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Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(1)
INMUNOSUPRESION EN EL
TRANSPLANTE RENAL PEDIATRICO
Dr.HoracioA.Repetto
Esta revisión intenta actualizar la conducta
en el uso de inmunosupresores en el Tx renal
en niños, hecho difícil debido a la velocidad de
aparición de nuevas drogas generalmente poco
estudiadas en la edad pediátrica, y sobre las que
existen experiencias de mejores resultados en
el corto plazo sin datos sobre los riesgos de
efectos indeseados alejados.
Una clasificación basada en el mecanismo
del efecto inmunosupresor permite elegir más
racionalmente la terapéutica. Recientemente
fue publicada (1) la que se muestra modificada
en la pagína siguiente como Esquema simplificado de respuesta inmune y sitios de acción
de
inmunosupresores.
En pediatría sólo se utilizan de rutina los
grupos de drogas micromoleculares y de proteínas. Las terapéuticas físicas no se usan en la
inmunosupresión de base y los oligonucleótidos (péptidos) se encuentran en una etapa de
investigación preclínica.
DROGAS MICROMOLECULARES
1. Glucocorticoides
Actúan a través de dos efectos principales:
1) Disminuyen la síntesis y los efectos de mediadores de la inflamación interfiriendo con factores de transcripción (NF-κB) de genes proinflamatorios; (2,3) 2) estimulan la apoptosis en poblaciones linfocitarias produciendo linfopenia. (1)
Dr. Horacio A. Repetto
Jefe Departamento de Pediatría
Hospital Nacional Alejandro Posadas
Instituto de Nefrología de Buenos aires
Los efectos colaterales más importantes
para la población pediátrica son la hipertensión arterial y el deterioro del crecimiento. Para
tratar de controlarlos se han intentado distintas
estrategias: a) administrar la droga en días
alternos, generalmente después de un período
de buena tolerancia inmune; (4) b) intentar la
supresión completa; (5) c) utilizar protocolos sin
glucocorticoides desde la inducción; (6) y, d)
existe un glucocorticoide –obtenido por modificación de la molécula de prednisolona– que
tiene similar efecto inmunosupresor con menor efecto deletéreo sobre el metabolismo óseo
y el crecimiento (7-9) y que parece disminuir el
requerimiento de hipotensores: el deflazacort
(DFZ). El mismo se utiliza luego de un período
de tratamiento inicial con prednisona, prednisolona o metilprednisona (MPN).
2. Inhibidores de calcineurina
Dos drogas con este efecto son utilizadas
rutinariamente en Tx pediátrico: la ciclosporina
(CsA) y el tacrolimus (Tacr).
Ejercen su acción adhiriéndose a las
inmunofilinas (ciclofilinas), proteínas intracelulares que, luego de esa unión, inhiben la
calcineurina. Esta es una proteínfosfatasa que
activa factores de transcripción responsables
de la activación de genes de citoquinas activas
en la respuesta inmune. (10)
Ambas drogas se metabolizan por el sistema enzimático del citocromo P450 A3, por lo
que presentan similares interacciones con otras
drogas que estimulan o inhiben ese sistema.
Los efectos colaterales, (11) aparentemente
consecuencia de su mismo mecanismo terapéutico, son similares. En el riñón producen
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ESQUEMA SIMPLIFICADO DE RESPUESTA INMUNE
Y SITIOS DE ACCIÓN DE INMUNOSUPRESORES
INJERTO
HLA-A,B
HLA-D,R
IL-1
IL-1
LTS
CD3-CD4
CD3-CD8
IL-2
IFγ
LTS
GC
CPA
CPA
RCT
RCT
LTA
OKT3
CsA, Tacr, GC
IL-2
IFγ
RIL-2
RIL-2
Anti CD25
AZTP, MMF
LTA
IL2,4,5
LB
CPA
RCT
IL
LTS
LTA
LB
NK
:
:
:
:
:
:
:
:
:
NK
célula presentadora de antígeno
receptor células T
interleuquinas
linfocitos T supresor-citotóxico
linfocito T auxiliar
linfocito β
“natural killer”
anticuerpos Igs
complemento
GC (Apoptosis)
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aumento de la resistencia vascular por
vasoconstricción aferente con disminución del
FG, disminución de la secreción de K, pérdida
de Mg y contribuyen a la hipertensión arterial.
La lesión aguda se expresa como vacuolización
isométrica de las células tubulares (este fenómeno es útil para diagnosticar toxicidad en las
muestras de citología). La toxicidad crónica se
caracteriza por fibrosis túbulointersticial,
glomérulo-esclerosis y engrosamiento hialino o
fibromucoide de la pared arteriolar. Se ha descrito insuficiencia renal progresiva en pacientes con transplante cardíaco tratados con CsA y
en pacientes transplantados hepáticos que recibieron Tacr.
Síntomas neurológicos (temblor, cefaleas, insomnio, parestesias) son más frecuentes con Tacr.
Se pueden observar convulsiones, delirio y coma
asociados a concentraciones tóxicas de Tacr.
Si bien ambas drogas pueden ser diabetogénicas, este efecto parece ser mayor para el
Tacr. Algunos niños no responden a la reducción de la dosis y la disminución de los glucocorticoides, por lo que requieren insulina.
Por otro lado el efecto deletéreo sobre el metabolismo lipídico parece ser menor con Tacr.
El margen terapéutico/tóxico de estas drogas es muy pequeño, por lo que es necesario un
conocimiento preciso de la farmacocinética y
el dosaje de sus concentraciones séricas en
forma periódica, intentando predecir el área
bajo la curva (ABC) que expresa la actividad
inmuno-supresora. Esta varía a lo largo del tiempo postTx (ver Protocolos de Transplante al
final del artículo).
Otras variables que deben considerarse son
la edad (los niños las metabolizan en forma más
acelerada) y la absorción de diferentes formas
farmacéuticas. En el caso de la CsA la aparición
de una forma hidrosoluble exigió el estudio de
su farmacocinética en numerosos pacientes para
llegar a las conclusiones actuales: 1) la absorción es más regular; 2) no requiere la presencia
de sales biliares como en el preparado
liposoluble; 3) tiene menor variación inter e
intrapaciente; y, 4) como pudimos demostrar
estudiando las ABC de 12 horas en 19 niños, el
pico máximo que se produce a las 2-3 horas las
predice mejor que el nivel del valle (trough
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level); este hallazgo ha sido confirmado por
otros estudios en niños y adultos. (12,13)
La mejoría de sobrevida del injerto generada por este tipo de inmunosupresores fue tan
importante que, a pesar de los numerosos y
serios efectos colaterales, una u otra son empleadas en todos los protocolos. El intento de
suprimir el uso de glucocorticoides para controlar sus efectos tóxicos sólo es posible utilizando estas drogas.
3. Inhibidores
de la síntesis de nucleótidos
La primera droga de este grupo utilizada en
la inmunosupresión de transplantes fue la
azatioprina (AZTP). Derivada de la 6-mercaptopurina, actúa formando ribonucleótidos
de la thiopurina. Estos inhiben la síntesis de
purina compitiendo por las enzimas que la
producen. (1) Su efecto es predominantemente
antiproliferativo y es controlado por medio del
recuento leucocitario. Es hepatotóxica, por lo
que era reemplazada por la ciclofosfamida en
pacientes con hepatopatías.
Actualmente se utiliza una molécula que
inhibe la síntesis de purinas: el ácido micofenólico. La droga que lo libera es el micofenolato mofetil (MMF). El ácido micofenólico
inhibe en forma selectiva y reversible la actividad de la
inosinmono-fosfatodehidrogenasa
(IMPDH). Esta enzima es responsable de la
síntesis de nucleótidos de guanosina en los
linfocitos B y T, interfiriendo con su respuesta
proliferativa. Este efecto parece ejercerse también en otras células como las del endotelio
vascular, por lo que podría tener efectividad en
frenar la progresión de la nefropatía crónica del
injerto.
Los efectos indeseables más comunes son
gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas,
vómitos y diarrea). Si bien el aumento de incidencia de infecciones oportunistas es un efecto
común a todos los inmunosupresores, nosotros
observamos un incremento de infecciones por
virus herpéticos cuando comenzamos a utilizar
el MMF a las dosis recomendadas de 1.200 mg/
m 2/d ó 40 mg/kg/d. La incidencia disminuyó al
reducir las dosis a niveles menores dentro del
rango recomendado.
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Recientes estudios parecen confirmar que el
ABC para la misma dosis sería mayor en niños que
en adultos. (15) El monitoreo de niveles plasmáticos no se hace de rutina con esta droga. El otro
efecto observado es el aumento de los niveles de
CsA que obliga a disminuir la dosis de la misma.
El brequinar, por otro lado, inhibe la
dihidro-orotato dehidrogenasa de la mitocondria, enzima fundamental para la síntesis de
novo de la pirimidina. De este modo, interfiere
con la síntesis de ADN pero también puede
tener efecto sobre la del ARN e inhibir la síntesis de glucoproteínas.
Parece haberse demostrado efecto sinergístico con la CsA in vivo e in vitro.(16) No existe
experiencia con su uso en pediatría.
La rapamicina o sirolimus, (17) que inhibe
la división celular activada por factores de crecimiento, se encuentra en etapa de estudio en
adultos. (18) A diferencia de la CsA y el Tacr, interfiere con la señal desde el receptor de la IL2 hacia los receptores de otras citoquinas y
factores de crecimiento, suprimiendo la expansión clonal y la adquisición de funciones
efectoras de los linfocitos T, no produciendo la
toxicidad renal de los inhibidores de la
calcineurina . Los principales efectos colaterales son astenia, cefaleas, epistaxis y diarrea. Las
alteraciones bioquímicas mas frecuentes son
trombocitopenia e hiperlipidemia. Ocasionalmente, induce citopenia leve dosis dependiente. El hecho de no ser nefrotóxico y su capacidad de inhibir la proliferación de la célula del
músculo liso vascular, lo hacen un buen candidato para el tratamiento de la nefropatía crónica del injerto.
PROTEINAS
Se trata de anticuerpos diseñados para actuar sobre receptores específicos de la membrana celular o sobre sus ligandos. Son altamente selectivos y potentes.
1. Policlonales antilinfocitos
Pueden ser
Igs antilinfocíticas o antitimocíticas. Esto genera tres efectos: a) lisis de
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linfocitos circulantes; b) tráfico alterado de
células cubiertas por anticuerpos; y, c) alteración de la función de las mismas. (1) A pesar de
que el huésped puede producir anticuerpos
contra estas proteínas extrañas, siguen siendo
efectivas con su uso repetido.
El efecto buscado es la linfopenia y se
controla con recuentos de linfocitos T. Pueden
también producir otras citopenias como efecto
indeseado. Con la primera dosis es frecuente la
aparición de fiebre y escalofríos, consecuencia
de la liberación de linfoquinas.
2. Monoclonales
antiproteínas de membrana (19)
Existen dos anticuerpos en uso clínico. El
primero está dirigido contra la molécula de
reconocimiento de antígeno CD3. (20) Esta se
encuentra en todos los linfocitos T y traduce la
señal de proliferación y ataque en respuesta a
un antígeno extraño. El anticuerpo OKT3 se
une a los linfocitos T maduros de sangre
periférica inhibiendo esta respuesta.
Sus efectos colaterales son similares a los
anticuerpos policlonales, y para evitar el edema intersticial pulmonar se aconseja no administrar a pacientes sobrehidratados. Su uso repetido está limitado por el desarrollo de
anticuerpos neutralizantes contra esa proteína
(de ratón).
El segundo es un monoclonal dirigido contra el receptor de membrana de la interleuquina
2. (21) Esta citoquina es probablemente la más
importante en la transmisión del mensaje que
inicia la activación y proliferación celular. El
anticuerpo antireceptor de IL2 (daclizumab y
basiliximab) bloquea este mecanismo, y tiene
un efecto protector contra el rechazo agudo,
especialmente en la etapa postransplante inmediata, cuando la reactividad es máxima. Existe
poco tiempo de experiencia con su uso en
pediatría, pero los resultados son favorables,
con muy baja incidencia de efectos colaterales.
Estos anticuerpos, tanto monoclonales como
policlonales, son utilizados sólo en la etapa de
inducción, en el postTx inmediato. Los policlonales y el OKT3 se usan también en el rescate
de rechazos agudos corticorresistentes.
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GUIAS PARA TRATAMIENTO
INMUNOSUPRESOR
EN EL TX RENAL
Tratamiento de inducción (22)
También llamada inmunosupresión profiláctica. Es la que se inicia en el momento del
implante y se administra por tiempos cortos
para inducir una mejor tolerancia del injerto. El
objetivo principal es reducir el número y la
gravedad de los rechazos agudos (RA) en los
primeros seis meses posTx, ya que existen
evidencias que la evolución alejada del injerto
puede tener relación con los mismos. El efecto
colateral común es el exceso de inmunosupresión, que aumenta el riesgo de infecciones
virales (CMV), enfermedad linfoproliferativa y
tumores.
a ) Los pacientes que más se benefician de
la terapia de inducción son los que presentan altos niveles de anticuerpos
reactivos contra un panel de HLA, los
que tienen retardo en la función del
injerto y los retransplantes.
b ) Los anticuerpos policlonales y el OKT3
han mostrado eficacia equivalente.
c ) Anticuerpos monoclonales contra el receptor de la IL2 han registrado eficacia
y seguridad en pruebas recientes.
Dosis
Globulina antilinfocítica (caballo):
10 mg/kg/d 2 semanas.
Globulina antitimocítica (caballo):
10-30 mg/kg/d 2 semanas.
Globulina antitimocítica (conejo):
1.5-2 mg/kg/d 2 semanas.
OKT3 monoclonal (ratón):
5 mg IV/d 1 a 2 semanas.
Basiliximab (ratón-humano):
20 mg IV precirugía y día 4 postTx.
Daclizumab (humanizado):
5 dosis de 1 mg/kg IV precirugía y
c/ 2 semanas.
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Tratamiento inicial y de mantenimiento(23)
Es el tratamiento que se instituye desde el
pretransplante en los donantes vivos y antes del
desclampeo arterial en los Txs con riñones
cadavéricos. Debe mantenerse diariamente durante toda la vida del injerto. Existe evidencia de
peso que reduce la incidencia de RA en los primeros seis meses postTx y que mejora la sobrevida
del injerto a 1, 5 y 10 años. Las nuevas drogas
como el Tacr y el MMF han mostrado una reducción en la severidad y la incidencia del RA en el
primer año postTX. Sin embargo, no se ha demostrado mejoría en la sobrevida del injerto o del
paciente ya que los estudios no fueron diseñados
para contestar esas preguntas.
La elección debe balancear la mejor inmunosupresión con el riesgo de complicaciones infecciosos o enfermedades malignas. Se debe tener en
cuenta el riesgo inmunológico aumentado del
receptor (reactividad contra panel, Tx previo
perdido por causa inmunológica, edad menor de
5 años) para elegir el protocolo.
Un problema que se encuentra en relación a
la necesidad que esta terapéutica se mantenga
permanentemente es la falta de cumplimiento
por el paciente. La frecuencia es de alrededor del
23%. (24) Este inconveniente se acentúa en la adolescencia, cuando los padres suelen dejar la toma
de medicamentos a cargo del paciente y éstos
comienzan a preocuparse más por los efectos
antiestéticos que saben relacionados a algunas de
las drogas que reciben.
Todos los protocolos incluyen uno de los
inhibidores de la calcineurina, asociado o no a
antiproliferativos y glucocorticoides. El protocolo en uso más frecuente es la llamada “triple
terapia”: CsA, AZTP o MMF y glucocorticoides.
En los niños el deterioro del crecimiento estimula el intento de desarrollar protocolos sin
corticoides o con la suspensión de los mismos
después del período inicial de máxima reactividad
inmunológica.
Dosis
CsA:
Inicial IV 5 mg/Kg/d. Oral 15 mg/Kg/
d. Se controla con niveles plasmáticos que requieren ser progresivamen-
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te menores a mayor tiempo del Tx
(ver Protocolos de Tx).
T a c r : Inicial Oral 0.4 mg/kg/d. El manejo
ulterior es similar al de CsA (ver Protocolos de Tx).
AZTP: Oral 2-3 mg/kg/d. Se controla con
recuento de leucocitos, suspendiéndola si desciende a menos de 3.500/
mm 3 y recomenzando a dosis menor
cuando superen esa cifra.
MMF: 30 mg/kg/d ó 900 mg/m2 sup corp/d.
El control posterior es similar al de la
AZTP.
Glucocorticoides:
IV
Metilprednisolona10
mg/kg preTx inmediato, continuar
con MPN oral 2 mg/d con descenso
paulatino hasta llegar a dosis de 0.15
mg/kg/d al 1 año postTx (ver Protocolos de Tx).
DFZ: reemplaza la MPN en transplantes
con buena tolerancia inmunológica
expresada por ausencia de RA en períodos prolongados. La equivalencia
de dosis es 4 mg de MPN = 6 mg de
DFZ (ver Protocolos de Tx).
RECHAZO AGUDO (RA)
Se define como el deterioro funcional y estructural del injerto producido por una respuesta
inmune activa del receptor, e independiente de
causas no inmunológicas.
La posibilidad de rescatar un injerto de un RA
depende principalmente del diagnóstico precoz.
Los métodos de detección son programados
prospectivamente y la frecuencia con que se aplican
depende de la etapa de seguimiento, ya que el riesgo
de RA es máximo en el primer mes posTx, decreciendo paulatinamente a lo largo del tiempo. La
regla de oro para el diagnóstico es la biopsia del
injerto;(25) pero ante la sospecha clínica de RA (debe
tenerse en cuenta que con el uso de los inhibidores
de la calcineurina los RA pueden presentarse sin
fiebre, oliguria y dolor del injerto) y datos de laboratorio, imágenes y citología (punción con aguja fina)
concordantes, es frecuente que se inicie el tratamiento sin biopsia (en este artículo no analizaremos
los aspectos diagnósticos del RA).
En nuestro centro comenzamos el tratamiento con tres pulsos intravenosos de metilprednisolona (10 mg/kg/d), descendiendo luego
a 2 mg/kg/d de MPN por vía oral intentando un
descenso escalonado para llegar a las dosis previas
al rechazo en dos semanas. La respuesta es controlada por la clínica, los niveles de Cr sérica y la
citología por punción con aguja fina. Si persisten
dudas se realiza examen histológico.
Ante la falta de respuesta (córticorresistente)
existen diversos protocolos con el uso de
anticuerpos policlonales o monoclonales.
Desde 1999 comenzamos un protocolo de
tratamiento de los RA corticorresistentes con
Tacr. (26) Debido a que todos nuestros pacientes
que sufrieron un RA recibían CsA, se cambió la
misma por Tacr a dosis iniciales como para alcanzar niveles séricos de 25 a 30 ng/ml. Los pacientes
que recibieron este tratamiento controlaron el
RA. No se observaron efectos colaterales de importancia. El seguimiento se hace con descenso
de la dosis a los niveles que corresponden a esa
etapa postTx, manteniendo sin cambios el resto
de la inmunosupresión.
CONCLUSION
El desarrollo de un mejor manejo de la inmunosupresión en el Tx renal, basado en un mejor
conocimiento de los mecanismos moleculares de
la respuesta inmune, ha mejorado la sobrevida de
los injertos. Esto ha sido más evidente en el caso
de donantes no relacionados. Además, a partir de
la clara relación de los RA con la sobrevida a largo
plazo, probablemente mejoremos también la evolución alejada de la función renal.
Sin embargo, los dos efectos colaterales comunes a todos los inmunosupresores –el aumento de las infecciones oportunistas y la aparición de
enfermedades malignas– también han aumentado, acompañando a esta mejor evolución de los
injertos. Por estos motivos, creemos que se debe
ser cauteloso ante las nuevas drogas en pediatría.
Probablemente, las investigaciones que intentan generar una tolerancia inmune al órgano
injertado puedan dar una mejor solución a este
serio problema.
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PROTOCOLOS DE TRANSPLANTE
PEDIATRIA
INSTITUTO DE NEFROLOGIA
BUENOS AIRES
DONANTE VIVO
Internación día – 4
Ciclo: IV 3 a 5 mg/ kg para alcanzar niveles T0 250- 300 ng/ml a las 48 horas: 5 ml
(250 mg) diluir en 250 ml D5% y pasar con bomba infusión en 24 horas.
Precaución: control de Pr Art cada 4 horas. A las 24 horas de tolerancia oral se pasa
a vía oral, triplicando la dosis IV. Seguimiento ídem TX cadavérico.
Micofenolato: 12 horas pretransplante 1g < 30 kg de peso. 2g > 30 kg de peso. Seguir
con 20 mg/kg/día en 2 tomas.
Metilprednisona: día –2, 2 mg/kg/d en 2 tomas (con protección gástrica).
Metilprednisolona: pulso de 10 mg/kg pretransplante inmediato.
Deflazacort: reemplaza la metilprednisona después de 6 meses sin rechazo agudo.
Equivalencia de dosis: 4 mg metilprednisona= 6 mg deflazacort.
Descenso de corticoides: a partir del alta comienza para llegar a 0.33 mg/kg al 1 mes,
sin rechazos desciende hasta 0.25 mg/kg a los 6 meses y hasta 0.15 mg /kg al 1 año.
Cefalotina: 100 mg/kg única dosis en quirófano pretransplante. Si tiene cateter
subclavio se reemplaza por vancomicina 10 mg/kg única dosis.
DONANTE CADAVERICO
(cuádruple secuencial)
Metilprednisolona: pulso de 10 mg/kg pretransplante.
El resto del tratamiento glucocorticoide es similar al del Tx con donante vivo.
Micofenolato: ídem donante vivo.
Anticuerpos policlonales: GAL 1 amp c/10 kg. GAT 1 amp c/20 kg. Se elige el
contrario del que recibió en TX previo. Controles de CD3 diarios para mantener menos
de 20%. Duración 14 días.
Ciclosporina: oral 9 mg/kg a partir de creatinina 2 mg/dl, y luego aumentar de
acuerdo a descenso de creatinina para alcanzar niveles de T3 650 a 800 ng/ml durante
el primer mes. A partir de los tres meses 500 a 600 ng/ml. Desde los 6 meses y con
función estable T3 400 a 450 ng/ml.
Tacrolimus: reemplaza la ciclo si: 1) retransplante; 2) pacientes que recibieron altas
dosis de inmunosupresores previos por su enfermedad de base para evitar usar anticuerpos policlonales. Oral 0.4 mg/kg/d (2 horas de ayuno), para alcanzar niveles de 25
a 30 ng/ml en el primer mes, 15 a 20 ng/ml en el segundo mes, el tercer mes 10 a 15 ng/
ml, y desde el cuarto mes 5 a 9 ng/ml.
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PROTOCOLOS DE TRANSPLANTE
PEDIATRIA
INSTITUTO DE NEFROLOGIA
BUENOS AIRES
CAMBIO DE AZATIOPRINA POR MICOFENOLATO
Propósito:
Aumentar la inmunosupresión en pacientes que presentan datos de inmunosupresión insuficiente o con el objetivo de disminuir la dosis de ciclosporina en pacientes
con toxicidad crónica por esa droga.
Población:
Criterios de inclusión:
1 . Pacientes con toxicidad hepática x AZTP.
2 . Evidencia histológica de toxicidad crónica por CyA.
3 . Rechazo agudo > de 1 año post Tx con dosaje adecuado de CyA.
4 . Glomerulopatía del Tx.
5 . Efectos colaterales de corticoides:
a ) velocidad de crecimiento retardada
b) cataratas
c) “cushing” importante
6 . Rechazos agudos: > de 2 en tres meses ó > de 3 en seis meses.
7 . Re Tx con antecedentes de pérdida del injerto por rechazo agudo.
8 . Diabetes secundaria a algún inmunosupresor (corticosteroides, CyA,
tacrolimus).
Criterio de exclusión:
Toxicidad medular x AZTP.
Tratamiento: dosis: 30 mg/kg/d ó 900 mg/m 2/d
Seguimiento:
Recuento Leucocitario: Primer y segundo mes: semanal.
Tercer mes: quincenal.
A partir del cuarto mes: mensual.
Si recuento leucocitario <3.500 disminuir dosis 25%.
Si recuento leucocitario <2.500 suspender hasta recuperación >3.000
y recomenzar con la dosis menor.
En controles de laboratorio habituales incluir transaminasas.
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