mellitus, and is probably an independent risk factor for cardiovascular disease 28, the development of specific
drugs for its treatment acquires major importance for the prevention and management of those entities 27.
Introducción
El fenómeno conocido como insulinorresistencia
es una condición inherente a la Diabetes mellitus tipo 2, la obesidad, hipertensión, poliquistosis ovárica,
etc. De hecho, la insulinorresistencia es la expresión
fisiopatológica del síndrome metabólico. Asimismo,
aunque raros, existen defectos monogénicos que
cursan con insulinorresistencia, a veces extrema 1.
No es extraño, entonces, que buena parte de la investigación en el área metabólica está destinada a
un mejor conocimiento de este fenómeno, así como
a la identificación de nuevos "blancos farmacológicos" que conduzcan al hallazgo de drogas más eficaces para su control.
Este trabajo tiene por objeto revisar el estado ac-
tual de las estrategias farmacológicas específicamente destinadas a la reducción de la insulinorresistencia, repasando, de manera somera, el estado de algunos proyectos en el área que podrían alcanzar
cierta perspectiva de éxito en el futuro cercano.
Es conocido que muchos fármacos son capaces de
modificar la insulinosensibilidad, tanto en un sentido
favorable como desfavorable. En efecto, por ejemplo,
los tratamientos que conducen a una reducción efectiva del peso corporal suelen, a menudo, mejorar la
insulinosensibilidad. Debemos señalar entonces, que
no ha sido intención de esta revisión abordar todos
los agentes que de manera indirecta promuevan una
disminución de la insulinorresistencia, sino a aquellos
que específicamente apunten, desde un punto de vista farmacodinámico, a su reducción.
GONZÁLEZ, C.D. Y COL.
Insulinor resistencia: un agregado
fisiopatológicamente complejo.
El fenómeno de insulinorresistencia muestra una
amplia variabilidad intraindividual y, en el mismo
sujeto una amplia variabilidad tejidoespecífica. A
efectos del estudio farmacodinámico, ha sido común dividir esta insulinorresistencia en al menos
dos grandes componentes 2:
• Insulinorresistencia hepática
• Insulinorresistencia periférica (especialmente,
adiposa y muscular)
Esta división, desde luego arbitraria, implica una
simplificación del proceso; sin embargo, puede resultar útil a efectos de una mejor compresión de los
blancos farmacológicos identificados actualmente y
de los proyectos en desarrollo cercano.
En efecto, una ampliación de esta línea de pensamiento ha permitido a Laborde y Manchem 3 distinguir los siguientes objetivos farmacológicos para
el control de la insulinorresistencia:
• Inhibidores de la producción hepática de glucosa
• Insulinosensibilizadores con impacto predominante sobre tejidos muscular y adiposo
(llamados por Laborde y Manchem: "insulinsensitizers")
• Modificadores del metabolismo lipídico
• Activadores del receptor insulínico
• Otros agentes
Como podemos ver, los inhibidores de la producción hepática de glucosa podrían ubicarse dentro de los modificadores de la insulinorresistencia
hepática; los restantes agentes, parecen tener, aunque de manera no excluyente, mayor actividad sobre componentes periféricos (que, a su turno, también han de modificar la insulinosensibilidad hepatocitaria). El término "insulinosensibilizadores" en
esta clasificación resulta algo amplio e inespecífico,
y en tal sentido discutiremos más adelante su alcance desde el punto de vista farmacodinámico.
Inhibidores de la producción hepática
de la glucosa.
Este capítulo de la farmacología de la insulinorresistencia contiene a un grupo de drogas muy co-
161
nocido, el de las biguanidas, e incorpora una serie
de proyectos que presenta actualmente diverso grado de desarrollo. Así, tenemos:
• Biguanidas
• Antagonistas sobre receptores a glucagon
• Inhibidores de la glucógeno fosforilasa hepática
• Inhibidores de la glucógeno sintasa kinasa-3
(GSK-3)
• Inhibidores de la piruvato deshidrogensas kinasa (PDHK)
• Inhibidores de la fructosa-1,6-difosfatasa
• Inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa (G-6-P)
Sin dudas, la metformina es uno de los agentes
efectivos empleados hoy en el tratamiento oral de la
Diabetes tipo 2, y es un reductor de la producción
hepática de glucosa de eficacia moderada. Se ha discutido ampliamente su mecanismo de acción, y en
la actualidad dos elementos parecen clave en este
aspecto:
• A pesar de presentar efectos no mitocondriales (por ejemplo, en eritrocitos o su efecto reduciendo la absorción intestinal de glucosa sodio dependiente), la droga afecta el metabolismo mitocondrial:
- Inhibe el complejo I de la cadena respiratoria
(a concentración 50 uM, bloquea la oxidación de
glutamato+malato sin afectar la de succinato) 4.
- La droga, entonces, reduce el cociente ATP/ADP a nivel celular (con inhibición de la piruvato carboxilasa), e incrementa la relación
NADH+/NAD (estimulando la actividad de piruvato-kinasa) 5
- Considerados en conjunto, estos hechos podrían explicar, al menos en parte, una reducción
de la gluconeogénesis especialmente a partir de
lactato (hecho que guarda asociación con su más
temible –aunque infrecuente- efectos adverso: la
acidosis láctica) 4
• La metformina aumenta la actividad de AMP
kinasa (AMPK) 6. La AMPK es una enzima clave en
varios procesos metabólicos relacionados con la insulinosensibilidad. Esta enzima es activada por fenómenos que incrementen los cocientes AMP/ATP o
creatina/fosfocreatina (como, por ejemplo, el ejercicio físico, la hipoxia o la isquemia) 7. Curiosamente,
la activación enzimática inducida por metformina no
parece vincularse a su efecto sobre el cociente AM-
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DROGAS EN INSULINORRESISTENCIA
P/ATP y es objeto de intenso estudio 8. Otros agentes, como la adiponectina, el AICAR y la leptina estimulan también a la AMPK 7. El incremento de la
actividad de AMPK conduce a:
- Un aumento de la oxidación mitocondrial de
ácidos grasos. En efecto, la actividad de AMPK
inhibe a la acetil CoA carboxilasa, de modo que
se reducen los niveles de malonil CoA, que es un
conocido bloqueante del ingreso de ácidos grasos a la mitocondria 7. La restauración de la oxidación de ácidos grasos parece mejorar la insulinosensibilidad y reduce las concentraciones intracelulares de grasa a nivel miofibrilar y hepatocitario.
- Una reducción de la producción hepática de
glucosa, probablemente a través de la fosforilación de un intermediario a dilucidar 7
- Una reducción de la producción hepática de
colesterol, modulando la fosforilación de la HMG
CoA reductasa (posible explicación para los
efectos de la metformina sobre lípidos) 7
- Otros efectos sobre la insulinosensibilidad muscular y la captación miofibrilar de glucosa, por
mecanismos parcialmente conocidos 7.
Además de sus reconocidos efectos sobre la insulinorresistencia, y el control a nivel del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos, la
metformina ejerce efectos sobre factores asociados a
la enfermedad macrovascular:
• Reducción de los niveles de PAI-1
• Reducción de las concentraciones de factor
VII
• Disminución de las concentraciones de fibrinógeno (observado de manera inconsistente
sólo por algunos autores) 9
• Reducción de la adhesividad plaquetaria
• Disminución de marcadores de actividad inflamatoria
Este último aspecto es objeto de particular interés en la actualidad. Se ha informado reducción de
los niveles de proteína C reactiva en pacientes tratados con metformina 9. Asimismo, otros mecanismos
proinflamatorios e, incluso, inmunocelulares podrían ser modificados por las biguanidas. En efecto,
en un modelo experimental de inducción de poliquistosis ovárica en roedores, hemos observado que
la droga es capaz de restaurar hacia valores normales los cambios cuantitativos en la relación entre lin-
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focitos CD4+/CD8+ (reduciendo la actividad citotóxica que podría estar asociada a la producción de
los quistes), alterada por la administración de dehidroepiandrosterona 10.
Sin embargo, en todos estos casos, es difícil dilucidar qué parte de la variancia de la respuesta
puede atribuirse a efectos de la metformina sobre la
insulinosensibilidad, la reducción de peso corporal
que suele registrarse al inicio del tratamiento asociada a reducción del apetito quizá en relación con un
discreto efecto irritativo a nivel de la mucosa gástrica, o a otras eventuales acciones directas por parte
del fármaco.
La metformina parece reducir la producción de
radicales libres de oxígeno (ROS), especialmente los
inducidos como consecuencia de la actividad del
complejo I de la cadena respiratoria. Este aspecto es
de particular interés; en efecto, la disminución de la
actividad de ROS podría prevenir el fenómeno conocido como "incremento transicional de la permeabilidad" a nivel mitocondrial, con inhibición de la liberación de citocromo c, que es un desencadenante de actividad apoptótica frente a ciertos estímulos,
como la sobrecarga de calcio.
Como hemos señalado anteriormente, si bien la
metformina es un inhibidor de la producción hepática de glucosa, su eficacia es, en este sentido, más
bien moderada (y, en realidad, bastante baja respecto de otros inhibidores de uso experimental). Por
tanto, la investigación farmacológica procura la obtención de otros agentes bloqueantes de la producción hepática de glucosa, de mayor eficacia, que
puedan alcanzar el uso clínico.
En este sentido, se encuentran en desarrollo moléculas no peptídicas, de tamaño relativamente pequeño, capaces de antagonizar los efectos del glucagon sobre la producción hepática de glucosa. Algunos de los agentes actualmente en desarrollo se
comportan como antagonistas competitivos; otros
son bloqueantes no competitivos. Así, el compuesto
BAY-27-9955 es un compuesto fluorado antagonista
competitivo, que presenta una fracción biodisponible del 40% y una vida media de unas 18 Hs 11; el
antagonista no competitivo NNC-25-2504 muestra
una fracción biodisponible del 15% con una vida
media de una hora 12.
Otro blanco interesante resulta la enzima GSK-3.
Algunos de sus inhibidores podrían presentar no só-
GONZÁLEZ, C.D. Y COL.
lo efecto sobre la insulinorresistencia sino sobre
ciertos procesos vinculados con el desarrollo de la
enfermedad de Alzheimer. Al menos seis familias de
agentes se encuentran bajo estudio, destacándose
algunas maleimidas, ciertos agonistas muscarínicos
(M1) y algunas tiadiazolidinodionas 13. Estos agentes
se encuentran aún en etapas muy tempranas de desarrollo. Ello es también válido para los restantes
fármacos inhibidores de la producción hepática de
glucosa.
Insulinosensibilizadores de efecto predominante
a nivel adiposo/muscular .
Es también conocida la actividad reductora de la
insulinorresistencia de los agentes agonistas sobre
receptores PPAR gamma, específicamente, las tiazo lidinodionas (rosi y pioglitazona) . Los receptores
PPAR son factores de transcripción activados por ligando; esto es, se trata de proteínas que ligan ADN
de manera secuencia específica. Previamente, estos
factores suelen formar homo o heterodímeros. En el
caso de los receptores PPAR, una vez estimulados,
tienden a formar heterodímeros con el receptor del
retinoide X (RxR) [cuyo agonista es el ácido 9-cis-retinoico]. Este complejo, sin embargo, requiere de la
presencia de coactivadores para la modificación del
aparato transcripcional. En efecto, estos coactivadores son complejos proteicos que median la conexión funcional entre los factores de transcripción
(en este caso, el heterodímero PPAR-RxR) y el aparato transcripcional. Muchos de estos coactivadores
ejercen funciones de histona acetilasa o fosforilasa,
de modo que la transcripción a partir de la cromatina se vea facilitada. Los diversos tejidos, en sus distintos estadios de desarrollo, pueden expresar diferentes coactivadores, en distintas concentraciones.
Existen, por el otro lado, correpresores, que bloquean los cambios conformacionales necesarios para la actividad transcripcional.
Hasta el momento, se han descrito tres subtipos
de receptores importantes de receptores PPAR: alfa,
gamma y delta. A su vez, para el receptor PPAR
gamma se han reconocido las isoformas 1 y 2.
Los fibratos se comportan como agonistas sobre
receptores PPAR alfa: este subtipo de receptor está
involucrado en la regulación del metabolismo lipídi-
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co, y, cuando es estimulado, promueve descenso de
la trigliceridemia y elevación del colesterol HDL,
con aumento de la oxidación de ácidos grasos.
Los receptores PPAR juegan un papel importante
en la fisiología del tejido adiposo, así como en su diferenciación a partir de células mesenquimatosas
("preadipocitos"). En efecto, en su camino de diferenciación hacia tejido adiposo, las células tempranamente expresan PPAR gamma. Como es natural,
diversos agonistas endógenos (¿ácido grasos? ¿eicosanoides?) inducirán cambios conformacionales que
darán origen a heterodímeros PPAR gamma-RxR,
con evolución progresiva del tipo celular hacia adiposo. Más tarde, si la célula expresa los coactivadores TRAP220 y PBP parece derivar con más frecuencia a tejido adiposo blanco; de expresar PGC-1-alfa,
la célula tiende a progresar a tejido graso pardo (especialmente en animales) 14.
Claramente, los receptores PPAR gamma están
involucrados en la regulación de la insulinosensibilidad. En este sentido, su participación en la regulación transcripcional afecta la insulinorresistencia
tanto por modificación de intermediarios que modulan el metabolismo lipídico, como por mecanismos
relacionados con el metabolismo de carbohidratos.
En efecto, la administración de tiazolidinodionas
(como hemos señalado, agonistas PPAR gamma) induce 15:
• Aumento de la expresión de GLUT-4
• Aumento de la lipogénesis a nivel del tejido
adiposo
• Reducción de los ácidos grasos no esterificados circulantes
• Aumento del transporte y de la oxidación de
ácidos grasos a nivel del tejido adiposo
• Aumento de la utilización de la glucosa a nivel muscular, con reducción del transporte de
ácidos grasos en ese tejido.
• Reducción de la gluconeogénesis hepática y
aumento de la captación hepática de glucosa
• Down-regulation del factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), Interleuquina 6 (IL6), y resistina: estos agentes parecen estar fisiopatológicamente asociados al desarrollo de insulinorresistencia.
Algunos autores informan un aumento de la actividad de AMPK tras la administración de rosiglitazona 7.
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DROGAS EN INSULINORRESISTENCIA
Se ha descrito cierta grado de actividad antiinflamatoria por parte de las tiazolidinodionas. Asimismo, se ha sugerido que estas drogas podrían presentar efectos vasculares antiaterógenicos , pero aún
no hay estudios que demuestren reducción de
eventos cardio o cerebrovasculares. Estos posibles
efectos antiaterógenos requieren una cuidadosa interpretación 16:
• Las tiazolidinodionas inducen upregulation
de receptores CD36 a nivel del sistema monocitario subendotelial: este efecto, a primera
vista, incrementaría la captación de LDL oxidada por estas células. Sin embargo,
• Estas drogas reducen la expresión de receptores SRA ("scavenger receptor A"), que es una
de las vías de captación de LDL oxidada, y,
• Aumentan la expresión de ABCA1 (de la familia "ATP binding casette 1"), una proteína
que favorece el eflujo de colesterol desde la
célula espumosa, iniciando el "transporte reverso" de colesterol.
Además, el ya citado efecto reductor de citoquinas proinflamatorias (TNF alfa, IL6, etc) y un ligero
efecto reductor de la presión arterial, podrían contribuir con esta mencionada actividad antiaterógena.
Asimismo, si bien la concentración de LDL puede
elevarse por la administración de estos fármacos, su
fracción oxidada parece reducirse; por otra parte,
las partículas LDL son menos densas y el incremento de los niveles de HDL que estas drogas inducen,
tiende a restaurar el cociente LDL/HDL. Además,
son capaces de reducir la trigliceridemia. De todos
modos, se requerirá de una investigación apropiada de sus efectos sobre la morbimortalidad de causa vascular para abrir un juicio definitivo en esta
materia.
Los efectos reductores de la presión arterial estarían relacionados con una disminución de la resistencia periférica, siendo interesante señalar que la
actividad de las tiazolidinodionas podría reconocer
mecanismos distintos (o tal vez, aditivos) a los explicados por su acción agonista PPAR. Así, por ejemplo, algunos de sus efectos reductores de los niveles tensionales podrían vincularse a represión de
Id2, una de las "inhibitor of DNA-binding proteins"
17. Id2 es una proteína inductora de crecimiento de
células musculares vasculares (vía de una disminu-
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ción de la expresión de p21Cip1).
Los principales efectos metabólicos de los agonistas PPAR gamma, asociados con mecanismos de
transcripción proteica demandan por lo tanto tiempo. Por lo regular la máxima respuesta se alcanza
varias semanas después del inicio del tratamiento y,
por la misma razón, sus efectos se mantienen 2 a 3
semanas luego de suspendido el fármaco.
Entre las reacciones adversas a estas drogas se
informan: incremento del peso corporal (en parte
debido a efecto lipogénico a nivel adiposo, en parte asociado a edema), cefalea, edema, retención intravascular de fluido, anemia, hipercolesterolemia,
hepatotoxicidad; se ha reportado que el aumento de
volumen intravascular puede precipitar un cuadro
de insuficiencia cardíaca. Por ello los agonistas
PPAR gamma están formalmente contraindicados en
la insuficiencia cardíaca (Clases III/IV de la NYHA).
Con algunas tiazolidinodionas se ha informado la
aparición de hematuria 18.
La eficacia de los agentes tiazolidinodiónicos sobre la hemoglobina glicosilada es moderada (aproximadamente de 1 a 1.5%). La idea de obtener agentes más potentes, y potencialmente, más seguros,
guió la investigación farmacológica hacia agonistas
PPAR gamma no tiazolidinodiónicos. Varios de ellos
continúan aún en fases tempranas de desarrollo. Por
otra parte, la idea de obtener un efecto insulino-sensibilizante con mayor respuesta a nivel del perfil lipídico impulsó el desarrollo de moléculas agonistas
duales (PPAR alfa/gamma). La comprobación de
cierta actividad metabólica favorable a través de la
acción sobre PPAR delta, dio origen a algunos agonistas con afinidad suficiente sobre los tres subtipos
PPAR 19. La tabla 1 muestra el estado de desarrollo
de diversos agonistas PPAR. Es interesante señalar
que alguno de estos proyectos ha sido suspendido
frente a la aparición en roedores de células neoplásicas a nivel de la vejiga. Se desconoce que asociación tiene este hecho con la información antes citada 18 de inducción de hematuria por algunas TZD.
El estudio de agentes capaces de activar directamente al receptor RxR ha adquirido también cierto
desarrollo 20. El RxR presenta por ligando natural al
ácido 9-cis-retinoico. Ya se han obtenido otros ago nistas, tales como: rexinoides derivados del ácido
trienoico (LG-100754; LG-101392; LG-101506), rexinoides derivados del ácido dibenzo-diacepinil-ben-
GONZÁLEZ, C.D. Y COL.
Compuesto
Perfil
Status
Farglitazar
PPAR α/γ
Fase III (abandonado)
Ragaglitazar
PPAR α/γ
Fase III (suspendido)
Tesaglitazar
PPAR α/γ
Fase III
BMS-298585
PPAR α/γ
Fase III
KRP-297
PPAR α/γ
Fase II/III
LY-519818
PPAR α/γ
Fase I
DRF-4158
PPAR α/γ
Preclínica
KT-6207
PPAR α/γ
Preclínica
LR-90
PPAR α/γ
Preclínica
GW-58418
PPAR α/γ/δ
Preclínica
GW-677954
PPAR α/γ/δ
Preclínica
GW-501516
PPAR δ
Preclínica
Rivoglitazona
PPAR γ
Fase I
Tabla 1. Estado de desarrollo de los nuevos agonistas PPAR γ
zoico (HX-100; HX-531; PA-451), etc. En modelos
experimentales animales, algunos de estos agentes
han reducido la insulinorresistencia sin inducir incremento del peso corporal, uno de los efectos colaterales no deseados de las tiazolidinodionas.
Otro de los blancos bajo investigación farmacológica ha sido la insulinosensibilización a través de
165
la estimulación del receptor beta 3 adrenérgico. Esta línea estratégica fue explorada desde hace algún
tiempo, al reconocerse la respuesta termogénica y
lipolítica asociada a la activación del receptor beta
3. El estímulo del receptor beta 3 adrenérgico induce un incremento intracelular de las concentraciones
de AMPc, y a nivel mitocondrial parece asociado a
un aumento de la expresión de las llamadas "uncoupling proteins" (UCP), efecto vinculado a su acción
termogénica.
Lamentablemente, dos problemas básicos han
complicado el desarrollo de agentes útiles para su
empleo en humanos:
• La falta de suficiente selectividad de los fármacos obtenidos hasta el momento: en efecto, las
moléculas capaces de activar el receptor beta 3
presentan cierta afinidad por el receptor beta
1, con aumento de las cuatro propiedades cardíacas (con acción taquicardizante e incremento del consumo de oxígeno del miocardio).
• La insuficiente biodisponibilidad de estos
agentes, de modo que las concentraciones sistémicas que se obtienen tras la administración
oral suelen ser menores a las requeridas para
un efecto pleno.
La tabla 2 muestra el estado de estos proyectos,
en su mayor parte abandonados 19.
Compuesto
Efecto
Información adicional
Status
BRL-26830
Reducción de peso
Temblor, vida media corta
Abandonado
BRL-35135
Insulinosensibilidad
Temblor, vida media corta
Abandonado
CL-316,243
Insulinosensibilidad
Biodisponibilidad oral: 10%
Abandonado
L-796568
Aumento 5% de tasa
metabólica
Aumenta la frecuencia
cardíaca, sin efecto
sobre el peso
Desconocido
LY-377604
Aumento 17% de
consumo de oxígeno
β1 / β2 antagonista
Desconocido
Ro 16-8714
Termogénesis
Taquicardia
Abandonado
AZ-40140
No publicado
No publicado
AD-9677
No publicado
No publicado
Tabla 2. Estado actual de los agonistas β3 adrenérgicos en desarrollo.
Desconocido
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DROGAS EN INSULINORRESISTENCIA
Otros sensibilizadores bajo investigación actúan
sobre los mecanismos de inactivación de la señal insulínica. Cuando la insulina liga a su receptor, induce en éste un cambio conformacional tal que se verifica autofosforilación de residuos tirosina del mismo; esta autofosforilación es seguida de la fosforilación en tirosina de otras proteínas que integran el
mecanismo de transductor de la señal hormonal. La
actividad del receptor persiste en tanto los residuos
tirosina persistan fosforilados. La señal es clausurada por varios mecanismos, entre los que se puede
mencionar a la defosforilación enzimática por Proteína-Tirosina-Fosfatasas (PTP). En particular, la
PTP-1B participa de manera más selectiva sobre la
terminación de la señal insulínica. El desarrollo de
inhibidores de PTP-1B, entonces, parece razonable
a efectos del logro de insulinosensibilizadores eficaces. Los compuestos del vanadio han mostrado dicho efecto, y la tabla 3 permite observar el grado de
desarrollo de los proyectos en ese área 21.
Como se puede advertir, la categoría incluida por
Laborde y Manchem 3 bajo el nombre de "insulinosensibilizadores" incorpora una variedad muy amplia de agentes, con diferentes mecanismos; además, los fármacos inscriptos dentro de los otros grupos de esa clasificación también presentan efectos
insulinosensibilizantes. Como hemos sostenido antes, esta clase ha sido definida de manera muy inespecífica, con límites borrosos y muy amplios.
Modificadores del metabolismo lipídico.
Desde luego, la mayor parte de los agentes
antes citados modifican el metabolismo lipídico en
Clase estructural
grado diverso; en ocasiones, estos efectos forman
parte esencial de su farmacodinamia. Sin embargo,
Laborde y Manchem 3 reservan este capítulo para
algunos fármacos cuyo mecanismo de acción centralmente se explica por tales modificaciones. En
particular, incluyen a los inhibidores de la 1 1 - b e t a h i d ro x i e s t e ro i d e - d e s h iogenasa
dr
de tipo 1 (11-betaHSD-1).
Es bien conocido que la respuesta a los glucocorticoides endógenos no depende sólo de sus niveles plasmáticos; en efecto, la conversión tisular de
cortisona en cortisol es otro factor decisivo en este
aspecto, siendo el cortisol un metabolito mucho más
activo que la cortisona. La enzima que cataliza tal
conversión es la 11-beta-HSD-1. Esta enzima se expresa a nivel del hepatocito y del tejido adiposo.
La asociación entre obesidad y actividad glucocorticoidea ha sido ampliamente documentada 22.
Por lo tanto, el desarrollo de una línea de investigación que explorara los mecanismos involucrados en
esta relación no puede resultar extraña.
Así, se observó que ratones “knockout” para 11beta-HSD-1 muestra menores glucemias de ayunas
con menor actividad de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) 23. Además, se ha informado que:
• Las tiazolidinodionas podrían inhibir funcionalmente la actividad de 11-beta-HSD-1, por
reducir la transcripción del gen de la enzima
• Se han desarrollado inhibidores selectivos de la
enzima, entre los que se encuentra BVT.2733 24,
aún en investigación temprana.
• Un agente utilizado en el pasado para el tratamiento de la enfermedad ulceropéptica, la carbenoxolona, se comporta como inhibidor débil
Sitio de interacción
Status
Bis-F2-MP
Sitio catalítico/ Sitio 2
Preclínico
Ácidos fenoxiacético y sulfonilsalicílico
Sitio catalítico
Fase II (discontinuado)
O-Carboximetil-salicílico
Sitio catalítico
Preclínico
2-oxalilaminobenzoico
Sitio catalítico/ Sitio 2
Preclínico
2-oxalilarilamino-benzoico
Sitio catalítico/ Sitio 2
Preclínico
Benzoxatiazoles
Desconocido
Preclínico
Tabla 3. Inhibidores de la proteína-tirosina-fosfatasa 1B (PTB 1B) en desarrollo.
GONZÁLEZ, C.D. Y COL.
de la 11-beta-HSD-1, pero moderadamente intenso para la isoforma 2. Aún así, reduce la resistencia insulínica. Esta información ha impulsado la búsqueda de agentes análogos, con
mayor selectividad, sin los efectos adversos de
esa molécula 25.
Activadores del receptor insulínico.
El descubrimiento de moléculas de pequeño peso molecular capaces de activar el receptor insulínico ofrece algunas perspectivas promisorias. Estos
fármacos incrementan la señal insulínica en diversos
modelos experimentales. En general, estos activadores del receptor insulínico ofrecen dos categorías
mayores:
• Aquellos que requieren de la presencia de
cierta cantidad de insulina endógena para desenvolver su acción: son los llamados "activadores dependientes de insulina".
• Aquellos que activan el receptor aún en ausencia de insulina ("activadores independientes de insulina")
A la primera clase corresponden agentes tales
como ciertas azonaftil-ureas, como TLK 16998.
Entre los fármacos que pertenecen a la segunda
categoría pueden mencionarse algunos agentes naturales, derivados de hongos, más específicamente,
de Pseudomassaria sp. (especialmente, las demetilasterriquinonas, como L-783,281)(3). Asimismo, se
han explorado drogas de naturaleza bis-naftil-ureica
(de similitud estructural con los activadores dependientes de insulina), así como análogos diaril-2,5-dihidroxibenzoquinonicos) 3.
Conclusión
Se ha revisado la farmacología, disponible y en
estudio, destinada al tratamiento exitoso de la insulinorresistencia.
Indudablemente, la primera propuesta terapéutica consiste en un plan de alimentación restringido
en valor calórico, en grasas saturadas y en hidratos
de carbono simples y en un incremento de la actividad física programada 26 y no programada. Pero
167
cuando los cambios de estilo de vida son insuficientes, se dispone de fármacos modificadores de la acción de la insulina. Es importante destacar que en la
actualidad se estudia el uso precoz de insulinosensibilizadores en condición de insulinorresistencia
aún sin diabetes clínica a fines de retrasar la aparición de esta última, con las complicaciones que
conlleva.
Cabe recordar que:
• La insulinorresistencia está presente en la diabetes. Pero antes que ésta eclosione como
expresión de un déficit absoluto o relativo de
insulina, la insulinorresistencia y su contraparte homeostática, el hiperinsulinismo, se
han expresado durante una larguísima etapa
prehiperglucémica.
• La insulinorresistencia es probablemente un
factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular 27.
Entonces su tratamiento podría implicar seguramente un menor riesgo macrovascular 28 y además,
en etapa prediabética abre posibilidades de prevenir o postergar la enfermedad como ya se ha demostrado 26.
El desarrollo de nuevos grupos de agentes farmacológicos está fuertemente vinculado al avance
de nuestros conocimientos fisiopatológicos en el
área. Así, fármacos de efecto dual sobre receptores PPAR, activadores del mensaje insulínico, inhibidores de la producción hepática de la glucosa,
etc. resultan a menudo el fruto de un diseño molecular "ad-hoc", fundado en los conocimientos
adquiridos recientemente en este terreno. Alguno
de estos grupos, sin embargo, deberán sortear dificultades farmacocinéticas (como es el caso de los
agonistas beta-3) o de seguridad que ponen cierto
toque de duda sobre sus reales posibilidades en el
futuro.
El impacto en términos de prevención de diabetes y de enfermedad cardiovascular para muchos de
estos fármacos es también todavía desconocida y
deberá ser motivo de futuras investigaciones.
Lo cierto es que el campo de la investigación farmacológica en el capítulo de la insulinorresistencia
es uno de los de mayor dinamismo en la actualidad,
que corre paralelo a la preocupación creciente en
torno al incremento en la prevalencia de diabetes y
su impacto sobre la enfermedad coronaria.
168
DROGAS EN INSULINORRESISTENCIA
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“Todos sabemos que el arte no es la verdad.
El arte es una mentira que nos hace comprender la verdad
o, por lo menos, la verdad que nos es dado comprender.
El artista debe encontrar el modo de convencer
a los demás de la verdad de sus mentiras”.
PABLO PICASSO