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Boletín Información
Medicamentos
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Servicio de Farmacia
Número 50 Mayo de 2016
La inhibición de la actividad de los transportadores hepáticos de ácidos
biliares por tolvaptán y metabolitos: Factores que contribuyen a la
lesión hepática inducida por fármacos.
Extraído de Slizgi JR, Lu Y, Brouwer KR et al. Toxicol Sci. 2016 Jan;149(1):237-50.
El tolvaptán es un antagonista del receptor de vasopresina
V2 que se ha mostrado prometedor en el tratamiento de
la enfermedad renal poliquística autosómica dominante
(PQRAD). Tolvaptán, sin embargo, se ha asociado con
lesión hepática en algunos pacientes con PQRAD. La
inhibición de los transportadores de ácidos biliares
puede ser un factor que contribuya a la lesión hepática
inducida por fármacos. En este estudio, fue explorada
la capacidad de tolvaptán y dos metabolitos, DM-4103
y DM-4107, para inhibir los transportadores humanos
hepáticos (PNCT, BSEP, MRP2, MRP3, y MRP4) y el
transporte de ácidos biliares en hepatocitos humanos
cultivados en sándwich (SchH). Los valores de CI50 se
determinaron en tolvaptán, DM-4103 y DM-4107 para la
inhibición de PNCT, BSEP, MRP2, MRP3 y MRP4. A la dosis
terapéutica de tolvaptán (90 mg), DM-4103 exhibió un
valor Cmax/CI50> 0.1 para PNCT, BSEP, MRP2 MRP3, y
MRP4.
La eliminación biliar de ácido taurocólico (TCA) se
redujo en 43% cuando SchH se incubó con tolvaptán
y TCA. Cuando tolvaptán se incubó con ácido
quenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico o
ácido glicoquenodesoxicólico en estudios separados,
la acumulación celular de estos ácidos biliares aumentó
1,30, 1,68 y 2,16 veces, respectivamente. Basándose
en estos datos, la inhibición del transporte de ácido
biliar puede ser uno de los mecanismos biológicos que
subyacen a la lesión hepática asociada a tolvaptán en
pacientes con PQRAD.
Riesgo de perforación gastrointestinal en pacientes con cáncer
tratados con ramucirumab: un meta-análisis de ensayos controlados
aleatorizados.
Extraído de Wang Z, Zhang J, Zhang L et al. J Chemother. 2015 Jun 23.
Aunque las pruebas existentes de ensayos clínicos han
demostrado evidencia de perforación gastrointestinal
con el uso de ramucirumab en algunos casos, aún no se
han reportado riesgos generales. Por lo tanto, se realizó
un meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados
(ECA) publicados, para obtener una mejor comprensión
de la incidencia global y el riesgo de perforación
gastrointestinal asociada con ramucirumab.
En las bases de datos PubMed y Web of Science, se
realizaron búsquedas en los resúmenes presentados en
las conferencias de la Sociedad Americana de Oncología
Clínica para identificar los estudios relevantes publicados
hasta el 1 de mayo de 2015. Se consideraron estudios
elegibles, los ensayos aleatorizados de ramucirumab
ya sea solo o en combinación con otro agente en
comparación con el brazo control sin ramucirumab
y que informaron de algún evento de perforación
gastrointestinal.
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Un total de 4.579 pacientes de 6 ECA en varios tumores
malignos sólidos se incluyeron en el metanálisis. La
incidencia de perforación gastrointestinal relacionada
con ramucirumab era 1,5% (IC del 95% 1,1 a 2,1%), con una
mortalidad del 29,8% (IC del 95% 14,9 a 50,7%). El RR de
perforación gastrointestinal asociada con ramucirumab
(IC del 95% 1,29 a 5,9; p = 0,007) fue de 2,56.
Por tanto, el tratamiento con el ramucirumab se asocia
con un aumento significativo de riesgo de perforación
gastrointestinal en pacientes con cáncer.
Síntomas depresivos en pacientes programados para quimioterapia
hipertérmica intraperitoneal con cirugía citorreductora: Asociaciones
prospectivas con morbilidad y mortalidad.
Extraído de Carissa A. Low, Dana H. Bovbjerg, Steven Ahrendt et al. JCO April 10, 2016 vol. 34 no. 11 1217-1222.
El presente estudio examinó las posibles relaciones
entre los síntomas depresivos preoperatorios a corto
plazo (morbilidad y reingreso en 30 días) y a largo plazo
(supervivencia global) con los resultados después de la
quimioterapia intraperitoneal hipertérmica con cirugía
citorreductora (HIPEC + CS).
Noventa y ocho pacientes programados para HIPEC
+ CS completaron la escala del Centro de Estudios
Epidemiológicos-Depresión (CES-D) antes de la cirugía.
Los factores demográficos y específicos de la enfermedad
y la información sobre la morbilidad y el reingreso
dentro de los 30 días después del alta se obtuvieron de
los registros médicos. La supervivencia se midió desde la
fecha de la cirugía a la muerte.
Veinte y ocho por ciento de los pacientes tenían
puntuaciones de CES-D indicativas de síntomas
depresivos clínicamente significativos. La morbilidad
en treinta días se produjo en el 31,9% de los pacientes
y el reingreso en el 22,2%. En el momento del análisis
(mediana de seguimiento de 49 meses), el 71,6%
de los pacientes había fallecido, con un tiempo de
supervivencia global media de 11 meses. Después de
ajustar por factores demográficos preoperatorios y
específicos de la enfermedad, los síntomas depresivos
se asociaron con mayores probabilidades de morbilidad
en 30 días (n = 68; odds ratio (OR)= 5,50; IC del 95%,
1,23 a 24,73; p = 0,03) y una mayor probabilidad de
reingreso en los 30 días (n = 72; OR=5,92; IC del 95%, 1,27
a 27,64; p = 0,02). Los síntomas depresivos se asocian
con una menor supervivencia después del ajuste por
factores demográficos y preoperatorios específicos de
la enfermedad (n = 87; hazard ratio (HR) = 1,88; IC del
95%, 1,7 a 3,31, p = 0,03). Esta asociación ya no fue
significativa cuando se agregaron variables pronósticas
postoperatorias / intraoperatorios para el modelo
estadístico (n = 87; HR= 1,31; IC del 95%, 0,72 a 2,37; p
= 0,37).
Los pacientes con niveles clínicamente significativos
de síntomas depresivos preoperatorios están en riesgo
de malos resultados clínicos después de HIPEC + CS,
incluido un mayor riesgo de morbilidad y reingreso
en 30 días. Se justifica la investigación adicional para
determinar mecanismos bioconductuales y examinar si
las intervenciones dirigidas a los síntomas depresivos
preoperatorios son eficaces y pueden reducir el riesgo
postoperatorio en esta población de pacientes.
Incidencia y riesgo de hipertensión con ramucirumab en pacientes con
cáncer: un meta-análisis de estudios publicados.
Extraído de Wang J, Wang Z, Zhao Y. Clin Drug Investig. 2015 Apr;35(4):221-8
Ramucirumab es un agente antiangiogénico novedoso
aprobado como tratamiento de segunda línea para
pacientes con cáncer de estómago avanzado y en el
adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. Aunque las
pruebas existentes de ensayos clínicos han demostrado
que la hipertensión es uno de los principales eventos
adversos de este agente, los riesgos generales aún no se
han reportado.
Se ha llevado a cabo un meta-análisis de estudios
publicados para determinar la incidencia global y el
riesgo relativo (RR) de la hipertensión asociada con
ramucirumab. Se realizaron análisis estadísticos para
calcular la incidencia total, RR y el intervalo de confianza
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(IC) del 95% mediante el uso de un modelo de efectos
aleatorios.
Se incluyeron 11 estudios con un total de 3.851 pacientes
con múltiples tipos de cáncer. La incidencia global de la
hipertensión de cualquier grado fue del 20,0% (IC del
95%: 15,0-26,0) siendo la hipertensión de grado alto
del 8,6% (IC del 95%: 6.3 a 11.7). El riesgo de desarrollar
hipertensión fue mayor en los pacientes tratados con
ramucirumab (RR para todos los grados 2,77, IC del 95%
1,94 a 3,94, p <0,001, RR de alto grado 3,58; IC del 95%:
2,45 a 5,23, p <0,001).
La administración de ramucirumab a los pacientes con
cáncer se asocia con un mayor riesgo de hipertensión.
Resultados finales del estudio Melanoma Sunbelt: Un estudio prospectivo
aleatorizado fase III multi-institucional para evaluar el papel como
adyuvante de dosis altas de interferón alfa-2b y disección completa
de ganglios linfáticos en pacientes con melanoma estadificados por
biopsia del ganglio centinela.
Extraído de Kelly M. McMasters, Michael E. Egger, Michael J. Edwards et al. JCO April 1, 2016 vol. 34 no. 10 1079-1086.
El Melanoma Sunbelt es un estudio prospectivo
aleatorizado para evaluar el papel de la terapia con
altas dosis de interferón alfa-2b (IDH) o de la disección
completa de ganglios linfáticos (CLND) para pacientes
con melanoma con estadiaje por biopsia del ganglio
linfático centinela (GLC).
Los pacientes fueron elegibles si tenían entre 18 y 70 años
con melanoma cutáneo primario ≥ 1,0 mm de espesor
de Breslow y se les realizó biopsia de ganglio centinela.
En el Protocolo A, los pacientes con un solo ganglio
linfático tumoral positivo, después de la biopsia del GLC
se sometieron a la CLND y fueron asignados al azar a la
observación frente IDH. En el Protocolo B, los pacientes
con tumores con GLC negativo se sometieron a la
estadificación. Los pacientes positivos fueron asignados
aleatoriamente a observación más CLND frente a CLND +
IDH. Los objetivos primarios fueron la supervivencia libre
de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG).
En el Protocolo A, realizando un análisis con intención
de tratar, no hubo diferencias significativas en la SLE
(Hazard ratio (HR)= 0,82; p = 0,45) o la SG (HR= 1,10; p
= 0,68) para los pacientes asignados al azar a IDH frente
observación. En el Protocolo B, hecho el análisis con
intención de tratar, no hubo diferencias significativas
en SLE (p = 0,069) ni en la SG (p = 0,77) en los tres
grupos de tratamiento aleatorizados. Del mismo modo,
el análisis de eficacia (con exclusión de los pacientes
que no recibieron el tratamiento asignado) no mostró
diferencias significativas en la SLE o en la SG en el
Protocolo A ni en el Protocolo B. La mediana del tiempo
de seguimiento fue de 71 meses.
En conclusión, no se encontró ningún beneficio de
supervivencia para los tratamientos con IDH adyuvante
en pacientes con un único ganglio centinela positivo.
Entre los pacientes con GLC negativo por la determinación
convencional pero con melanoma detectado en el
ganglio centinela por estadiaje molecular, no hay ningún
beneficio de la SG para CLND o CLND + IDH.
Información Farmacoterapéutica
Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL (imatinib dasatinib, nilotinib,
bosutinib, ponatinib: riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B.
Extraído de Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Abril 2016
Se han producido casos de reactivación del virus de la
hepatitis B (VHB) en pacientes, portadores crónicos,
que habían recibido tratamiento con inhibidores de
la tirosina quinasa (ITKs) BCR-ABL. En algunos de estos
casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis
fulminante que requirió trasplante hepático o que llegó
a provocar la muerte del paciente.
Recomendaciones:
• Antes de iniciar tratamiento con ITKs BCR-ABL
se deberá realizar serología del VHB a todos los
pacientes.
• En caso de que dicha serología diese un
resultado positivo (incluidos aquellos pacientes
que tengan la enfermedad activa) se deberá
consultar a un experto en enfermedades
hepáticas y en el tratamiento de VHB antes de
iniciar el tratamiento. Asimismo se consultará
con un experto siempre que una vez iniciado el
tratamiento se obtenga un resultado positivo de
infección activa.
• En los portadores del VHB que requieran
tratamiento con ITKs BCR-ABL se monitorizará
estrechamente durante el tratamiento así como
durante varios meses después de que haya
finalizado el mismo, cualquier signo o síntoma
indicativo de infección activa por el virus.
Una revisión reciente de los datos acumulados de ensayos
clínicos y de la experiencia post-comercialización ha
mostrado, que en portadores crónicos del VHB, el virus
puede reactivarse tras recibir tratamiento con ITKs BCRABL. En algunos de estos casos se produjo insuficiencia
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hepática aguda o hepatitis fulminante que requirió
trasplante hepático o que llegó a provocar la muerte del
paciente.
Estos casos notificados indican que en cualquier
momento del tratamiento con ITK podría tener lugar una
reactivación del VHB. Algunos de estos pacientes tenían
antecedentes confirmados de hepatitis B, en otros casos,
se desconocía su serología inicial. Tras la reactivación del
VHB se diagnosticó un aumento de la carga viral o una
serología positiva.
La reactivación del VHB se considera un efecto de clase
de los ITKs BCR-ABL, aunque se desconoce en este
momento su mecanismo de acción y la frecuencia de la
reactivación durante la exposición.
De acuerdo con las recomendaciones de la Agencia
Europea de Medicamentos (EMA) y de la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
(AEMPS), se actualizará la ficha técnica y el prospecto
de todos los ITKs BCR-ABL para reflejar esta nueva
información de seguridad.
Aflibercept: riesgo de osteonecrosis mandibular.
Extraído de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Marzo de 2016
• Se han notificado casos de osteonecrosis
•
•
•
•
•
mandibular (ONM) en pacientes con cáncer
tratados con aflibercept.
Varios de estos pacientes habían recibido
tratamiento concomitante con bifosfonatos
intravenosos, para los cuales la ONM es un riesgo
identificado.
El tratamiento con aflibercept puede ser un
factor de riesgo adicional para el desarrollo de
ONM.
Se debe considerar dicho riesgo, especialmente
cuando se administren aflibercept y bisfosfonatos
intravenosos de forma simultánea o secuencial.
Los procedimientos dentales invasivos también
son considerados factor de riesgo para el
desarrollo de OMN. Antes de iniciar tratamiento
con aflibercept se deberá considerar llevar a
cabo un examen dental y un cuidado dental
preventivo apropiado.
En la medida de lo posible se deberán evitar
procedimientos dentales invasivos en aquellos
pacientes tratados con aflibercept que
previamente hayan recibido o estén recibiendo
bifosfonatos intravenosos.
Aflibercept, en combinación con quimioterapia con
irinotecan/5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI), está
indicado en adultos con cáncer colorrectal metastásico
(CCRM), que es resistente a, o ha progresado después de
un régimen con oxaliplatino.
En un meta-análisis de 3 estudios de fase 3 (EFC10262/
VELOUR, EFC10261/VITAL, EFC10547/VANILLA) se
observó una frecuencia de ONM total del 0.2% (3
pacientes, N=1333) en pacientes tratados con aflibercept
y de <0.1% (1 paciente, N=1329) en pacientes tratados con
placebo. A fecha 03-Ago-2015, se estima que aflibercept
ha sido administrado a más de 22700 pacientes con
cáncer en todo el mundo. De forma acumulativa hasta
esa fecha, Sanofi ha recibido 8 notificaciones de ONM
en pacientes que se encontraban en tratamiento con
aflibercept. En tres de estos casos se notificó el uso
concomitante de bifosfonatos intravenosos, para
los cuales la osteonecrosis mandibular es un riesgo
identificado. En tres casos los pacientes se habían
sometido a un procedimiento dental invasivo (dos de
ellos estaban siendo tratados concomitantemente o
habían sido tratados recientemente con bifosfonatos).
Ninguno de los ocho casos tuvo un desenlace fatal. En
base a los resultados obtenidos en los ensayos clínicos,
a la revisión de los casos notificados y al efecto de clase
potencial de los agentes antiangiogénicos dirigidos
contra la vía del Factor de Crecimiento del Endotelio
Vascular (VEGF), la Ficha Técnica y el Prospecto del
producto han sido actualizados, incluyendo nueva
información de seguridad en relación con el riesgo
de ONM y proporcionando recomendaciones para el
adecuado manejo de los pacientes. Los procedimientos
dentales invasivos también constituyen un factor de
riesgo identificado. Antes de iniciar tratamiento con
aflibercept se deberá considerar llevar a cabo un examen
dental y un cuidado dental preventivo apropiado.
Se debe actuar con precaución cuando aflibercept y
bifosfonatos intravenosos se administren de forma
simultánea o secuencial. A ser posible, los pacientes
que previamente hayan recibido o estén recibiendo
bifosfonatos intravenosos deberán evitar someterse a
procedimientos dentales invasivos.
Figura 2. Mecanismo de acción del Aflibercept
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