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“Eficacia de metformina versus clomifeno para lograr un embarazo de
término en mujeres infértiles con síndrome de ovario poliquístico”
Autores: Jorge Corsi
Nicole McGraw
Internos Ginecología – Hospital Carlos Van Buren y Hospital Gustavo
Fricke
Docente: Dra. Verónica Chamy.
Fecha: miércoles 8 de Febrero 2012
Bottom line
Si bien la metformina es beneficiosa en mejorar los embarazos clínicos y las tasas
de ovulación, no hay evidencia que indique que la metformina mejore la tasa de
nacidos vivos, ya sea usada sola o en combinación con clomifeno. Por lo tanto, la
utilidad de la metformina para mejorar los resultados reproductivos en mujeres con
SOP parece ser limitado.
Pregunta clínica
•
En mujeres infértiles por síndrome de ovario poliquístico, ¿es la metformina
igual de efectiva que el citrato de clomifeno para lograr un embarazo a
término?
•
Paciente: pacientes infértiles con diagnóstico de síndrome de ovario
poliquístico.
•
Intervención: metformina.
•
Comparación: citrato de clomifeno.
•
Outcome: tasa de nacidos vivos.
•
Tipo de estudio: revisión sistemática de la literatura y metaanálisis.
Background
•
El Síndrome de Ovario Poliquístico (en adelante SOP) es una de las
endocrinopatías más frecuentes, afectando entre un 5% y un 10% de las
mujeres en edad fértil y es causa de más del 70% de los casos de
infertilidad debida a anovulación. Las características clínicas más
importantes, sin ser patognomónicas, son el hiperandrogenismo, la
disfunción ovárica y la morfología poliquística del ovario. Al síndrome se
agregan, además, múltiples otras características clínicas y secuelas a largo
plazo.
•
Existen importantes controversias en
cuanto
a
su
diagnóstico
y
tratamiento, y aún no está definido el tratamiento óptimo para mujeres con
infertilidad secundaria a SOP.
•
La reducción en la fertilidad no se puede atribuir únicamente a la
anovulación. Hay otros factores que también contribuyen, como una
disminución en la calidad de los ovocitos y/o embriones, defectos en el
desarrollo endometrial y anomalías en la implantación. Adicionalmente, las
mujeres con SOP parecen tener un mayor riesgo de aborto, diabetes
mellitus gestacional, síndrome hipertensivo del embarazo, preeclampsia y
outcomes pobres neonatales.
•
La patogénesis del SOP todavía no está completamente clara y hay una
compleja relación entre mecanismos genéticos y medioambientales. No hay
un gen en particular con una vinculación clara al cuadro y los factores
medioambientales probablemente modulan la expresión clínica de la
predisposición genética. Entre estos últimos, la obesidad parece ser el
factor más importante en tanto contribuye directamente a la resistencia a
la insulina y la hiperinsulinemia. Se cuenta además el exceso de andrógenos
prenatales durante la gestación, bajo peso al nacer, pubarquia precoz, la
dieta, estilo de vida y el stress. Todos éstos podrían actuar sobre el
sustrato genético.
•
Los mecanismos moleculares de la insulino-resistencia en el SOP difieren
de otros estados comunes de insulino-resistencia.
•
El principal defecto de la acción de la insulina en los pacientes con
SOP es una disminución de la sensibilidad a la insulina secundaria a una
anomalía en la transducción de señales post receptor (o sea de la secuencia
de eventos intracelulares después de que la insulina se une a su receptor).
Esto tiene consecuencias importantes a nivel periférico, principalmente a
nivel hepático, muscular y en la función ovárica.
•
A nivel hepático, la hiperinsulinemia inhibe la síntesis de SHBG, lo cual
aumenta los niveles de andrógenos libres, y consecuentemente, la acción
periférica de los andrógenos. También se inhibe la proteína ligadora de IGF-1
(IGFBP-1), con aumento de la actividad biológica de IGF-1, que regula la
maduración folicular y la esteroidogénesis.
•
A nivel muscular, la insulino-resistencia se vincula a una reducción en la
expresión de genes que participan en el metabolismo oxidativo mitocondrial.
•
La hiperinsulinemia compensatoria hace efectos andrógeno-estimulantes en
los ovarios y las glándulas suprarrenales (lo que, a su vez, es responsable
de las principales manifestaciones clínicas del síndrome). El exceso de
a n d r ó g e n o s intra-ováricos es responsable de la anovulación y la
morfología poliquística (por inhibición de la apoptosis de los folículos
pequeños y el impedimento de la maduración de los folículos dominantes).
•
Por otro lado, 50% de las mujeres con SOP presenta niveles elevados de
LH, que también tendrían un rol en la producción aumentada de andrógenos
por la teca ovárica. Se ha visto que disminuye la amplitud de los pulsos de
LH pero no la frecuencia. Cabe mencionar que la insulina estaría implicada
en la regulación de la secreción de LH in vitro, pero no se ha podido
demostrar in vivo.
•
Dado que la insulino-resistencia con hiperinsulinemia compensatoria se
considera el eje de la patología (presente en 65-70% de las mujeres con
SOP), es que se introducen insulino-sensibilizadores para el tratamiento
del síndrome.
•
De los insulino-sensibilizadores, el más mencionado y más estudiado es la
m e t f o r m i n a . Sus efectos en las pacientes con SOP son múltiples,
complejos y en muchos casos, no del todo comprendidos. Disminuye la
gluconeogénesis hepática mediante diversos mecanismos, disminuyendo la
oxidación de ácidos grasos libres y aumentando el uso de glucosa a nivel
intestinal. A nivel intra-hepático, tendría efectos a corto plazo
(metabólicos) y efectos a largo plazo (genéticos). A nivel muscular y de
tejido adiposo aumenta la captación de glucosa al facilitar la translocación
de glucosa a través de los transportadores de glucosa (GLUT). En cuanto a
su eficacia específica para el SOP, se piensa que podría estar dada por
acciones directas sobre la esteroidogénesis, que luego resultarían en
disminución de los niveles de LH y andrógenos por el feedback producido
por los esteroides. Los efectos sobre el hiperandrogenismo estarían dados
entonces por reducción en la producción ovárica y adrenal de esteroides (la
reducción en la glándula adrenal es más bien hipotética, pues la regulación
de la esteroidogénesis adrenal es muy similar a la ovárica), secreción
pituitaria disminuida de LH y aumento en la producción hepática de SHBG
(ya comentada). El tratamiento con metformina se asocia también a
incremento de IGFBP-1 y por lo tanto una normalización de la proporción
IGF-1/IGFBG-1. Por último, la metformina actúa sobre hormonas
metabólicas como las adipokinas (leptina, resistina, adiponectina), que
están involucradas en el control de funciones reproductivas a nivel del eje
hipotálamo-hipófisis-gonadal.
•
En conclusión, pese que a que no hay estudios que muestren una relación
causa-efecto entre la metformina y su efectividad, los efectos beneficiosos
de este fármaco en la función reproductiva y en otros parámetros no
reproductivos se ven sólo en asociación a una reducción en los niveles
circulantes de insulina, lo que es consistente con la hipótesis de que éste es
el principal mecanismo mediante el cual la metformina actúa en los
pacientes afectados por SOP.
•
Farmacocinéticamente, la metformina tiene una absorción intestinal
parcial de 20 a 30% y se transporta al interior de la célula vía paracelular
con un mecanismo de transporte saturable. Su biodisponibilidad es de 5060% y no se une a proteínas plasmáticas. Se excreta sin metabolizar vía
renal, con una vida media de 4 a 8 horas. Atraviesa libremente la placenta
bidireccionalmente, con una tasa de transferencia feto-madre más alta, lo
que resulta en niveles terapéuticos de metformina en el feto. No se ha visto
efectos en la captación placentaria de glucosa. Los niveles de metformina
en la leche materna son mínimos y clínicamente insignificantes. La
coadministración de metformina con la comida disminuye levemente su
absorción intestinal. Su excreción se prolonga en pacientes con insuficiencia
renal y es proporcional a la disminución en el clearance de creatinina.
•
En cuanto a la terapia, existe en formas de liberación inmediata y
prolongada. Se comercializa en comprimidos de 500, 850 y 1000 mg. La
meta es llegar a dosis de 1500 a 2000 mg al día. No existen estudios que
objetiven la mejor dosis en SOP, pero los máximos beneficios en lograr
normoglicemia y disminuir la HbA1C se vieron en dosis en torno a los 2000
mg día. Los regímenes terapeúticos para la administración de metformina
no se han estandarizado bien. Para minimizar sus efectos adversos, se
recomienda consumirla con estómago vacío.
•
En los estudios hechos con mujeres con SOP, se ha usado ambas formas
(liberación inmediata y prolongada) y se ha visto beneficios en ambas, pero
no han sido comparadas formalmente. La mayoría de los estudios hechos
usó liberación inmediata y se piensa que habría eficacias distintas
dependiendo de la forma farmacéutica.
•
No está estandarizada la duración del tratamiento en SOP. Se desconoce si
la metformina debiese ser usada sólo como tratamiento sintomático o si
debiese usarse como tratamiento curativo y definitivo. Lo que sí se sabe es
que en personas sin SOP es que después de un tratamiento prolongado con
metformina, su descontinuación produce una rápida reversión de sus
efectos benéficos en la sensibilidad periférica a la insulina. En un estudio
pequeño en mujeres obesas con SOP, se vio que dentro de 3 meses se
observaba una vuelta a los niveles hiperandrogénicos e hiperinsulinémicos
pretratamiento. Por último, como un estudio señala que la metformina es
más eficaz en mujeres con IMC bajo, se recomienda ajustar la terapia según
IMC.
•
El último consenso definió que en pacientes con infertilidad secundaria a
SOP, la metformina debiese usarse sólo ante intolerancia a la glucosa.
•
La metformina lleva décadas en uso, por lo que su perfil de seguridad y sus
reacciones adversas (en adelante RAM) son bien conocidas. Es, en general,
un fármaco bien tolerado y sus RAM comunes son malestar intestinal,
nauseas y vómitos, que ocurren en alrededor de 30% de los pacientes y son
la principal causa de abandono de tratamiento. Las RAM graves son raras,
siendo la más importante la acidosis láctica, con un 50% de mortalidad,
pero ocurre en 5,1 casos por 100,000 pacientes/años. Se ve un aumento
de esta complicación en pacientes con insuficiencia renal, hepática, cardíaca
o respiratoria, en infecciones severas y en alcoholismo. Todos los pacientes
que presentaron esta complicación tenían DM2.
Estrategia de búsqueda
•
Términos
de
búsqueda:
"Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) AND
"Metformin"[Mesh]) AND "Subfertility"[Mesh])
•
Sitios de búsqueda: Clinical queries, Pub Med, Tripdatabase.
•
Artículos encontrados:
•
Revisiones sistemáticas de la literatura : 28
•
Estudios clínicos : 171
Artículo seleccionado
•
Título: Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone,pioglitazone, Dchiro-inositol)
for
women
with
polycysticovary
syndrome,
oligo
amenorrhoea and subfertility (Review)
•
Autores: Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH
•
Referencia: Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulinsensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for
women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility.
Cochrane Database of Systematic Reviews
•
2010,
Issue
1.
Art.
No.:
CD003053.
DOI:
10.1002/14651858.CD003053.pub4.
•
Tipo de estudio: revisión sistemática de la literatura.
Descripción del estudio
•
Revisión sistemática de la literatura publicada inicialmente en 2003 y
republicada en 2010 por The Cochrane Library, principalmente debido a que
las poblaciones de estudio en la revisión anterior tuvieron un amplio rango
de IMC, por lo tanto, fue difícil interpretar los hallazgos cuando todos los
resultados se combinaron para el análisis. Además, la mayoría de los
estudios incluidos tuvo una muestra relativamente pequeña. En la revisión
actualizada se agregó los ERCs hechos entre enero 2003 y septiembre
2008 que tenían tamaños muestrales más adecuados. Asimismo, se hizo un
intento por estratificar a las pacientes según IMC.
Objetivo primario
Comparar la efectividad de los fármacos
sensibilizadores de insulina para mejorar
los resultados reproductivos.
Outcomes Primarios
Tasa de nacidos vivos
Tasa de embarazo clínico
Tasa de ovulación
Frecuencia menstrual
Outcomes secundarios
Tasa de aborto
Tasa de embarazo múltiple
Parámetros metabólicos
Efectos adversos
Criterios de inclusión
Tipos
de
randomizados.
estudio:
estudios
Tipo de participantes: mujeres con
síndrome
ovario
poliquístico
oligo/anovulatorias según los criterios
de diagnóstico fijados por el consenso
Rotterdam.
Tipo de intervención:
1) Insulino-sensibilizadores versus
placebo o ningún tratamiento. 2) Insulino-sensibilizadores
conjuntamente con un agente de
inducción de la ovulación versus el
agente de inducción de la ovulación .
3) Insulino-sensibilizadores versus
clomifeno.
Criterios de exclusión
No especificados.
Validez interna
1. ¿Responde esta revisión a una pregunta lógica y específica?
2. ¿Los criterios de inclusión y exclusión son claros y atingentes a la
pregunta?
3. ¿Es la búsqueda lo suficientemente amplia?
4. ¿Hubo evaluación de sesgo en los estudios primarios?
5. ¿Hubo 2 revisores independientes?
6. ¿Se evaluó la heterogeneidad de los estudios?
Si
+/Si
+/Si
Si
Comentarios:
1.- El metanálisis sí responde a una pregunta lógica y específica, ya que las
pacientes incluidas (mujeres con infertilidad secundaria a SOP) presentan
frecuentemente alteraciones reproductivas que son susceptibles a ser tratadas
con metformina.
2.- Los criterios de inclusión sí están claramente especificados en la revisión
sistemática, los cuales son atingentes a la pregunta en relación al tipo de
participantes e intervención, al igual que el tipo de trabajos, no así los criterios de
exclusión los cuales no salen especificados.
3.- La búsqueda sí fue lo suficientemente amplia incluyendo ensayos clínicos
randomizados tanto en inglés como otros idiomas. Se realizaron búsquedas en el
Cochrane Menstrual Disorders & Subfertility Group, en el Cochrane Central Register
of Controlled Trials, MEDLINE, Cumulative Index to Nursing and Allied Health
Literature y en EMBASE. También se realizó una búsqueda manual en las secciones
de referencia de todos los ensayos obtenidos. El revisor anterior estableció
contacto con las 12 compañías farmacéuticas enumeradas en el British National
Formulary como fabricantes o distribuidoras de insulino-sensibilizadores para
solicitar datos relevantes sobre todos los ECAs en sus expedientes, incluidos los
ensayos no publicados.
4.- Sí hubo evaluación de sesgo de los estudios primarios de acuerdo a las guías de
Cochrane. Se incluyen en la tabla solamente los trabajos que usaron como
outcome la tasa de nacidos, que fueron 5.
Legr
o
200
7
Ng
200
1
Vander
molen
2001
Yar
ali
200
2
Zai
n
200
8
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
información SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
SI
SI
NO
NO
NO
NO
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
¿La secuencia de randomización se generó
adecuadamente?
¿La secuencia de randomización se mantuvo oculta?
¿Los participantes del estudio fueron ciegos?
¿Se manejó adecuadamente la
incompleta?
¿El reporte del estudio parece libre de reporte
selectivo de outcomes?
¿El estudio parece libre de otra fuente de sesgo?
5.- Se menciona que hubo 2 revisores independientes realizando la selección de
los trabajos, y en caso de no llegar a un acuerdo se discutía al respecto.
6.- Sí se evaluó la heterogeneidad de los trabajos mediante el I
2
. En comparación
con la revisión del año 2003, se intentó separar los trabajos de acuerdo al IMC
(mayor o menor a 30 kg/m2) para disminuir la heterogeneidad entre los trabajos.
Resultados
1.- Metformina vs Placebo
Outcome
N
OR
IC
Tasa de nacido vivo
Tasa de embarazo
Nº
estudios
2
6
50
479
1,00
3,86
0,16- 6,39
2,18–6,84
a)IMC <30
b)IMC >30
3
3
250
229
4,41
2,78
2,24-8,66
Tasa de ovulación
a)IMC <30
b)IMC >30
Tasa de aborto
Efectos adversos
a)Nauseas y vómitos
b)Otros
gastrointestinales
13
4
9
1
5
3
4
875
417
458
51
2,12
2,33
1,94
0,30
1,5-3,0
1,43-3,81
1,20-3,15
0,06-1,59
73
253
3,91
9,23
0,98-15,64
4,18-20,37
0,95-8,12
2.- Metformina combinado con citrato de clomifeno vs citrato de clomifeno solo
Outcome
Tasa de nacido vivo
a)IMC <30
b)IMC >30
Tasa de embarazo
Nº estudios
4
1
3
8
N
752
225
527
976
OR
1,05
0,62
1,31
1,48
IC
0,75-1,47
0,33-1,17
0,87-1,96
1,12-1,95
a)IMC <30
b)IMC >30
Tasa de ovulación
a)Sensibles a clomifeno
b)Resistentes a clomifeno
c)No definido
3
5
11
1
333
643
2668
56
1,19
1,67
1,76
3,55
0,74-1,90
1,18-2,36
1,51-2,06
0,65-19,37
5
179
4,86
2,43-9,74
5
5
4
2433
745
665
1,65
1,48
0,50
1,40-1,94
0,90-2,43
0,12-2,02
1
0
418
3,40
2,08-5,54
Tasa de aborto
Tasa de embarazo múltiple
Efectos adversos
a)Nauseas y vómitos
b)Otros gastrointestinales
3.- Metformina vs citrato de clomifeno
Outcome
Tasa de nacido vivo
Nº estudios
3
N
600
OR
0,67
IC
0,44-1,02
a)IMC <30*
b)IMC >30
Tasa de embarazo
1
2
3
100
500
600
4,94
0,30
0,63
1,99-12,26
0,17-0,52
0,43-0,92
a)IMC <30
b)IMC >30
Tasa de ovulación
a)IMC <30
b)IMC >30
Tasa de aborto
Tasa de embarazo múltiple
1
2
3
1
2
3
3
100
500
2470
426
2044
145
145
3,47
0,34
0,48
0,84
0,43
0,94
0,33
1,52-7,90
0,21-0,55
0,41-0,57
0,56-1,25
0,36-0,51
0,42-2,07
0,02-6,69
*este estudio es Palomba 2005, donde sus outcomes no incluyeron tasa de
nacidos vivos, pero los investigadores comentan en su trabajo que había una
tendencia a la significancia estadística (p = 0,07), por lo cual nosotros pensamos
que no debiese estar incluida en los resultados ni en el forest plot.
Aplicabilidad
1.- ¿Es mi paciente similar a los pacientes del estudio?
Sí, las pacientes incluidas en el estudio son similares a las pacientes con síndrome
de ovario poliquístico que consultan en los policlínicos de infertilidad.
2.- ¿Fueron considerados todos los outcomes relevantes para las pacientes?
Sí, se consideró el outcome principal que se busca luego de un tratamiento
relacionado con infertilidad, que es la tasa de nacidos vivos. Además, se
consideraron las tasas de embarazo y ovulación que no se relacionan con la
cantidad de embarazos a términos que se producen y finalmente los efectos
adversos de las terapias implementadas, lo que es importante de conocer y
manejar al momento de indicarlo.
3.- ¿Es la intervención aplicable en nuestro medio?
Es aplicable, de hecho es muy usado en nuestro medio debido a su fácil
accesibilidad, costo y pocos efectos adversos serios.
4.- ¿Son los potenciales beneficios superiores a los posibles daños y costos?
Esto es discutible, ya que la terapia que estamos comparando es la metformina, la
cual no genera importantes daños ni costos, sin embargo posiblemente está
siendo sobre-utilizada, indicándose a todas las pacientes con síndrome de ovario
poliquístico, cuando en realidad es al subgrupo de intolerantes de la glucosa las
que más se benefician de su uso. Estrictamente, desde el punto de vista de
beneficios vs costos, debemos decir que sí, los beneficios son superiores.
Conclusiones
-
La metformina es efectiva en lograr ovulación en mujeres con síndrome de
ovario poliquístico y también aumenta la tasa de embarazos, al igual que si se
utiliza combinado con citrato de clomifeno, sin embargo este resultado no se
traduce en un aumento de la tasa de nacidos vivos, que es el outcome más
relevante en el tratamiento por infertilidad.
-
La metformina tiene un efecto significativo en reducir los niveles de insulina en
ayunas, sin embargo esto se ha comprobado sólo en aquellas mujeres con un
IMC < 30 kg/m2.
-
La metformina se asocia a una incidencia significativamente mayor de
alteraciones gastrointestinales y no se relaciona a mayor tasa de abortos o de
embarazo múltiple.
-
Los resultados pueden llevar a confusión pues hacen pensar que en mujeres
con IMC <30 kg/m2 las tasa de nacidos es mayor usando metformina que
citrato de clomifeno, cuando el único trabajo que referencian para esto
(Palombo 2005), en realidad no tuvo como outcome la tasa de nacidos vivos
y los autores solamente la comentaron como con tendencia a la significancia
estadística (p=0,07). Para nosotros esto constituye un error de parte de los
autores del metaanálisis.
-
Para algunas comparaciones (por ejemplo metformina vs clomifeno, outcome
tasa de nacidos vivos), los estudios analizados tienen gran heterogeneidad
(92% en el ejemplo antes citado), lo que dificulta la interpretación de los
resultados.
Referencias
1. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising drugs
(metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for women with
polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane
Database of Systematic Reviews. 2010, Issue 1. Art. No.: CD003053. DOI:
10.1002/14651858.CD003053.pub4.
2. Stefano Palomba, Angela Falbo, Fulvio Zullo, and Francesco Orio, Jr.
Evidence-Based and Potential Benefits of Metformin in the Polycystic Ovary
Syndrome: A Comprehensive Review. Endocrine Reviews 30(1):1–50.
3. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome.
The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop
Group* March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece.