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Antineoplásicos
Dr. Monge
La historia de la quimioterapia inició durante la primera guerra mundial, cuando se utilizó el Iperita o gas mostaza
sulforada. Los médicos observaban que los pacientes intoxicados morían con grandes lesiones en piel vesicantes y en
tracto respiratorio. Otros síntomas eran: lagrimeo, náuseas, vómitos, alopecia, leucopenia. Cuando se les realizaban las
autopsias se encontró lesiones en médula ósea.
Posteriormente el Dr. Gilman en 1946 encontró que dicho gas lograba reducir las poblaciones de rápido crecimiento, y
por eso se podían usar en neoplasias linfoplorifelativas, ese fue el manejo que se dio hasta el año 2000. El problema del
gas mostaza es que produce muchas lesiones vesicantes (por eso se coloca en unidades de quimioterapia donde se
vigilan), entonces cambió la mostaza sulfurada por mostaza nitrogenada (grupo nitronio) y la empezó a usar en
pacientes con linfoma, en quienes se destruía el linfoma y las adenopatías rápidamente. Pero al tiempo el linfoma
retornaba y ya no respondía. Por eso hoy en día el manejo del linfoma y leucemia se usan seriados distintos tipos de
fármacos para evitar la resistencia al tratamiento.
Se comenzó a ver que lo que tienen en común los tumores es la misma proliferación anormal, cosa que ocurre
normalmente todos los días pero nuestro sistema inmune se encarga de destruir todas esas células anormales y no hay
problemas. Con la edad aumenta la tolerancia a las células anormales y ya no es tan eficaz el sistema inmune. Entonces,
la premisa dice que aunque haya solo una célula anormal, esa puede crecer y formar de nuevo el cáncer (“una célula
maligna clónogena puede dar lugar a una progenie suficiente para matar al huésped”); por eso hay que destruir todas
las células anormales para asegurarnos que eliminamos la neoplasia. También hay que tomar en cuenta que esa célula
que quedó fue resistente al tratamiento y el dejarla viva implica que la nueva proliferación puede ser resistente al
tratamiento. En pediatría por ejemplo, y en el tratamiento en general de algunas de las neoplasias, se da una dosis de
infusión y una dosis de mantenimiento.
La segunda premisa es que nuestro sistema inmunológico por sí solo no es eficaz contra la neoplasia (“Los
inmunomecanismos tienen un papel insignificante en la terapia antineoplásica”). La tercera es que los fármacos
antineoplasicos tienen una cinética de primer orden, es decir, inician en ascenso pero llega a un punto valle: entre
mayor número de células, mayor efectividad; pero conforme disminuye la cantidad es menos efectivo.
Con lo anterior, vamos a ver el ciclo celular, hay que poner atención, pues hay algunos de los diferentes fármacos que
van a actuar en diferentes etapas del ciclo celular, como se puede ver en la imagen.
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La mitosis (cuando ya están duplicados los cromosomas) es sólo
el 2% de todo el ciclo celular
En G1 se hace un recuento de lo que ocurrió en la división
anterior (una ¨auditoría¨ celular de cuanto se tiene) y
crecimiento.
En S ocurre la síntesis de ADN y todo el material necesario para la
próxima división celular.
En G2 se revisa que todo el material, tanto cromosomas como
proteínas, estén listos para la siguiente M (¨control de calidad¨).
Aquí es donde falla mucho, se pueden dar reparaciones en el
ADN, por ejemplo de segmentos distales o telómeros, pero
cuando estas reparaciones no ocurren se dan paso a las
mutaciones.
Algunas células como las neuronas entran en G0, es decir no hacen mitosis.
Diferentes sustancias participan del ciclo, como el caso de las ciclinas que actúan en distintas fases de la división
celular.
Los agentes que interfieren en la síntesis son dependientes de CC, van a ver que los agentes alquilantes, a pesar de que
evitan la producción del ADN, no dependen del ciclo para hacer la alquilación.
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En hombres, el cáncer de próstata está superando al gástrico y en mujeres el de mama está superando al gástrico.
Donde más se ha observado radioterapia es en el cáncer con remisión, como la LLA.
Cuando hay una neoplasia, la célula pasa constantemente en división celular y por eso los medicamentos se utilizan
precisamente interrumpiendo su ciclo celular. También es por eso que afecta tejidos de alta replicación celular, y de
ahí sus efectos adversos en tracto gastrointestinal.
En una neoplasia, hay formación de tejido anormal, empieza a crecer el tejido tumoral a una velocidad determinada,
hasta que llega un momento en que se hace clínico. Claro, que para que pueda ser detectada una masa, ésta debe
tener 10⋀9 células, lo que equivale a 1 - 2 cm de diámetro. Pero también depende mucho de la localización de la
neoplasia.
Si se tuviera un medicamento que destruyera el 99.9% de las células del tumor detectable, igual quedan 1000
células vivas, que como describió Gilman, todavía tiene potencial de crecer otra vez.
Cuando hay más de 10⋀12 células se considera letal, puesto que estas células malignas ¨compiten¨ con las células
del cuerpo, como mal parásito que es. Además una masa de esta cantidad de células tiene un crecimiento más lento,
por lo que la medicación ya no funciona tanto.
Las neoplasias más fáciles de detectar son los de piel y otros como el de cérvix, pues se pueden detectar a tiempo las
lesiones precancerosas.
Existen múltiples clasificaciones de los fármacos antineoplásicos, pero la que se va a utilizar es la siguiente:
1.
2.
3.
4.
5.
Alquilantes
Antimetabolitos
Antibióticos antitumorales
Derivados de plantas
Agentes diversos
¿Que les voy a preguntar yo?
Cuáles son, como se clasifican y que características tienen.
1. Alquilantes:
Introducen un grupo alquilo (CH) entre las cadenas de ácidos nucleicos,
por una unión covalente, estableciendo puentes de unión entre ambas
cadenas de ADN. Así cuando se va a dar la división celular, no se puede
separar las cadenas de ADN para su replicación y no ocurre la división.
Estos no son dependientes del ciclo celular pues actúan a nivel del ADN en
cualquier momento. Actúan en cualquier célula. NO son ciclo
dependientes. Dentro de este grupo hay varios medicamentos como:
a) Derivados de la mostaza nitrogenada o HN2: primer citostático/citoestático efectivo. Impide la reproducción
celular responsable de los efectos adversos como lesiones vesicantes (inclusive tenían que usar trajes para aplicarla).
La mostaza nitrogenada es un derivado de la mostaza sulfurada lo cual la hace menos tóxica. Además con la anterior
mostaza es que cuando se extravasa produce necrosis local, por eso se cambió a biscloroetilamina lo que disminuye
este efecto, pero sigue siendo igual de potente sobre el sistema linfoproliferativo.
Un ejemplo de éste es el mefalán para mieloma múltiple (tiene una mortalidad muy alta).
De la mostaza nitrogenada se derivan:
I. Melfalán: toxicidad de médula (nadir tardío), gastrointestinal (dosis alta), disminución función renal. IV ó VO.
II. Ciclofosfamida: (Endoxán ) Anillo cíclico policarbonado unido a la molécula de mostaza nitrogenada.
Estado latente (inactiva) y se hidroliza en la célula neoplásica. Acroleína y cistitis hemorrágica
(Mercaptoetanosulfonato). La ciclofosfamida es activa en casi todas las hemopatías malignas y tumores sólidos,
además es usado como inmunosupresor. Por su toxicidad moderada y por lo general reversible, forma parte de
numerosas pautas de quimioterapia. Se puede usar por vía oral.
Tiene algunos productos del metabolismo como la cloridina que al eliminarse por el riñón se pega a las células y
entonces pueden dar lesiones hemorrágicas, por eso cuando se usa los ptes deben estar bien hidratados y se debe
dar un factor protector que se llama MESNA (2- mercaptoetanol sulfato sódico) que por lo general es activa en
nefropatías causadas por esos fármacos. En dosis más bajas actúa como inmunosupresor porque actúan sobre
linfocitos
III. Ifosfamida: Análogo isomérico de la ciclofosfamida. Es activa en linfomas no Hodgkin, CA pulmón, Sarcomas de
partes blandas, tumores germinales de testículo.
IV. Busulfán: alquilante metasulfonado. Causa mielosupresión profunda, alopecia, fibrosis pulmonar. Usado en LMC,
Policitemia vera.
V. Clorambucilo: Mielosupresión previsible, azoospermia, náusea, efectos secundarios pulmonares. Vía oral. En LLC
VI. Otros como: 2cloroetilmetilamina, tiotepa, mecloretamina.
b)
Nitrosureas: de los pocos que atraviesan bien la BHE (por liposolubilidad, falta de ionización y bajo peso molecular)
por lo que es una buena opción en tumores y metástasis cerebrales, linfomas y CA colon.
I. Carmustina (BCNU)
II. Lomustina (CCNU)
III. Somustina (metil CCNU)
IV. ACNU
c) Derivados de platino: en este grupo están
I. Cisplatino: nefrotóxico, neuropatía, ototoxicidad. Muy activo en CA testicular, cabeza y cuello, pulmón y ovario.
II. Carboplatino
III. Oxaliplatino
2. Antimetabolitos
a) Antagonistas del ácido fólico:
I. Metotrexate: para actuar, la célula tiene que estar en fase S (del ciclo celular) que es cuando sintetiza y lo necesita
para su material genético. Se puede usar en LLA. Los linfocitos se meten a los sitios santuario SNC, povarios y
testículos y líquido celular, entonces se puede usar como preventivo o profiláctico para estos sitios (profilaxis
intratecal y mantenimiento de la remisión completa), también en linfoma de Burkitt, corioepitelioma y
quimioterapia complementaria de mama, osteosarcoma y cabeza/ cuello. A los pacientes se complementan con
ácido folínico (leucovorin) para evitar un poco los efectos adversos pero con los mismos resultados, y puede causar
mucositis oral, nefrotoxicidad y hepatotoxicidad.
b) Análogos de las purinas: interfieren en la formación de las bases purínicas (adenina y guanina).
I. 6 mercaptopurina: dependiente de la fase S del ciclo. Puede causar mielodepresión, hepatotoxicidad, náuseas y
vómitos.
II. Azatioprina: se usa más como inmunosupersor.
III. 6 tioguanina
c) Análogos de las pirimidinas:
I. 5 fluorouracilo (5- FU): causa toxicidad tubular renal, mucositis, toxicidad médula. Se utiliza en CA colon y otros
del TGI. Se da cuando el tx quirúrgico fallaba.
II. Citarabina (arabinósido de citosina): dependiente de la fase S. Causa mucositis, toxicidad MO, neurotoxicidad
(dosis alta), conjuntivitis (dosis alta), edema pulmonar no Cardiogénico.
3. Antibióticos Antitumorales
a) Antraciclinas
Inhiben la síntesis del ADN interaccionando con enzimas que están en el núcleo como la topoisomerasa II, (las
topoisomerasas resuelven problemas topológicos relacionados con la configuración terciaria de las moléculas del
DNA y al ser inhibidas las topoisomerasas no se va a poder completar el ciclo celular.)
I. Daunorubicina: en leucemias agudas.
II. Adriamicina: es irritante vascular, puede causar alopecia, mielodepresión, mucositis, náuseas, vómitos y
miocarditis tóxica.
III. Doxorrubucina
b) Otros
Se obtienen de hongos
I. Actinomicina D: del Streptomyces antibioticus, se intercala con el ADN al que bloquea y anula para la síntesis de
nuevos ácidos nucleicos. También actúa sobre la topoisomerasa. Puede causar fenómeno de Raynaud, náuseas,
mucositis vesicante, alopecia.
II. Mitomicina C
III. Bleomicina: del Streptomyces verticillus. Provoca roturas en la cadena simple y doble hélice del ADN. Puede
causar neumonitis aguda, fibrosis pulmonar y efectos cutáneos.
4. Derivados de plantas
a) Derivados de la vinca
Actúan en la fase M, causando disrupción de los microtúbulos (necesarios para la migración de los cromosomas) como
resultado de su unión a la tubulina. La célula se detiene en metafase.
I. Vincristina: puede causar polineuropatía periférica, toxicidad medular, vesicante, alopecia-náuseas-vómitos. Se usa en
enfermedades hematológicas como LLA, no Hodgkin y en pediatría en tumores sólidos como el de Wilms,
neuroblastoma y rabdomiosarcoma.
II. Vinblastina: en enfermedad de Hodgkin, CA testículo, cabeza y cuello, adenocarcinoma renal.
III. Vindesina: CA pulmón y esófago
IV. Vinorelbina: CA pulmón de cels no pequeñas y en mama
b) Derivados de podofilina
Como el etopóxido. Depende de la fase S y G1 del ciclo celular. Puede causar alopecia, vómitos, estomatitis,
mielodepresión. Se puede utilizar en papilomatosis (VPH).
c) Derivados del tejo
I. Paclitaxel: es parte del tratamiento de cáncer de mama, principalmente en casos avanzados. Puede dar
hipersensibilidad (premedicar con esteroides, bloqueadores de H1), toxicidad medular, alopecia, neuropatía sensorial,
trastorno de la conducción cardiovascular.
II. Taxol: del Taxus brevifolia. Interfiere en el microtúbulo, en sentido contrario a los derivados de la Vinca, pues
estabiliza los microtúbulos. Usado en CA de ovario, mama, mieloma, pulmón de célula no pequeña y adenocarcinoma de
origen desconocido.
III. Taxotere: sustancia sintética que se utiliza en CA mama, pulmón y sarcomas.
5. Agentes varios
a) Procarbazina
Es un medicamente que se utilizó en el tratamiento del alcoholismo, puede producir el efecto antabuse (nombre
comercial) o efecto disulfiram (que consiste en nauseas y vómito). Degrada ADN por autooxidación, se administra vía
oral. Para enfermedad de Hodgkin, otros linfomas. Puede causar mielodepresión, neuropatía periférica, depresión y
letargia.
b) Dacarbazina (DTIC)
Forma parte de la pauta ABVD (con adriamicina, bleomicina y vinblastina) en el linfoma de Hodgkin
c) Mesilato de imatinib
Se utiliza en el tratamiento de la leucemia mielocítica crónica que se
encuentra ligada al cromosoma filadelfia. En la imagen se observa el
cromosoma 9 normal y el cromosoma 9 alterado debido a que se da una
traslación entre los cromosomas 9 y 22, con esta traslación se forma el
gen bcr-abl, el cual produce una condición que inhibe la fosfoquinasa
entonces los linfocitos se mantienen a más largo plazo. En la LMC el 90%
tienen cromosoma filadelfia y muchos pacientes con trisomía 21 hacen
también cromosoma filadelfia y por eso tienen más probabilidad de
desarrollar leucemia.
El nuevo gen bcr-abl lo que hace es inhibir la apoptosis de los linfocitos,
generando un exceso de linfocitos. El problema radica en que estas
células se vuelven muy inestables y se pueden convertir en blastos.
Este medicamento lo que impide es que el gen pueda actuar, inhibe la actividad de tirosina kinasa de ese oncogen,
haciendo que no se produzcan esa linfocitosis tan intensas. En fase crónica de la enfermedad este medicamento puede
controlarla, el problemas es que se puede llegar a caer en resistencia. Pero es importante que la mayoría de LMC se
encuentran en fase blástica y ahí si la mortalidad es muy alta.
El mesilato de Imatibib es una sustancia de bajo peso molecular, antagonista de la proteincinasa. Inhibe de manera
competitiva el sitio de fijación del ATP en la Bcr-Abl, proteína de fusión (LMC), prolongando la estabilidad de la leucemia
y evitando que reagudice. Inhibidor de la tirosincinasa del receptor al factor de crecimiento derivado de plaqueta
(PDGFR). Bien tolerado, 400 mg/día VO. Control casi universal (98%) de la fase crónica.
Efectos adversos: nauseas, edema periorbital, edema, rash y mialgias. Casi siempre son modestos.
Dasatinib (o nilotinib) es como de segunda generación.
A parte de las tirosinkinasas existen otras formas de interactuar, de manera que los blancos de los antineoplásicos se
han ido diversificando, por ejemplo otra cosa que poseen los tumores son vasos sanguíneos así que inhibiendo el factor
de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Entonces se ha dicho que si se tiene algún receptor que pudiera interferir
con la síntesis y crecimiento de tumores se podría diseñar anticuerpos que interactúen contra esos receptores.
Inmunoterapia
Algunas células neoplásicas expresan moléculas antigénicas contra las cuales se podrían producir anticuerpos. Con la
inmunoterapia entonces se tienen anticuerpos monoclonales dirigidos contra algunas de las funciones o receptores
celulares que actúan con protein cinasas en el crecimiento celular. Las estrategias utilizadas incluyen:
• Ac monoclonales
• Citocinas
• Terapia celular adoptiva
• Vacunas tumorales
En 1990 aparece la tecnología de los hibridomas y con ello la posibilidad de hacer un anticuerpo contra una molécula
específica. Se pueden usar ratones, donde la parte variable es del ratón y la otra parte es de humano lo que se llaman
anticuerpos quiméricos (ya que van a tener parte humana y parte del ratón lo cual puede generar resistencia, se les
pone ¨xi¨). Otros se humanizan casi completamente y eso le va a dar el nombre.
Desde 1997 los fármacos que se han creado son el rituximab, tratuzumab, bevacizumab (de los que más se usan). Para el
año 2010, han representado casi 20 mlls de dolares en venta.
Ahora analizando su nombre, todos terminan en -mab que quiere decir ¨monoclonal antibody¨. Antes del mab los que
tengan xi son quiméricos, los que tengan u son humanizados (los que son completamente humanizados llevan zu); y por
otra parte antes de esa sílaba los que lleven tu son usados para tumores. El resto es el nombre que le da la compañía.
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Anticuerpos contra CD20: este antígeno está en la superficie de los linfocitos B normales maduros.
Más del 90% de linfomas no Hodgkin son de células B. Se define si poseen CD20 mediante inmunohistoquímica y
si es así se pueden utilizar anticuerpos contra CD20 en su terapia. Se ha desarrollado un anticuerpo humanizado
que es el rituximab (Mabthera©) que ejerce efectos citolíticos sobre las células B que expresan CD20,
induciendo citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y dependiente de complemento, además de
inducción de apoptosis (muerte celular programada) (Bax) (Caspasas). Tiene actividad antitumoral, pero se usa
también en LES y AR donde el CD20 se expresa.
Se utiliza en pacientes con linfomas no hogkinianos foliculares o de bajo grado de células B CD20-positivos que
recidivan o son resistentes a la quimioterapia (48% de respuestas con 6% de respuestas completas). Primer
anticuerpo monoclonal aprobado en EU (1997), para el tratamiento de una enfermedad maligna.
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Anticuerpos contra el HER2: receptor de factores de crecimiento codificado por el oncogén HER2 (Human
epidermal growth factor receptor 2). Se dispone de anticuerpos que se unen con gran afinidad al receptor HER2
como el Trastuzumab (Herceptin©, 1998): inhiben el crecimiento de tumores con valores altos de estos
receptores; inhiben la función del producto de un oncogén y causan estimulación de una respuesta de
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
En el cáncer de mama (20-30%) estos anticuerpos han conseguido importantes respuestas en pacientes con
enfermedad metastásica avanzada y además potencian los efectos de la quimioterapia. Estos resultados han
motivado su aprobación para el tratamiento del cáncer de mama.
Miocardiotoxicidad (además a veces se usa con Antraciclinas por lo que hay que tener cuidados)
Se han desarrollado anticuerpos humanizados contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico, producto
de otro oncogén de la misma familia que HER2, que está en fase de evaluación clínica.
Trastuzumab tiene ahora una indicación de la FDA para su uso en combinación con cisplatino y fluorouracilo (5FU) o capecitabina para el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico y gastroesofágico que sobreexpresan
HER 2
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Cetuximab: anticuerpo monoclonal quimérico recombinante que deriva su especificidad de su porción murina y
las funciones efectoras de las regiones constantes de IgG1 humanas. El mecanismo es a través de la interrupción
de la vía de transducción de señal del receptor del factor de crecimiento endotelial (EGFR). Se ha usado solo y en
combinación, en su mayor parte con cáncer colorrectal y cáncer de cabeza y cuello
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Bevacizumab (Avastin©): anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascularendotelial (VEGF). Inhibe su interacción con los receptores VEGFR1 y VEGFR2. VEGF regula la proliferación
vascular y la permeabilidad, e inhibe la apoptosis de nuevos vasos sanguíneos.
Su expresión está aumentada en una variedad de tumores como mama, ovario, cáncer de pulmón de células no
pequeñas y colorectal. Toxicidad (2,5%) que se relacionan con su impacto en la microvasculatura, y otros como
hipertensión, proteinuria, perforación intestinal rara, alteración de la cicatrización de las heridas y sangrado
La letra C en su nombre es de Circulación.
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Citocinas
• Interferón: interferón alfa es activo en diversas enfermedades hematológicas. Tricoleucemia
(90% la mayoría de forma parcial), LMC (80%), linfomas no Hodgkin de bajo grado de malignidad (50%),
algunos casos de linfomas T cutáneos, LLC no tratada previamente, mieloma múltiple. Tiene también
actividad en el cáncer renal y en el sarcoma de Kaposi, y es eficaz en el tratamiento adyuvante del
melanoma de alto riesgo.
• Interleucina-2 (IL-2): cáncer renal. 5-10% de respuestas completa y 10-15% de remisiones parciales. También
en melanoma y linfomas no Hodgkin.
La inmunoterapia es ahora parte de la rutina clínica en el tratamiento de algunos tumores y nuevas inmunoterapias
contra el cáncer estará disponible pronto
El Dr mencionó que esto es importante de aprender para el examen:
Relación de diversos agentes antineoplásicos con el ciclo celular tumoral