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Boletín Información
Medicamentos
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Servicio de Farmacia
Número 52 Septiembre de 2016
Monitorización de la terapia y manejo de los efectos adversos en los
fármacos que inhiben la unión de PD-1/PD-L1.
Extraído de Oppel-Heuchel H, Grimm MO. Urologe A. 2016 May; 55(5):677-90.
Nivolumab ha sido aprobado como el primer inhibidor
de la unión del receptor de muerte programada PD-1
y su ligando PDL-1 junto con otras indicaciones para
el tratamiento del cáncer urotelial llamado carcinoma
metastásico de células renales después de tratamiento
previo.
El uso de la nueva inmunoterapia requiere una
monitorización especial del tratamiento y un buen
manejo de los efectos adversos. Un aumento de células
inmunes alrededor del tumor puede inicialmente imitar
la progresión (pseudoprogresión). Los efectos adversos
de alto grado, llamados así de acuerdo a los criterios de
terminología de efectos adversos (CTCAE grados 3 o 4)
asociados a este tratamiento son relativamente raros; sin
embargo, los efectos adversos mediados por inmunidad
pueden aparecer y afectar a la piel, el hígado (hepatitis),
a los riñones (nefritis), al tracto gastrointestinal
(diarrea y colitis), a los pulmones (neumonitis) y a
órganos endocrinos (hipertiroidismo, hipotiroidismo e
hipofisitis). El tratamiento tiene que ser interrumpido
o discontinuado dependiendo del tipo y el grado de
los efectos adversos; además se pueden administrar
corticoides como inmunosupresores. Si se detectan a
tiempo y con el correcto manejo, los efectos adversos
mediados por inmunidad son reversibles.
Aumento del riesgo de infecciones severas en pacientes con cáncer de
pulmón no microcítico tratados con pemetrexed: un metaanálisis de
ensayos controlados aleatorios.
Extraído de Tong S, Fan K, Jiang K, Zhai W, Fang B, Wang SH, Wang JJ. Curr Med Res Opin. 2016 Sep 2:1-17
En los ensayos clínicos se han notificado infecciones
relacionadas con el tratamiento con pemetrexed. No está
claro todavía si este fármaco aumenta el riesgo de una
infección o no. Este metanálisis evalúa la incidencia total
y el riesgo de infecciones severas (grado ≥3) asociado con
el uso de pemetrexed en pacientes con cáncer pulmonar
no microcítico (CPNM).
Se realizó una búsqueda de estudios publicados en
las bases de datos PubMed, EMBASE y la Cochrane
Library hasta diciembre de 2015. Los estudios incluidos
consistían en ensayos controlados aleatorizados de
pemetrexed para pacientes con CPNM que notificaron
infecciones grado 3-5 y neutropenia febril. Se calculó la
tasa de incidencia, los riesgos relativos (RR) con intervalos
de confianza (IC) de 95%, mediante modelos de efectos
fijos o efectos aleatorios.
Se incluyeron siete ensayos aleatorizados que
comprendían 1.848 pacientes. La incidencia de infección
severa y neutropenia febril debida a pemetrexed fue
5.7% (IC del 95%: 3,2-8,3%) y 1,3% (IC del 95%: 0.7-2.0%),
respectivamente. El uso de pemetrexed se asoció con
un mayor riesgo de infección severa (RR: 1.61, IC del
95%: 1.07-2,44, P = 0,02) y neutropenia febril (RR: 4.28,
IC del 95%: 1,08-17.01, P = 0,04) y con un mayor riesgo
de desarrollar infecciones graves y neutropenia febril
en pacientes con CPNM. Se debe subrayar la necesidad
de vigilancia clínica frecuente y el tratamiento de las
infecciones durante la utilización de pemetrexed. Se
necesitan más estudios para revelar el mecanismo por el
cual aumenta el riesgo de sufrir infecciones severas.
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Comorbilidad y riesgo de neuropatía periférica inducida por la quimioterapia entre participantes de 65 años o más en ensayos clínicos del
grupo de Oncología Southwest.
Extraído de Dawn L. Hershman, C. Till, Jason D. Wright, D. Awad, S.D. Ramsey, W.E. Barlow, L.M. Minasian and J. Unger. JCO Sep 1, 2016 vol. 34 no. 25,
3014-3022.
La neuropatía es un efecto adverso debilitante asociado
con varios fármacos quimioterápicos. Se evaluó la
asociación entre comorbilidades comunes y el desarrollo
de neuropatía periférica en pacientes tratados con
quimioterapia basada en taxanos. Para ello, se analizaron
datos del grupo de Oncología Southwest para identificar
los ensayos fase II y III que incluían esquemas con
taxanos desde 1999 a 2011. Se evaluaron las siguientes
condiciones de enfermedades potencialmente asociadas
con neuropatía periférica: diabetes, hipotiroidismo,
hipercolesterolemia, hipertensión, varicela zoster,
enfermedad vascular periférica y enfermedades
autoinmunes. Se utilizó el análisis de regresión logística
multivariante para calcular el riesgo de experimentar
neuropatía grado 2 a 4.
Se incluyó un total de 1.401 pacientes procedentes de
23 estudios en el análisis. Los pacientes que recibieron
paclitaxel fueron más propensos a experimentar
neuropatía de grado 2 a 4 en comparación con docetaxel
(25% vs 12%, respectivamente; OR: 2.20; IC del 95%, 1,523.18; P < 0.001). La inclusión de un platino también fue
asociada a neuropatía mayor (OR: 1,68; IC del 95%, 1.182,40; P =0.004). Por cada incremento de la edad en 1 año,
la probabilidad de neuropatía aumentó un 4% (P =0.006).
Los pacientes con complicaciones de la diabetes tenían
más de dos veces la probabilidad de padecer neuropatía
(OR: 2.13, IC 95%, 1.31 a 3,46; P =0.002) en comparación
con los pacientes no diabéticos. En cambio, los pacientes
con enfermedades autoinmunes tenían la mitad de
probabilidades de experimentar neuropatía (OR: 0.49;
IC 95%, 0.24 a 1,02; P =0.06). Las demás condiciones no
fueron asociadas con neuropatía.
Por tanto, se encontró que la edad y los antecedentes
de diabetes fueron elementos predictores del desarrollo
de neuropatía periférica inducida por la quimioterapia.
Curiosamente, también se observó que la historia
de enfermedad autoinmune se asociaba con una
menor probabilidad de neuropatía. Los pacientes con
complicaciones de la diabetes deberían poder elegir
evitar terapias con paclitaxel o taxano combinadas con
platino si existen otras opciones eficaces.
Análisis audiométrico integral de deterioro de la audición y tinnitus
después de quimioterapia basada en Cisplatino en supervivientes de
cáncer.
Extraído de Robert D. Frisina, Heather E. Wheeler, Sophie D. Fossa. et Al. JCO August 10, 2016 vol. 34 no. 23 2712-2720.
Cisplatino es ampliamente utilizado pero también es
muy ototóxico. Los efectos de las dosis acumulativas
de cisplatino en la pérdida auditiva no han sido
exhaustivamente evaluados en supervivientes de cáncer
del adulto.
Se llevaron a cabo medidas audiométricas en 488
supervivientes de tumores de células germinales en
relación con la dosis acumulativa del cisplatino, que
incluían audiogramas (0,25 a 12 kHz), pruebas de función
de oído medio y el zumbido (tinnitus). Se emplearon
los criterios de la American Speech Language Hearing
Association para definir la severidad de la pérdida de
audición. Los pacientes fueron clasificados en cuartiles
de umbrales de audición frente a controles emparejados
por edad y sexo.
El aumento de dosis acumulativas de cisplatino
(mediana: 400 mg/m2, rango: de 200 a 800 mg/m2) se
relaciona con hipoacusia en 4, 6, 8, 10 y 12 kHz (P: 0.021
a <0. 001): cada 100 mg/m2 de aumento dio lugar a
un deterioro de 3,2 dB del umbral de audición general
ajustada por edad (4 a 12 kHz; P < 0.001). Las dosis
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acumulativas de cisplatino > 300 mg/m2 se asocian a
una mayor severidad de la pérdida de audición (OR: 1.59;
P =0.0066). Casi uno de cada cinco (18%) pacientes tenía
pérdida auditiva severa a profunda. Se correlacionó el
tinnitus (40% de los pacientes) con menor audición en
cada frecuencia (P <0.001). El daño inducido por ruido
(10% de los pacientes) no varió con la dosis de cisplatino
(P =0.59). La hipertensión se relacionó significativamente
con el umbral de audición general (P =0.0066) (4 a
12 kHz) en los análisis ajustados por edad y dosis de
cisplatino. Los deterioros de oído medio ocurrieron en
22,3% de los pacientes pero, como era de esperar, no
fueron relacionados con la dosis del fármaco citotóxico.
Se debería incluir una vigilancia rutinaria del paciente
adulto superviviente de cáncer tratado con cisplatino para
controlar el estado de audición y tinnitus, y considerar
remitirlo a otorrinolaringología; además del control de
la hipertensión. Se debe instar a los pacientes a evitar la
exposición al ruido, los medicamentos ototóxicos y otros
factores que puedan dañar aún más la audición.
Aumento de la densidad de dosis en quimioterapia para cáncer de
mama metastásico: acortando el tiempo para alcanzar un mejor índice
terapéutico.
Extraído de Schmidt M. Breast Care (Basel). 2016 Feb;11(1):22-6
A pesar del avance de las terapias dirigidas en cáncer de
mama metastásico, la quimioterapia es fundamental. Se
sabe que el aumento de la densidad de dosis puede aumentar la eficacia de la quimioterapia. En la enfermedad
metastásica, preservar la calidad de vida es igualmente
importante. Debido a esto, los regímenes semanales
son una piedra angular en la enfermedad metastásica.
Tanto los taxanos (paclitaxel o nab-paclitaxel) como las
antraciclinas se utilizan habitualmente en el tratamiento
paliativo. Los nuevos avances para aumentar la densidad
de dosis han llevado al concepto de esquemas metro-
nómicos diarios con quimioterapia oral como ciclofosfamida, capecitabina o vinorelbina. La quimioterapia metronómica afecta a la angiogénesis tumoral y también
debilita las células T reguladoras inmunosupresoras, promoviendo el mejor control de la progresión del tumor.
Los regímenes de densidad de dosis semanales o diarios
consiguen un balance razonable entre la eficacia y la
toxicidad para mejorar el índice terapéutico. Esto es muy
importante para el tratamiento de enfermedades crónicas donde la paliación y la preservación de la calidad de
vida son vitales.
Casos Clínicos
Un caso de accidente cerebrovascular secundario al tratamiento con
ramucirumab en un paciente con cáncer gástrico metastásico.
Extraído de M. E. Christiansen, T. Ingall, E.C. Lew, R. K. Ramanathan, H.R. Paripatid Case Rep Oncol. 2016 May-Aug; 9(2): 317–320.
Ramucirumab es un agente antiangiogénico dirigido al
receptor-2 del factor de crecimiento vascular endotelial
(VEGFR-2), aprobado para tratar cáncer gástrico avanzado y cáncer de colon. En los ensayos clínicos, se demostró que puede causar un pequeño aumento en el
tromboembolismo arterial en comparación con placebo, incluyendo la isquemia cerebral y el infarto, pero no
fue estadísticamente significativo. No se dispone de informes detallados de los casos, por ello en este artículo
se presenta un caso de accidente cerebrovascular (ACV)
secundario al tratamiento con ramucirumab inducida
por trombosis in situ.
Un paciente varón de 82 años con un diagnóstico de
cáncer gástrico metastásico acudió a urgencias tras un
episodio de confusión y caída. Antes de este evento, el
paciente era funcionalmente independiente con un estado funcional ECOG 1, pero recientemente mostraba
un aumento de la confusión, el equilibrio inestable, numerosas caídas, y dificultades con el habla.
No había historia de consumo de tabaco, alcohol o drogas. Comenzó la quimioterapia estándar con carboplatino y paclitaxel, con respuesta parcial que duró varios
meses. Seis meses después debido a la progresión de
la enfermedad, se cambió a capecitabina, que fue mal
tolerada y se interrumpió después de 1 ciclo. Posteriormente recibió cuatro ciclos de ramucirumab en monoterapia a la dosis de 8 mg/kg; el último, 2 semanas antes
del episodio.
La resonancia magnética (RM) cerebral confirmó el accidente cerebrovascular isquémico multifocal. El paciente
fue sometido a terapia física y ocupacional y consiguió
una mejora en sus síntomas. Sin embargo, debido a su
mal pronóstico y al deterioro del estado funcional, su
familia decidió que fuera dado de alta con cuidados paliativos.
En el ensayo REGARD en monoterapia con ramucirumab, 4 de los 236 pacientes experimentaron eventos
tromboembólicos comparado con 0 de 115 en el grupo
placebo.
Esta categoría de evento adverso incluye angina de pecho, fallo cardiaco, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o isquemia miocárdica.
Parece probable que en el paciente, el ACV se debiera
a una trombosis in situ debida al efecto protrombótico
de ramucirumab. Los especialistas deben tener en cuenta la potencial morbilidad y mortalidad asociada con el
aumento del riesgo de ACV especialmente en pacientes
con factores de riesgo para eventos tromboembólicos.
Extraído de M. E. Christiansen, T. Ingall, E.C. Lew, R. K. Ramanathan, H.R.
Paripatid Case Rep Oncol. 2016 May-Aug; 9(2): 317–320.
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Polirradiculoneuropatía desmielinizante crónica inducida por pembrolizumab.
Extraído de to the editor N Engl J Med 2016; 375:296-297July 21, 2016 DOI: 10.1056/NEJMc1515584
En este artículo se notifican dos casos de
polirradiculoneuropatía desmielinizante que tuvieron
lugar después del tratamiento con pembrolizumab para
el melanoma avanzado.
La paciente 1 era una mujer de 45 años que fue tratada
con pembrolizumab (2 mg/kg cada 3 semanas) por un
melanoma de cavidad nasal recurrente inoperable.
Antes de la tercera infusión, presentó parestesias e
hipoestesia de las extremidades, que evolucionaron
rápidamente hacia una debilidad motora simétrica en las
piernas con arreflexia y también parálisis facial periférica.
Se interrumpió el pembrolizumab, y se administraron
prednisolona e inmunoglobulinas intravenosas. Los
síntomas neurológicos alcanzaron su pico a las 3 semanas
y disminuyeron durante los siguientes 2 meses.
La paciente 2 era una mujer de 85 años con melanoma
metastásico, que fue tratada secuencialmente con
cuatro inyecciones de ipilimumab (3 mg/kg), binimetinib
y pembrolizumab (2 mg/kg cada 3 semanas). Entre la
sexta y la séptima infusión de pembrolizumab, presentó
parestesias de los brazos y dolor de cuello, que fueron
seguidas durante 12 semanas de parestesias dolorosas,
debilidad motora y arreflexia de las piernas. A pesar de
la interrupción del pembrolizumab, la administración
de glucocorticoides orales e intravenosos y el recambio
plasmático, no se observó mejoría neurológica durante
13 meses de seguimiento.
Estos casos de síndrome Guillain-Barré-like (en paciente
1) y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria
crónica (en paciente 2) aparecieron en las semanas 8 y 20,
respectivamente, después del inicio de pembrolizumab.
Concluimos que las dos condiciones pueden asociarse
con pembrolizumab, ya que no hay evidencia de que
ninguna de las pacientes tuviera causas infecciosas o
un síndrome paraneoplásico documentado. También
se ha notificado polineuropatía desmielinizante en
dos pacientes después del tratamiento de melanoma
con interferón alfa o ipilimumab. Por otra parte, se dio
a conocer un caso de polineuropatía desmielinizante
inflamatoria aguda en un paciente con melanoma
poco después de la iniciación de vemurafenib, aunque
nivolumab, que fue administrado antes de vemurafenib,
también podría haber sido responsable.
Se cree que la polirradiculoneuropatía desmielinizante
puede ser un resultado de autoinmunización. Por
tanto, se sospecha que el bloqueo de PD-1 puede
desencadenar uno o más de los complejos mecanismos
inmunes involucrados en esta enfermedad.
Hematoma cerebral expansivo en necrosis cerebral retardada tras radiación en pacientes tratados con T-DM1: Dos casos.
Extraído de Koichi Mitsuya, Junichiro Watanabe, Yoko Nakasu, Nakamasa Hayashi, Hideyuki Harada, and Ichiro Ito. BMC Cancer. 2016; 16: 391.
Se han desarrollado nuevas terapias dirigidas a las
pacientes con cáncer de mama con receptor de factor de
crecimiento epidérmico humano tipo 2 positivo (HER2+).
Trastuzumab-emtansina (T-DM1) ha demostrado mejorar
la supervivencia libre de progresión y la supervivencia
global en pacientes con cáncer de mama HER2+. La
mayoría de los eventos adversos de T-DM1 incluyen
fatiga, náuseas, diarrea, transaminasas elevadas, anemia,
trombocitopenia y hemorragia. Un efecto adverso
menos común es el edema cerebral aumentado después
de la infusión de T-DM1 en pacientes que recibieron
radiocirugía estereotáctica (RCS). Las pacientes con
cáncer de mama HER2+ desarrollarán metástasis
cerebrales con mayor incidencia que las pacientes con
cánceres HER2-, y muchas de ellas serán sometidas a la
radiocirugía estereotáctica (RCS) u otra radioterapia del
SNC. La interacción entre efectos de la radiación y nuevos
agentes dirigidos no se conoce bien. En este artículo
se notifican dos casos que sugieren un nuevo efecto
adverso de T-DM1 sobre el aumento de los síntomas de
necrosis por la radiación (RN) después de RCS.
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Dos pacientes con cáncer de mama HER2+ habían
recibido RCS para las metástasis cerebrales hacía más
de 5 años. Siguieron varios tratamientos para el cáncer
de mama metastásico HER2+ (trastuzumab y paclitaxel,
lapatinib y capecitabina). Se inició terapia de T-DM1 para
enfermedad sistémica progresiva 5.5 años después de la
irradiación estereotáctica; cuando una pequeña necrosis
fue diagnosticada en imágenes del cerebro de cada
paciente. Las lesiones de necrosis por radiación (NR)
aumentaron de tamaño y llegaron a ser sintomáticas
durante 13 ó 14 meses de tratamiento de T-DM1. Se llevó
a cabo la resección quirúrgica de la lesión. El examen
patológico reveló tejido de granulación, necrosis,
hematoma y telangiectasia sin células neoplásicas.
Un potencial aumento de la necrosis en el cerebro por
T-DM1 puede ser un importante efecto adverso asociado
con el uso de trastuzumab-emtansina después de RCS.
Estos casos destacan la necesidad de un cuidadoso
seguimiento cuando se combinan nuevas terapias
dirigidas sistémicas y RCS para las metástasis cerebrales.