Download tratamiento de inducción en el trasplante hepático

TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR
EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
Antonio Rimola
Servicio de Hepatología
Hospital Clínic
ATOS
TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
TRATAMIENTO DE BASE
- De inducción
· Primeras semanas, cuando el riesgo de
· Combinación de diversos inmunosupresores.
- De mantenimiento
TRATAMIENTO ANTI-RECHAZO
ATOS
rechazo es máximo.
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
PRODUCTOS INMUNOSUPRESORES
- Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina, tacrolimus.
- Corticosteroides.
- Antimetabolitos: azatioprina, micofenolato mofetil.
- Anticuerpos antilinfocitarios: ALG, ATG, OKT3.
- Anticuerpos anti-receptor de IL2: basiliximab, daclizumab.
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
CICLOSPORINA. CARACTERÍSTICAS
- Absorción poco predecible
- Absorción parcialmente dependiente de bilis:
· Colestasis
· Drenaje biliar externo
- Eliminación hepática:
· Disfunción inicial del injerto
· Otras complicaciones importantes
- Inducción/frenado enzimático por otros fármacos
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
CICLOSPORINA. DOSIFICACIÓN
Dosis inicial
- 10-15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral.
- Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o insuficiencia renal importantes.
Dosis posteriores, según niveles sanguíneos
- “Valle”: 150-350 ng/ml; relación modesta con eficacia y seguridad.
- C-max (~C-2h): mejor relación con resultados clínicos.
- Modificaciones si rechazo o efectos adversos severos.
ATOS
CICLOSPORINA (CsA)
Y TRASPLANTE HEPÁTICO
NIVELES DE CsA (día 10) RECHAZO
C-min (“valle”)
- Bajos
- Medianos
- Elevados
52 %
35 %
43 %
C-max (“pico”)
- Bajos
- Medianos
- Elevados
(Grant, Transplantation 1999)
ATOS
71 %
38 %
31 %
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
TACROLIMUS. CARACTERÍSTICAS
- Absorción:
· Poco predecible
· Independiente de bilis
· Disminución con ingesta de alimentos
- Fracción libre dependiente de hematíes y proteínas
- Eliminación hepática:
· Disfunción inicial del injerto
· Otras complicaciones importantes
- Inducción/frenado enzimático por otros fármacos
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
TACROLIMUS. DOSIFICACIÓN
- Dosis inicial:
· 0,10-0,15 mg/kg/día, desde día 1, vía oral.
· Reducción o retraso si disfunción inicial del injerto o
insuficiencia renal importantes.
- Dosis posteriores, según niveles “valle”:
· 10-20 ng/ml.
· Dificultad de ajuste durante los primeros días.
· Modificaciones si efectos secundarios severos.
ATOS
TACROLIMUS
Y TRASPLANTE HEPÁTICO
DOSIS NIVELES
(mg/kg/día)
Día 1
Día 2
Día 3
Día 4
Día 7
Día 14
0,103
0,104
0,104
0,107
0,117
0,144
(ng/ml)
<5
7,95
8,45
8,65
7,60
10,05
(Margarit, Transpl Int 1998)
ATOS
% DE PACIENTES
<5 ng/ml 5-20 ng/ml >20 ng/ml
48
22
25
14
10
2
44
62
62
78
88
94
8
16
13
8
3
4
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
MICOFENOLATO MOFETIL
- Experiencia limitada en trasplante hepático
- Dosis ~ 2000 mg/día
- Eliminación hepática y circulación enterohepática:
· Dosis fijas probablemente inapropiadas
· CsA reduce circulación enterohepática; tacrolimus no afecta
- ¿Monitorización? ¿Cómo?
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR IL-2
- Antes eran de origen murino, actualmente son de
origen mixto murino/humano:
· Basiliximab (quimérico)
· Daclizumab (humanizado)
- Duración: varias semanas
- Tolerancia excelente
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
OTROS INMUNOSUPRESORES
Corticosteroides:
- Ninguna característica especial en trasplante hepático.
Azatioprina:
- Riesgo de acentuar plaquetopenia.
Anticuerpos antilinfocitarios:
- Policlonales: riesgo de plaquetopenia.
- Monoclonales OKT3: ninguna característica especial
en trasplante hepático.
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
REGÍMENES INMUNOSUPRESORES ESTÁNDAR
- CsA o tacrolimus + corticoides ( ± azatioprina)
COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS
- Estudios con CsA convencional:
· Tacrolimus más eficaz, seguridad similar
- Estudios con CsA en microemulsión:
· En mayoría de estudios: eficacia y seguridad similares
· En otros estudios: tacrolimus más eficaz
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
COMPARACIÓN CsA vs. TACROLIMUS. POSIBILIDADES
FUTURAS
- Monitorización de CsA mediante C-max (C-2 horas):
· Mejor correlación con resultados clínicos.
- Optimización de dosificación de tacrolimus:
· Disfunción del injerto.
· Modificaciones modestas de dosis producen
modificaciones desproporcionadas de niveles.
- Indicaciones según subpoblaciones específicas
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
REGÍMENES ESTÁNDAR
- Incidencia de rechazo: 35-50%.
- Efectos secundarios frecuentes.
OTRAS TENDENCIAS ACTUALES
- Adición de otros inmunosupresores:
· Aumentar la eficacia sin disminuir la seguridad.
- Reducción de dosis de inmunosupresores estándar:
· Disminuir efectos secundarios adversos sin reducir eficacia (con o sin adición compensatoria de
otros inmunosupresores).
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES
ESTÁNDAR
A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF)
1. Jain, Transplantation 1998:
Tacrolimus + corticoides vs. Tacrolimus + corticoides + MMF
- Rechazo: 41% vs. 31%
- Retirada frecuente de MMF (~ 50%)
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES
ESTÁNDAR
A) MICOFENOLATO MOFETIL (MMF)
2. McMaster, Transplant Society 2000:
CsA + corticoides + MMF / AZA doble-ciego
- Rechazo: 38% vs. 47%
- Retirada MMF/AZA: 35% vs. 35%
¿Optimización de dosificación para mejorar la
tolerancia de MMF?
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES
ESTÁNDAR
B) ANTICUERPOS ANTI-RECEPTOR DE IL-2
3. Neuhaus, AST 2000:
CsA + corticoides + basiliximab / placebo
- Reducción de rechazo: 35% vs. 43%
(en HCV negativo: 33% vs. 47%)
- Efectos adversos y supervivencia similares
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
ADICIÓN DE OTROS INMUNOSUPRESORES A REGÍMENES
ESTÁNDAR
C) OTRAS POSIBILIDADES
- Azatioprina
- Anticuerpos antilinfocitarios
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
REDUCCIÓN DE INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA + INMUNOSUPRESIÓN
ADICIONAL
Reducción I. Adicional
Autor
Tacrolimus Azatioprina
Neuhaus, 1997 *


Tacrolimus
Tacrolimus
Ciclosporina
( 10 días)
Tacrolimus
( 7 días)
Eckhoff, 1998
Eckhoff, 2000
Rimola, 1995 *






Heffron, 2000


Micofenolato
Daclizumab
Anti-IL2-R
(BT563)
Daclizumab
* Estudio prospectivo aleatorizado
ATOS
Rechazo Seguridad
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
REDUCCIÓN DE CORTICOIDES
• Stegall, Transplantation 1997:
CsA + corticoides prolongados vs.
CsA / tacrolimus + MMF + corticoides 2 semanas:
- Rechazo: No reportado
- Seguridad:  complicaciones metabólicas en 2º grupo
• Tisone, Transplantation 1998 (estudio prospectivo aleatorizado).
CsA + azatioprina + corticoides vs. CsA + azatioprina:
- Rechazo: 60% en ambos grupos
- Seguridad: 
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
REDUCCIÓN DE CORTICOIDES
• Eason, AASLD 2000 (estudio prospectivo aleatorizado):
Tacrolimus + MMF + corticoides vs.Tacrolimus + MMF + ATG:
- Rechazo: 41% vs. 17%
- Seguridad: 
• Rolles, Transplantation 1999:
Monoterapia con CsA o tacrolimus:
- Rechazo: 66 vs. 65%
- Inmunosupresión adicional en ~ 30%
ATOS
TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN EN EL
TRASPLANTE HEPÁTICO
PERSPECTIVAS FUTURAS
- Nuevos inmunosupresores
- Reducción de inmunosupresores clásicos, con adición compensatoria de otros
productos
- Inmunosupresión según subpoblaciones específicas
ATOS