Download Anovulación: Diagnóstico y tratamiento

Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
ANOVULACIÓN: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO.
Mª Dolores Moreno Martínez
11 de Marzo de 2010
1.- OVULACIÓN
La capacidad reproductiva de la mujer se debe a los cambios cíclicos en
la secreción de las hormonas del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (ovario) con
el objetivo de ovular un ovocito maduro competente para ser fecundado y a los
cambios fisiológicos correspondientes que suceden en el sistema reproductor.
Este patrón se denomina ciclo ovárico y suele tener entre 20 y 45 días de
duración.
La maduración ovocitaria sucede durante el período de foliculogénesis a
través de la meiosis, que en la mujer es un período excepcionalmente largo al
detenerse antes del nacimiento en profase I de la primera división meiótica.
Desde este momento y hasta la menopausia, existe un período continúo de
atresia folicular, pudiendo estimarse que al alcanzar la pubertad la mujer
cuenta tan solo con unos 400.000 folículos en la corteza externa del ovario, de
los que tan solo el 0,1% llegarán a completar su desarrollo con ovulación. A la
edad de 9-12 años y tras conseguir un adecuado peso corporal (grasa), las
hormonas gonadotróficas FSH y LH, producidas en la hipófisis anterior o
adenohipófisis tras la liberación pulsátil de GnRH hipotalámica, comienzan a
aumentar su secreción y son las encargadas de reactivar la foliculogénesis y
con ello el ciclo ovárico entre los 11 y 15 años habitualmente.
La sucesión de una serie de eventos perfectamente coordinados entre
hipotálamo, hipófisis y el ovario que se van repitiendo en cada nuevo ciclo,
asegura dos objetivos principales: el primero, la liberación de un único óvulo
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-1-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
cada mes y el segundo, la preparación del endometrio uterino para la
implantación de un posible óvulo fecundado.
En un hipotético ciclo menstrual de 28 días de duración tendríamos que
considerar 4 fases: menstruación (entre días 0 y 5); folicular (días 0 al 13);
ovulación (días 13 al 14) y lútea (14 al 28).
-Menstruación: La menstruación es el sangrado vaginal cíclico debido a la
descamación del endometrio cuando no ha tenido lugar embarazo. Durante la
menstruación los niveles de estrógenos, progesterona e inhibina son bajos por
la regresión del cuerpo lúteo y por la menor capacidad de síntesis de
estrógenos por los folículos inmaduros. Los niveles de FSH son altos, mientras
que los de LH son bajos.
-Fase folicular: Un folículo primordial (inmaduro) llega a convertirse en folículo
de De Graff (maduro), capaz de ovular. En esta fase la FSH estimula algunos
folículos para progresar a folículos preantrales. La hormona FSH también
promueve la proliferación de la granulosa, el aumento de
la actividad
aromatasa y los niveles de estradiol (entre los días 3 y 7, alcanzando el pico en
torno a 300 pg/mL el día 12). El folículo dominante es seleccionado entre los
días 5 y 7 (el que tiene mayor número de receptores de FSH y mayor actividad
aromatasa), involucionando los otros folículos que habían iniciado el ciclo.
-Ovulación: La liberación del ovocito desde el folículo de De Graaf maduro
tiene lugar 72 horas después del pico de LH. Durante el aumento de la LH, el
folículo preovulatorio se hincha y protruye en el epitelio ovárico. Aparece un
estigma o mancha avascular en la superficie del folículo. Se forma una
pequeña vesícula en el estigma, la cual termina por romperse permitiendo la
expulsión del ovocito junto a algunas células de la granulosa que lo rodean
(cúmulo).
-Fase lútea: Las células de la teca y la granulosa se reorganizan para formar el
cuerpo lúteo (cuerpo amarillo) que da nombre a esta fase. Una vez que el
ovocito sale del folículo roto, la LH induce la secreción de progesterona por las
células granulosas remanentes ya reorganizadas. La progesterona y el
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-2-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
estradiol siguen aumentando hasta alcanzar las cifras más altas el día 22, lo
cual produce la disminución de los niveles de FSH y LH por feedback negativo.
La regresión del cuerpo lúteo tiene lugar los días 24 al 26 con el consiguiente
descenso de hormonas sexuales que conduce a la menstruación y producen un
feedback positivo hipotalámico que estimula de nuevo a la FSH y LH para
iniciar un nuevo ciclo.
Estos cambios podríamos reflejarlos en conjunto en el siguiente esquema:
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-3-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
2.- ANOVULACIÓN
Cualquier alteración en la cadena de acontecimientos fisiológicos antes
expuestos conduce a ciclos anovulatorios. La anovulación puede presentarse
como un amplio espectro de manifestaciones clínicas, pero el síntoma principal
es la amenorrea o ausencia de menstruación.
La anovulación no es una enfermedad, si no un signo; de la misma forma que
los ovarios poliquísticos son la manifestación de un trastorno mucho más
amplio.
Debemos diferenciar entre amenorrea primaria -cuando la paciente no
ha menstruado a los 16 años, o bien a los 14 asociado a falta de crecimiento o
defecto de desarrollo de caracteres sexuales secundarios- y amenorrea
secundaria -cuando una paciente con ciclos menstruales deja de tener
menstruación durante un intervalo equivalente a un total de al menos tres de
los intervalos entre los ciclos anteriores o durante 6 meses. Sin embargo, lo
fundamental es establecer el nivel donde tiene lugar el origen de la patología
que ocasiona la anovulación dadas las distintas implicaciones que tiene la
alteración de cada compartimento y sus distintos esquemas terapéuticos.
Las distintas clasificaciones existentes de amenorrea (OMS, Speroff,
SEGO, ASRM) son contradictorias, no siempre prácticas para la clínica diaria y
en algún caso han quedado obsoletas después de los cambios y consensos
que han tenido lugar dentro de la endocrinología ginecológica en los últimos
años. Por ello el Grupo de Interés de Endocrinología Ginecológica (GIER) de la
Sociedad Española de Fertilidad (SEF) ha planteado una nueva clasificación de
las amenorreas, sencilla, útil y práctica a la hora de abordar su estudio y que
enlace con esquemas diagnósticos de iguales características que permitan en
el menor tiempo posible localizar la patología y realizar un tratamiento.
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-4-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
Tabla 5. PROPUESTA CLASIFICACIÓN DE AMENORREAS (GIER 2009)
orgánica
AMENORREA
CENTRAL
hipotalámica
funcional
hipofisaria
orgánica
funcional
hiperprolactinemia (*)
fallo ovárico
AMENORREA
GONADAL
SOP - endocrinopatías
uterina
AMENORREA
GENITAL
vaginal
* Conceptualmente entidad hipotálamo o hipofisaria
Causas que provocan amenorrea primaria:
a) Hipotalámicas: fallo en la producción de GnRH.
a. Fallo hipotalámico: hipogonadismo hipogonadotrófico.
La histiocitosis X o Síndrome de Hand- Schüller- Christian es una enfermedad
provocada por la infiltración y destrucción hipotalámica por parte de los
histiocitos, afecta fundamentalmente a niños. Clínicamente se manifiesta como
alteraciones
visuales,
hiperprolactinemia,
hipopituitarismo,
anovulación,
obesidad y alteración del crecimiento. Su diagnóstico es histológico. El
tratamiento se realiza con radioterapia y hormona del crecimiento.
b. Síndrome de Kallman. Déficit congénito de GnRH que asocia
anosmia y amenorrea.
c. Idiopático.
b) Hipofisarias: reducción en la producción FSH y/o LH.
Alteraciones del gen del receptor de GnRH pueden provocar deficiencia de
gonadotrofinas.
c) Ováricas:
a. Síndrome de Turner y disgenesias gonadales.
b. Síndrome de feminización testicular.
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-5-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
c. Endocrinopatías: Hiperplasia suprarrenal congénita: Abarca un
grupo de trastornos autosómicos recesivos causados por déficits
enzimáticos en la síntesis de cortisol a nivel de la corteza
suprarrenal. De mayor a menor frecuencia son: déficit de 21hidroxilasa, déficit de 11-alfa- hidroxilasa y déficit de 3-betahidroxiesteroide deshidrogenasa.
d) Genitales: himen imperforado, tabiques vaginales transversos, agenesia
de cervix
e) Idiopáticas
Causas que cursan como amenorrea secundaria:
a) Hipotalámicas: Fallo en la producción de GnRH.
a. Causas orgánicas:
Puede ser debido a tumores, traumatismos o radiación, entre otras
causas. Los tumores hipotalámicos pueden dar lugar a lesiones ocupantes de
espacio que frecuentemente son supraselares. Estos tumores pueden causar
niveles anormalmente bajos de las hormonas pituitarias por compresión del
hipotálamo o del tallo hipofisario, dando lugar a pubertad tardía, anovulación y
amenorrea. El craneofaringioma es el más frecuente de ellos. Los síntomas
dependen del crecimiento tumoral e incluyen alteraciones visuales, disfunción
adrenal, hipotiroidismo y diabetes insípida. El diagnóstico requiere técnicas de
imagen como TAC o RMN. El tratamiento es quirúrgico con posterior
radioterapia. Los traumatismos cerebrales pueden causar daño hipotalámico y
secundariamente hipopituitarismo. La presencia de hipeprolactinemia es
consecuencia de la lesión traumática de la inhibición dopaminérgica y ayuda a
diferenciar el daño hipotalámico del panhipopituitarismo, además de los niveles
normales o bajos niveles de otras hormonas pituitarias.El hipotálamo es
radiosensible; sin embargo, la pituitaria es relativamente radiorresistente. De
este modo la radiación externa cerebral suele provocar alteración de la función
hipotalámica.
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-6-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
b. Causas funcionales (estrés, ejercicio físico intenso y trastornos de
la conducta alimentaria con pérdida excesiva de peso IMC<20%)
El estrés puede provocar la pérdida de pulsatilidad en la secreción de
GnRH a nivel hipotalámico. Se supone que es debido a la acción inhibitoria de
las gonadotrofinas provocada por el aumento de ACTH (que promueve la
liberación de opiáceos endógenos).
El ejercicio físico intenso puede suprimir los ciclos menstruales en
mujeres postpubertales, principalmente en aquellas mujeres que practican
deportes de resistencia. Al disminuir la actividad o en los periodos de
descanso, se restaura el ciclo menstrual normal sin afectar la fertilidad. La
influencia del ejercicio, sobre la función menstrual depende de la intensidad del
entrenamiento. Las causas son: bajo peso y porcentaje grasa, déficit de
energía o estrés físico o emocional. En
este grupo de pacientes se han
descrito acortamiento de la fase lútea, alteraciones en la secreción de la
hormona luteinizante y
bajos niveles de estrógenos. En las atletas que
presentan amenorrea inducida por el ejercicio se han encontrado niveles de
leptina similares a los de prepúberes con pérdida del patrón de secreción
diurno. Las consecuencias de la amenorrea inducida por el ejercicio excesivo
son similares a las del déficit de estrógenos: mayor riesgo de osteopenia e
incluso osteoporosis, atrofia vaginal e infertilidad.
El bajo peso en sí mismo no es suficiente para causar amenorrea;
numerosos factores relacionados íntimamente con la pérdida profunda de peso
son también desencadenantes. El inicio del desarrollo puberal y la aparición de
la menarquia están ligados, al menos en parte, a cambios en la relación
peso/talla y en la composición del peso corporal, siendo el porcentaje de tejido
graso un determinante para el comienzo de la menarquía. Frisch y Mc Arthur
sugieren que es necesario al menos el 17% de la grasa corporal para el inicio
de la menstruación y al menos el 22% para la periodicidad de los ciclos. La
leptina, una hormona secretada en los tejidos adiposos, ha sido recientemente
implicada en la patogénesis de las alteraciones menstruales en mujeres con
bajo peso. Las mujeres con índice de masa corporal normal tienen un patrón de
secreción de leptina diurno, que desaparece cuando hay bajo peso.
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-7-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
La amenorrea es una de las complicaciones de la anorexia y uno de los
criterios necesarios para el diagnóstico del cuadro clínico. Está presente
cuando existe una pérdida de peso corporal del 10-15 %, y la recuperación de
la menstruación se produce cuando se alcanza aproximadamente el 90 % del
peso corporal ideal. Puede ser primaria, asociada a un retraso en la pubertad, o
secundaria, con detención o regresión de los caracteres sexuales secundarios.
Se han implicado diferentes factores: la disfunción hipotalámica, la pérdida de
peso, los esteroides sexuales, el ejercicio físico, los neurotransmisores, la
melatonina y la leptina, entre otros.
Las mujeres con anorexia muestran unos niveles de FSH y LH similares
a los de las niñas prepúberes, además de niveles alterados de ACTH y bajos
niveles de T3. Los niveles de gonadotrofinas se correlacionan con el porcentaje
de peso ideal y no con la pérdida absoluta de peso. Asimismo las mujeres con
bulimia nerviosa padecen irregularidades menstruales y ciclos anovulatorios; la
patofisiología de la anovulación es muy similar a la de las pacientes con
anorexia aunque los trastornos endocrinos son menores.
b) Hipofisarias:
a. Causas orgánicas.
Panhipopituitarismo o Síndrome de Sheehan. Fue descrito inicialmente
en 1939 como necrosis hipofisaria postparto resultante de hemorragia durante
el parto o posparto. Se considera la causa más común de hipopituitarismo en
mujeres en edad fértil. También puede ser debida a traumatismo. Durante el
embarazo, la pituitaria anterior dobla su tamaño y como resultado, la demanda
de oxígeno es mayor, y la respuesta a la hipotensión por hemorragia se
magnifica. La hipotensión rápida por hemorragia puede interrumpir el retorno
venoso de la glándula y como resultado producir la necrosis de la misma. El
signo de presentación inicial de panhipopituitarismo suele ser la falta de
lactancia después del parto, seguido de la amenorrea, pérdida del vello púbico
o axilar, insuficiencia suprarrenal secundaria, la anorexia, letargo y pérdida de
peso. Estos síntomas a menudo se retrasan, y el grado de hipopituitarismo
varía. El diagnóstico se confirma basándose en la historia clínica y los
resultados de las pruebas hormonales: GH, ACTH, prolactina, TSH, LH y FSH,
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-8-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
que se encuentran en niveles muy bajos. La deficiencia de GH es la más
común (90%), seguido por la ACTH (66%), LH / FSH (65%), y la TSH (42%). La
participación de la pituitaria posterior es poco frecuente, con diabetes insípida
central se presenta en menos del 5% de casos. El tratamiento del síndrome de
Sheehan se basa en la sustitución de hormonas en cuestión. En pacientes
tratados con gonadotrofinas, la ovulación y el embarazo con éxito final es
común.
Tratamientos radioterápicos en silla turca. .La irradiación puede provocar
un importante grado de disfunción reproductiva y anovulación, los efectos
dependen de la dosis. El 70 % de las mujeres sometidas a irradiación craneal
presentan irregularidades menstruales.
Hipofisectomía: La causa más común de lesión estructural pituitaria es
iatrogénica durante la neurocirugía. Otras causas incluyen el trauma del
nacimiento, hemorragia intracraneal, la asfixia fetal, y parto de nalgas. Una
fractura de la silla turca o fisión del tallo hipofisario puede causar
hipopituitarismo. El grado de hipopituitarismo es variable y se manifiesta
típicamente dentro de un año después del trauma ocurrido. Muchos pacientes
no experimentan síntomas de insuficiencia hipofisaria postraumática durante
varias décadas.
b. Causas funcionales
Hiperprolactinemias.
Las
pacientes
asocian
galactorrea,
oligomenorrea/amenorrea e infertilidad. La causa más frecuente es la
iatrogenia,
como
efecto
secundario
a
bloqueantes
de
receptores
dopaminérgicos (metoclopramida; domperidona) o inhibidores de la síntesis
de dopamina (benserazida). Entre las causas no farmacológicas destacan
los tumores del SNC (microprolactinomas) que podría considerarse también
una amenorrea hipofisaria de causa orgánica
c) Gonadales:
a. Fallo ovárico prematuro (causas orgánicas):
1. Idiopático.
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
-9-
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
2. Radioterapia y/o quimioterapia.
3. Cirugía.
4. Autoinmune. Por el desarrollo de anticuerpos antiovario.
b. Ovario poliquístico (causa funcional). Es la causa más frecuente
de anovulación (aproximadamente el 80% de los casos).
Clínicamente
se
caracteriza
por
trastornos
menstruales,
hiperandrogenismo, hiperinsulinemia y trastornos metabólicos a
largo plazo, como diabetes, enfermedad cardiovascular y
dislipemias. En la Conferencia de Rótterdam de 2003 se hizo una
revisión de los criterios diagnósticos, estableciéndose SOPQ ante
al menos dos de los siguientes tres criterios:
1. Oligoanovulación o anovulación
2. Signos clínicos y/ o bioquímicos de hiperandrogenismo y exclusión de otras
etiologías (Por ejemplo: Hiperplasia adrenal congénita, tumores secretores de
andrógenos, síndrome de Cushing...)
3. Ovarios poliquísticos: Presencia de 12 o más folículos en cada ovario de 2 a
9 mm de diámetro y/o aumento del volumen ovárico por encima de 10 mL.
La resistencia a la insulina, independiente de la obesidad, también ha
sido descrita en el síndrome de ovarios poliquísticos. Se han propuesto para
explicar el exceso de producción de insulina por el páncreas diversos
mecanismos: menor afinidad de la insulina por el receptor, disminución del
número
de
receptores
de
insulina
y
fracasos
postreceptores.
Independientemente de la causa, la resistencia a la insulina se observa
predominantemente en la periferia, a nivel del músculo esquelético, donde se
utiliza el 85-90% de la insulina circulante. La hiperinsulinemia compensatoria
contribuye al exceso de andrógenos por estimulación directa de la producción
de éstos en la corteza adrenal y por medio de un efecto directo sobre las
células de la granulosa y una disminución simultánea de la hormona sexual
globulina (SHBG) en la ovarios. El síndrome de ovarios poliquísticos suele
asociarse a obesidad centrípeta. En ésta, la distribución del tejido adiposo
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 10 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
(cociente cintura-cadera> 0,88) se asocia con un mayor riesgo de hipertensión,
diabetes y dislipemia.
El hirsutismo se clasifica en idiopático, inducido por drogas, y debido al
exceso de andrógenos. La mayoría de los casos de hirsutismo son resultado de
una combinación de la producción de andrógenos levemente elevados y mayor
sensibilidad de la piel a los andrógenos. Los casos que no son andrógenodependientes (por ejemplo, las causadas por medicamentos o hipertricosis
familiar)
se
diagnostican
con
facilidad
mediante
un
examen
físico.
Aproximadamente el 95% de las mujeres con hirsutismo dependiente de
andrógenos son por causas suprarrenales y ováricas. Una herramienta clínica
que ofrece una evaluación objetiva de la paciente hirsuta es la escala
modificada de Ferriman Gallwey propuesta por Hatch. Tiene en cuenta 9 de los
11 sitios originalmente descritos, recibiendo cada uno una puntuación de 0-4
(máximo). Un puntaje de 8 o más se considera significativo. La presencia de
hirsutismo, en relación con otros signos de virilización, debe alertar al médico a
la posibilidad de tumores productores de andrógenos de origen suprarrenal o
los ovarios.
d) Otras endocrinopatías: Trastornos tiroideos (causa funcional).
Algunas mujeres con hipertiroidismo presentan oligomenorrea. La elevación de
las hormonas tiroideas aumenta la producción de SHBG y por tanto sus niveles
séricos y la respuesta tisular a estrógenos y testosterona circulantes.
Las mujeres con hipotiroidismo a menudo presentan menorragia y metrorragia.
Es la causa endocrinológica que con más frecuencia se asocia a anovulación.
Estas pacientes presentan niveles reducidos de SHBG y como consecuencia
niveles altos de estrógenos y testosterona circulantes. La FSH y LH están
también reducidos. Además el hipotiroidismo puede causar alteraciones de la
coagulación, como descenso de los factores VII, VIII, IX y XI. En el
hipotiroidismo se altera el metabolismo de esteroides, lo que puede conducir a
la disfunción del endometrio y a menorragia como síntoma. El hipotiroidismo
conduce a mayores niveles de la hormona liberadora de la tiroides y por lo
tanto aumento de los niveles de la TSH y la prolactina.
e) Idiopáticas
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 11 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
3.- DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basará en una exhaustiva historia clínica y una adecuada
exploración física.
En los antecedentes personales deberemos recoger:
• Desarrollo puberal. Debemos preguntar por la edad de menarquía y
pubarquia. También debemos comprobar el adecuado crecimiento de la
paciente respecto a su edad en el caso de pacientes adolescentes.
• Antecedentes ginecológicos y obstétricos: Características de los ciclos
(duración, regularidad o irregularidad y cantidad del sangrado); número
de embarazos/abortos, complicaciones relacionadas con el parto
(previas o post-parto incluidas); antecedentes de legrados u otro tipo de
intervenciones ginecológicas.
• Vida sexual: número de parejas, antecedentes de enfermedades de
transmisión sexual, presencia de coitorragia o coitalgia y métodos
anticonceptivos habitualmente empleados.
• Datos antropométricos. Es especialmente importante reflejar en la
historia el aumento o la disminución reciente en el peso de la paciente
así como su IMC.
• Enfermedades pasadas. Debemos hacer hincapié en infecciones
(especialmente pélvicas), anomalías anatómicas, antecedentes de
cirugía pélvica... Es importante reflejar en la historia la presencia de
enfermedades malignas (sobre todo leucemias, linfomas de Hodgkin y
craneofaringiomas) así como los tratamientos recibidos por este motivo
(sobre todo radioterapia y agentes alquilantes).
• Medicación actual y pasada.
• Antecedentes psiquiátricos. Debemos recoger en la historia los
antecedentes de depresión, ansiedad, labilidad emocional y estrés.
También debemos preguntar si está recibiendo algún tipo de medicación
para estos trastornos.
• Debemos preguntar siempre por la presencia de algunos de los
siguientes síntomas: cefaleas, trastornos visuales, cambios en el vello
corporal, cambios en la tonalidad de la voz y secreción mamaria
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 12 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
Respecto a los antecedentes familiares debemos preguntar por la presencia de
síntomas semejantes en la madre y/o hermanas de la paciente.
En el examen físico es importante la valoración de las mamas (grado de
desarrollo, secreción, pigmentación); el abdomen (vello en línea alba, estríasO)
y los genitales externos (vello, anomalías anatómicas, masas anexiales). La
impresión general de la paciente también puede recoger hallazgos orientadores
(presencia de voz grave, obesidad, acné, vellosidad facial, presencia de
exoftalmosO)
Como exploraciones complementarias que pueden contribuir al diagnóstico
tenemos que considerar:
• Estudios de laboratorio. En toda mujer con antecedentes de ciclos
previos debemos descartar el embarazo. Además de la determinación
de β-HCG, debemos solicitar hemograma y bioquímica sanguínea
completa (con perfil hepatorrenal). El estudio hormonal debe incluir LH,
FSH, relación entre ambas, estradiol, progesterona, TSH, prolactina,
testosterona y SHBG. Esta analítica hormonal debe realizarse entre el 2º
y el 5º día del ciclo. Unos valores de progesterona >30 nmol/L entre los
días 21 a 28 del ciclo confirmarían ovulación. Unos valores al inicio de la
fase folicular de FSH <5 UI/L y LH <5 UI/L orientan hacia fallo
hipotálamico-hipofisario; valores de FSH superiores a 40 UI/L orientan a
fallo ovárico. Valores de LH >10 UI/L al inicio de la fase folicular y de
testosterona en cualquier momento >2,4 nmol/L indican SOP. Niveles
elevados de prolactina obligan a descartar patología hipofisaria. Ante
sospecha clínica de afectación suprarrenal debemos solicitar, además
del estudio previamente comentado,
progesterona.
Niveles
elevados
cortisol,
testosterona,
progesterona deben hacer sospechar
DHEAs
y 17-OH
DHEAs,
17-OH
hiperplasia suprarrenal. Ante
cifras elevadas de cortisol debemos valorar el diagnóstico de un
síndrome de Cushing.
• Pruebas de imagen. En la exploración ecográfica debemos valorar la
presencia de folículos ováricos (así como su número y tamaño), las
características del endometrio y la presencia de un posible saco
gestacional. Es importante fijarnos en las características del endometrio,
ya que las mujeres con anovulación crónica tienen un riesgo elevado de
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 13 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
desarrollar de forma precoz hiperplasia y cáncer endometrial, debido a la
exposición mantenida y acíclica a estrógenos, por ausencia de
progesterona y por una mayor conversión de precursores androgénicos
en los tejidos periféricos. Este factor de riesgo puede ser agravado por la
presencia de obesidad, hipertensión y diabetes, que se relacionan con
cáncer endometrial. La biopsia endometrial estará indicada cuando la
historia clínica refleje exposición de largo plazo a estrógenos sin
oposición, incluso cuando el espesor endometrial esté comprendido
entre 5 y 12 mm. Se debe efectuar siempre que sea >12 mm incluso
cuando no se sospeche clínicamente enfermedad.
Se recurrirá a otras exploraciones (TAC y/o RMN) según la sospecha
diagnóstica (patología hipofisaria, hipotalámica, suprarrenalO)
• Igualmente, se solicitarán otros estudios (cariotipo, estudio metabólico
de galactosemia, autoanticuerposO) según la sospecha diagnóstica.
4.- TRATAMIENTO
El manejo médico de la anovulación es complejo porque implica con frecuencia
un enfoque multidisciplinario de la paciente.
El primer paso para establecer el tratamiento más apropiado para cada
paciente es tener un diagnóstico preciso, aunque en numerosas ocasiones esto
no es posible. Es especialmente importante descartar aquellas patologías que
pueden plantear graves peligros para la salud inmediata de la paciente.
Independientemente del tratamiento específico según la etiología concreta
podemos
establecer
como
medidas
terapéuticas
generales
según
la
presentación clínica:
1. Sangrado agudo secundario a anovulación.
El ácido tranexámico vía oral (1 a 1,5g 2 a 3 veces al día), intramuscular (0,5g
cada 4 a 6 horas) o intravenosa (0,5 a 1g 2 a 3 veces al día) ha demostrado ser
una herramienta eficaz para disminuir este tipo de sangrado.
La mayoría de las causas de hemorragia uterina disfuncional responden al
tratamiento oral con estrógenos. También se pueden aplicar vía intravenosa
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 14 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
(25 mg IV cada 4 horas. Si no se evidencia respuesta tras 12-16 horas, se
puede llevar a cabo un legrado hemostático)
Si el sangrado no es copioso, suele ser suficiente con dosis de unos 200
mcg/día durante 7 días; continuando con anticonceptivos orales un mínimo de
3 meses.
2. Amenorrea secundaria a anovulación.
El objetivo es regular la ovulación, permitiendo la liberación de un único óvulo
por ciclo. El tratamiento será diferente según los deseos genésicos de la
paciente, pero siempre en primer lugar trataremos el problema de base si es
posible. Si tiene deseo gestacional se realizará inducción de la ovulación y si
no es así, el tratamiento se enfocará
atendiendo al estudio hormonal y la
valoración ecográfica ginecológica. Podemos tener las siguientes posibilidades:
• Si el estudio hormonal es normal, el tratamiento se debe centrar en
aportar progesterona oral de forma cíclica en forma de anticonceptivos
para prevenir la hiperplasia endometrial.
• Si los niveles de gonadotrofinas son bajos o normales debemos
considerar el diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotropo con sus
distintas posibles etiologías (masa hipotalámica, supresión por ejercicio
o por fluctuación en el pesoO). En estas pacientes el tratamiento se
debe orientar hacia la causa de la supresión.
• Si los niveles de gonadotrofinas están elevados debemos asumir el fallo
ovárico. Si la paciente tiene menos de 30 años es necesario realizar un
cariotipo que descarte patología cromosómica (síndrome de Morris,
premutación síndrome X frágilO). En las pacientes que presenten
gónadas masculinas es preciso su retirada quirúrgica por la alta tasa de
malignización de las mismas. También se deben considerar el daño
ovárico por proceso autoinmune o infeccioso.
• Si la TSH o la prolactina están elevadas, habitualmente corrigiendo el
defecto primario, la paciente suele reiniciar los ciclos ovulatorios.
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 15 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
Tratamiento de causas específicas
1. Alteraciones en el peso
A las pacientes que padecen SOP y presenta sobrepeso (IMC >30 Kg/m2) se
les debe recomendar la pérdida de peso. Junto con el ejercicio físico, la pérdida
de peso (incluso pérdidas de solo el 5% de la masa corporal) reducen los
niveles de insulina y de testosterona, mejorando la regularidad de los ciclos
menstruales, favoreciendo la ovulación y la posibilidad de embarazo. Las
mujeres obesas tienen mayor riesgo de aborto espontáneo.
Por otro lado, a las mujeres con bajo peso (IMC <20 Kg/m2) se les debe
recomendar la ganancia ponderal y no se debe llevar a cabo tratamiento de
fertilidad hasta que no hayan alcanzado los límites de la normalidad.
2. Hiperprolactinemia
El tratamiento con bromocriptina es seguro y eficaz. Se inicia con dosis de 1.25
mg por la noche, incrementándose a 2.5 mg. Se deben monitorizar los niveles
de prolactina (debemos mantener la dosis que deje la prolactina por debajo de
25ng/mL). Se han descrito como efectos adversos la hipotensión postural,
nauseas, vértigo y cefalea; por ello, surgieron alternativas como la cabergolina
(el más usado) y la quinagolida (agonistas dopaminérgicos de larga duración y
escasos efectos secundarios). La cabergolina es más efectiva y mejor tolerada
que la bromocriptina como supresor de la secreción de prolactina, ya que es
siete veces más selectiva hacia los receptores D-2. Además, tiene una afinidad
mínima para los receptores adrenérgicos, serotoninérgicos o histaminérgicos; y
no tiene efecto sobre la secreción de otras hormonas pituitarias como la
cortisona, el ACTH, FSH o TSH. Por otro lado, la posibilidad de una sola dosis
al día de cabergolina es una ventaja potencial de este fármaco
Cuando los niveles de prolactina se normalizan, el 70-80% de las pacientes
logran ciclos ovulatorios normales.
3. Hipotiroidismo
En el hipotiroidismo la elevación de TSH estimula la secreción de prolactina. El
tratamiento sustitutivo con tiroxina normaliza los niveles de TSH y prolactina,
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 16 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
eliminando la supresión de la secreción de gonadotrofinas y permitiendo la
ovulación.
Inducción médica a la ovulación.
GnRH pulsatil
El tratamiento con hormona liberadora de gonadotropina es el tratamiento más
fisiológico y puede ser adecuado para las mujeres que tienen una causa
puramente hipotalámica para su amenorrea, por ejemplo las mujeres con
amenorrea por bajo índice de masa corporal que han recuperado su peso, pero
que todavía no están ovulando. Sin embargo, es un método poco usado. La
mujer lleva una pequeña bomba de inyección mecánica que puede ofrecer un
pulso de la hormona liberadora de gonadotrofinas por vía subcutánea cada 90
minutos, esto conduce generalmente la ovulación. Las reacciones locales
pueden ocurrir en el lugar de inyección.
Las tasas de concepción son similares a los de la población normal
en torno al 20-30% por ciclo y un 80-90% el uso de 12 meses.
Tratamiento antiestrogénico: Clomifeno
El clomifeno actúa bloqueando los receptores de estrógenos en la hipófisis que
conduce a un aumento de la producción de la hormona folículo estimulante,
que estimula el desarrollo de uno o más folículos dominantes. Estos
medicamentos sólo pueden utilizarse en condiciones en la que el eje
hipotálamo-hipófisis funcione adecuadamente, por ejemplo el síndrome de
ovario poliquístico. La administración de citrato de clomifeno como inductor de
la ovulación se realiza del siguiente modo: 50 mg al día durante 5 días,
iniciando cualquier día del ciclo a partir del 5º día de ovulación; si no hay
respuesta, administrar un 2º ciclo de 100 mg al día durante 5 días;
comenzando a los 30 días del 1º. Si no se produce ovulación a dicha dosis,
repetir el ciclo hasta 3 veces, sin exceder de 100 mg/día. Si en cualquiera de
las dosificaciones no hay embarazo, repetir el ciclo hasta un máximo de 6
veces. La inducción de la ovulación con clomifeno debe realizarse sólo en
circunstancias en las que se permita el acceso a la monitorización ecográfica
del ovario, debido al riesgo de desarrollar múltiples folículos y el riesgo
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 17 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
pequeño pero real de síndrome de hiperestimulación ovárica (RCOG). El
setenta por ciento de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico va a
ovular en respuesta a clomifeno, con una tasa de concepción de 40-60% a los
seis meses. La incidencia de gemelos es de alrededor de 10% y la de trillizos
del 1%.
Inhibidores de la aromatasa
Impiden la conversión de andrógenos a estrógeno a nivel ovárico,
disminuyendo el feed-back negativo y aumentando la producción de FSH, con
el posterior crecimiento y maduración folicular. Al mismo tiempo, al aumentar
los niveles de andrógeno en el ovario, aumenta la sensibiidad a la FSH. Son el
letrozol, el anastrozol y el exemestano.
Metformina
Cada vez más, los estudios indican que la metformina en dosis de
1500 mg al día puede mejorar la regularidad menstrual mediante la reducción
de la insulina y testosterona libre las concentraciones en las mujeres, tanto
delgadas como obesas con síndrome de ovario poliquístico que no ovulan.
Inyecciones de la hormona folículo estimulante.
El tratamiento con hormona folículo estimulante se utiliza en mujeres con
anovulación por alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis, y para las mujeres
con síndrome de ovario poliquístico que no han tenido respuesta al clomifeno.
Como las complicaciones más graves de esta terapia son el síndrome de
hiperestimulación ovárica y el embarazo múltiple, es esencial que este
tratamiento sea supervisado por especialistas en reproducción, con el acceso a
la ecografía y centros de atención terciaria.
Manejo quirúrgico
Las medidas quirúrgicas suelen ser la opción de terapéutica cuando han fallado
el tratamiento médico. También para cuadros concretos (macroadenomas
hipofisarios cuyo crecimiento provoca síntomas graves). También está indicada
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 18 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
la realización de laparotomía exploratoria para neoplasias ováricas o
suprarrenales.
En el manejo del SOP la cirugía de los ovarios es una de las opciones
empleadas, antiguamente se realiza resección cuneiforme del ovario;
actualmente y en el mismo escalón terapéutico que las gonadotropinas, una
vez que ha fallado el citrato de clomifeno, disponemos de drilling
(“taladramiento”) ovárico que consiste en realizar entre 8 y 15 punciones a nivel
ováico de 2 a 4mm de profundidad mediante laparoscopia (consiguiendo que
hasta el 80% de las pacientes, tras el procedimiento, logren ovulaciones
espontáneas). Tiene la misma tasa de éxito que el tratamiento con
gonadotropinas y con menor riesgo de gestación múltiple, pero con los riesgos
inherentes a una cirugía.
A veces, también puede ser necesario la realización de legrados por
hemorragias uterinas (incluso puede ser preciso llevar a cabo realizar
histerectomías).
Otro grupo de pacientes que pueden beneficiarse del tratamiento quirúrgico son
aquellas pacientes con obesidad importante que no han respondido a otras
medidas para lograr pérdida de peso. La cirugía bariátrica es aquí una opción
válida.
Valoración multidisciplinar
En el manejo de algunas de estas pacientes es imprescindible la colaboración
de otros profesionales:
• Neurocirugía. Ante microadenomas que no responde al tratamiento
médico con bromocriptina o macroadenomas de rápido crecimiento.
• Psiquiatría y nutrición. En las pacientes con trastornos de la
alimentación.
• Endocrinología. En los trastornos suprarrenales (síndrome de Cushing,
síndrome de Addison, hiperplasia suprarrenal), diabetes tipo 2,
panhipopituitarismo, enfermedad tiroidea refractaria.
•
Ginecología oncológica o Cirugía. En presencia de masas anexiales o
suprarrenales.
•
Unidad de fertilidad.
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 19 -
Clases de Residentes 2010
Anovulación: Diagnóstico y tratamiento
5.- BIBLIOGRAFÍA
1. Hernández-Rey A.
Emedicine;
2008
Anovulation. [Monografía en Internet]. Medscape:
[acceso
noviembre
2009].
Disponible
en:
http://emedicine.medscape.com/article/253190-overview
2. Hamilton-Fairley D, Taylor A. Anovulation. BMJ. 2003; 327: 546-549.
3. Crosignati PG, Bianchedi D, Riccaboni A, Vegetti W. Management of
anovulatory infertility. Human Reproduction. 1999; 14 Supl 1: 108-119.
4. Kafy S, Tulandi T. New advances in ovulation induction. Curr Opin Obstet
Gynecol. 2007; 19: 248-252.
5. Managing anovulatory infertility. Drug Ther Bull. 2004; 42:28-32.
6. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop
group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health
risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. Jan 2004; 81: 19-25.
7. Frisch RE, McArthur JW. Menstrual cycles: fatness as a determinant of
minimum weight for height necessary for their maintenance or onset. Science.
1974; 185: 949-51
8. Muñoz-Calvo MT. Anorexia nervosa: alteraciones del eje hipotálamohipófiso-gonadal. Alteraciones de la densidad mineral ósea y del remodelado
óseo [Monografías en internet]; SEEP; 2000 [acceso diciembre 2009].
Disponible
en:
http://www.seep.es/privado/download.asp?url=/publicaciones/2000TCA/Cap15.pdf
9. Bulent U, Yakin K. Ovulatory disorders and infertility. J Reprod Med. 2006;
51: 267-282.
10. Schneider R. Problemas menstruales comunes en la adolescencia. Diálogo
en Pediatría 1992; 6: 11-16.
11. Merck. Endocrinología de la reproducción. Manual Merck [Monografías en
internet]; tripod; 1999 [acceso diciembre 2009]. Disponible en:
http://manualmerck.tripod.com/MMCap234.htm
12. Female Physiology Before Pregnancy and Female Hormones. Guyton.
Textbook of medical physiology. 11ª edi. Londres: Elsevier Saunders. 2006.
P1011-1025
13. Anovulación y poliquistosis ovárica. En: Speroff L. Endocrinología
ginecológica clínica y esterilidad. 2ªed. Madrid: Lippincott Williams & Wilkins;
2006. p465-499
Mª Dolores Moreno Martínez / Jorge Fernández Parra
- 20 -