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Complejos de Platino como agentes antitumorales
El Platino es un metal de transición cuyos complejos se usan como antineoplásicos y se
encuentran en estudio con el fin de mejorar su eficacia y disminuir los efectos
secundarios que producen en el individuo.
Cisplatino
El Cisplatino fue el primer compuesto que mostró actividad antitumoral, ha sido uno de
los complejos antineoplásicos de platino más usados a nivel mundial y presenta alta
actividad ante el cáncer de testículos, tumores de ovario, vejiga y cabeza.
Administración y mecanismo de acción
Se administra vía intravenosa dada la escasa solubilidad en medio acuoso y su
inestabilidad en el tracto digestivo, debido a la presencia de fuertes ácidos en éste. Una
vez se encuentra en sangre, pueden darse dos procesos diferentes, uno de ellos es la
unión a albúmina (proteína transportadora) a través de residuos de metionina y cisteína,
lo que lo conduciría a su excreción a través de los riñones provocando neurotoxicidad,
un efecto secundario bastante adverso. El resto del complejo suministrado entra en las
células por difusión pasiva o transporte activo usando en muchos casos canales de
cobre.
En el interior celular los dos ligandos cloruro, muy lábiles, se hidrolizan fácilmente, en
principio en el medio extracelular esto no ocurre por las elevadas concentraciones del
anión de cloro, mientras que en la célula estas se ven mermadas y ello facilita el
desplazamiento del ligando por una molécula de agua, quedando el fármaco activo.
cis-[PtCl (H O)(NH ) ]
2 2
32
→
2+
cis-[Pt(H
cis-[Pt(H O)(NH ) ]
2
32
En el interior celular el objetivo del complejo es el DNA, sin embargo antes de llegar
hasta éste puede formar complejos con biomoléculas con nucleófilos blandos existentes
en el citosol tales como glutatión o metalotioneína, disminuyendose la eficacia del
fármaco.
Interacción con el DNA
La cantidad de complejo que logra sortear los problemas mencionados llega hasta el
núcleo celular. La estructura del DNA, su interior hidrfobico formado por las
nucleobases y su superficie polianiónica causada por los grupos fosfato junto con la
carga positiva de los complejos activos de platino, favorece las interacciones
electrostáticas entre ambos, logrando situar el fármaco en los alrededores del DNA
facilitando con ello la formación posterior de los aductos responsables de la eficacia del
cisplatino.
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El platino es un ácido blando de Lewis por lo que las interacciones con el DNA se
producirán con los nitrógenos de las nucleobases, sobretodo con el nitrógeno en
posición 7 de la Guanina, por ser éste el más accesible y favorecido a pH fisiológico.
También se pueden producir enlaces de hidrógeno entre el complejo de platino y el
oxígeno en posición 6 de la guanina.
Existen varios aductos posibles, sin embargo los que se dan en mayor porcentaje son
aquellos que se producen entre dos guaninas contiguas de la misma hebra, o entre una
adenina y una guanina.
Debido a estas interacciones junto a la neutralización de las cargas, la conformación de
la doble hélice queda inestabilizada, produciéndose un plegamiento y desenrollándose.
La eficacia como antineoplásico del complejo radica precisamente aquí, ya que se
impide la replicación y transcripción del material genético de la célula, supone un
impedimento estérico para las DNA polimerasas. A partir de este momento la célula
entra en déficit de las proteínas codificadas por la región del DNA afectado por el
cisplatino, además ya no podrá dividirse, todo ello conduce a la activación de una serie
de proteínas denominadas caspasas que inducen a una muerte celular programada,
proceso de apoptosis.
Mayor eficacia en las células cancerígenas que en las sanas.
El cáncer es la proliferación incontrolada de unas determinadas células, estas células
apenas sufren diferenciación por el tiempo necesario para este proceso, por tanto parece
ser que presentan cierto déficit en una serie de mecanismos intracelulares necesarios
para el correcto funcionamiento de la célula, así como en la maquinaria enzimática y
proteica encargada de la corrección de errores, por ello mientras que la mayoría de las
células sanas son capaces de cortar y reparar la zona del DNA dañada por el complejo
de platino, las cancerosas desencadenan el proceso de apoptosis como única solución.
También se relaciona este problema de las células tumorales con la presencia de
proteínas de dominio HMG con especial afinidad por estructuras distorsionadas, de tal
forma que quedan enlazadas al DNA afectado por el cisplatino enmascarando la lesión e
impidiendo la reparación, dejando a un lado su función original.
Resistencia al cisplatino
Existe la posibilidad de que la célula cancerígena no sufra alteraciones con la presencia
del cisplatino o que con una exposición prolongada al fármaco éste deje de producir
efecto. Esto puede ser provocado por una menor concentración de complejo activo que
interaccione con el DNA, consecuencia a su vez de una disminución en la
permeabilidad de la membrana, de tal forma que entra menor cantidad del fármaco, o
por un aumento de moléculas con nucleófilos blandos, que como ya se ha comentado
anteriormente interaccionan con el cisplatino perdiendo este su actividad. También
podría ser simplemente por una mayor eficacia de los mecanismos de reparación del
DNA de la célula cancerígena, de tal forma que ésta logre evitar la apoptosis.
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MODIFICACIONES DEL CISPLATINO
El cisplatino no es un complejo selectivo, sino que actúa sobre todas las células del
organismo produciéndo varios efectos secundarios que van desde neurotoxicidad, por su
excreción por lo riñones, hasta vómitos, pérdida del cabello… todo ello sumado a la
resistencia que presentan algunas líneas de cáncer han hecho que se inicie la búsqueda
de nuevos complejos que logren evitar estos efectos indeseados.
COMPLEJOS DE SEGUNDA Y TERCERA GENERACIÓN
Carboplatino
Es un fármaco de segunda generación, se logran disminuir algunos de los efectos
secundarios o al menos su atenuación con respecto al cisplatino.
Las ventajas que presenta son debidas
principalmente al ligando bidentado dicarboxilato,
menos lábil que los ligandos cloruro, por tanto la
hidrólisis es más lenta evitando así que el fármaco
actúe fuera de las células. Además su eliminación
del organismo también es más lenta, por lo que es
necesaria una dosis inferior.
Presenta mayor actividad ante el cáncer de
pulmón.
Oxaliplatin
Es
un
compuesto de tercera generación cuya estructura
y forma de actuación es muy similar a la del
carboplatino, tambíen presenta un ligando
bidentado,
1,2-diaminocyclohexane,
que
aumenta el tiempo de hidrólisis una vez se
encuentra en fármaco en el interior del
organismo.
Es particularmente activo en el cáncer de colon
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MODIFICACIONES ESTRUCTURALES
Aunque en un principio se pensó que la estructura del cisplatino debía mantenerse para
lograr que el complejo fuese activo, pronto se comenzaron a buscar nuevas alternativas:
•
Una geometría trans, que no parece afectar a la actividad del complejo
negativamente.
Por ejemplo el compuesto: Trans-dichlorobis(triphenylphosphine)platinum(II)
•
Complejos polinucleares, que permiten interacciones entre regiones del DNA
mucho más distanciadas que para el cisplatino, y afectando por tanto una mayor
parte de la doble hélice.
Un complejo de este tipo es el
•
[(trans-PtCl(NH ) ) {trans-Pt(NH (CH ) NH ) }]
322
2
26
22
4+
Utilizando la intercalación, trabajando con complejos planos que puedan
intercalarse entre las bases del DNA consiguiendo aprovechar la alta afinidad
que este tipo de moléculas presentan por la doble hélice (descartando otro tipo
de polinucleótidos como el RNA)
4
•
Mediante la conjugación con vectores biomoleculares
En muchos casos se producen diferencias notorias entre las características de las
células cancerígenas y las sanas de un mismo tejido e incluso con respecto a las
de todo el organismo. Este tipo de cambios pueden ser aprovechados para
enviar la droga selectivamente a las células enfermas logrando aumentar la
eficacia y además disminuir los efectos secundarios puesto que el resto de
tejidos, en principio deben recibir cantidades inferiores.
En el cáncer de hígado se sabe que se produce una mayor expresión de
receptores de galactosa en la superficie de las células afectadas, por lo que se
han diseñado complejos de platino que llevan incorporados en su estructura este
monosacárido con la intención de que se dirija sobretodo a éstas.
Para este mismo tipo de cáncer también se han tratado de diseñar complejos
aprovechando que el hígado al igual que sintetiza ácidos biliares, tras la
digestión, grandes cantidades de estas sustancias se reciclan y regresan a él.
En el cáncer de ovario y endometrio también se conoce que aumentan los
receptores de folato, receptores que en las células sanas apenas se expresan, si es
que lo hacen. Este tipo de receptores cuando interaccionan con una molécula de
ácido fólico la incorporan a la célula mediante un proceso de endocitosis, por
ello, se ha tratado de incorporar la estructura a las drogas de platino con las que
se trabaja para estas líneas de cáncer.
5
•
Complejos con platino (IV), octaédricos en lugar de plano-cuadrados,
que tienen mayor solubilidad en agua que el cisplatino y permiten la
administración oral, una vez se encuentran dentro de la célula, el platino se
reduce pasando a Pt (II) y actuando como los otros complejos
La variedad más efectiva de este tipo de complejos es el Satraplatin
•
Activación dependiente del pH intracelular: dada la rápida
proliferación de las células cancerígenas, los vasos sanguíneos no son capaces de
desarrollarse lo suficientemente rápido y no pueden abastecer las necesidades de
estas células, por lo que entran en condiciones de hipoxia y en su interior se
producen alteraciones en el pH entre otras modificaciones. Este pH mas ácido
con respecto a las células sanas puede aprovecharse para la activación de las
drogas de platino, evitando por tanto que en otras células con pH fisiológico
normal éste se active y produzca los efectos secundarios que buscamos evitar.
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