Download ACIDOS GRASOS POLIINSATURADOS OMEGA 6 y OMEGA 3

Pontificia Universidad Católica de Chile
Facultad de Agronomía
Departamento de Zootecnia
Informe de Residencia
Ácidos Grasos Omega 3 y Omega 6
Informe de residencia realizada como
parte de los requisitos para optar al
título de Ingeniero Agrónomo
María Elena Covarrubias Reydet
Karen Lilian Ortega Muñoz
Profesor Guía: Fernando González, Med. Vet., MSc.
Profesor Informante: Fernando Bas, Ing. Agr., Ph.D.
Santiago- Chile
2002
Índice
Introducción
3
Antecedentes Generales
4
Características de los ácidos grasos esenciales
8
Función de los Eicosanoides
11
Metabolismo de los Eicosanoides
15
Inactivación de Oxigenasas
22
Efectos fisiopatológicos de los ácidos grasos omega 3
23
Ensayos para determinar el efecto de los omega 3 sobre el organismo
25
Función de los ácidos grasos poliinsaturados durante la gestación y lactancia
29
Importancia de la nutrición fetal y neonatal
40
Consumo de ácidos grasos esenciales
41
Toxicidad
47
Implicancias para la salud
48
Referencias
53
2
Introducción
Los
ácidos
grasos
esenciales
(AGE)
son
ácidos
grasos
poliinsaturados (AGPI) de cadena larga que forman parte de estructuras
celulares y subcelulares básicas y sus derivados intervienen en procesos
metabólicos esenciales en mamíferos.
En las últimas décadas se han realizado numerosos estudios que
han demostrado que el consumo de estos ácidos grasos en cantidades
adecuadas, disminuye el riesgo de enfermedades cardiovasculares,
produce un efecto inhibitorio sobre el crecimiento anormal de la próstata y
desarrollo del cáncer mamario, retarda la perdida de las funciones
inmunológicas y son requeridos para un desarrollo normal del cerebro y
de la visión del feto. Es por ello que el enriquecimiento de distintos
alimentos con omega 3 es una práctica habitual en un número creciente
de países, que consideran de importancia para la salud pública la función
de estos AGE, asegurando de este modo que la población ingiera en
forma
permanente
la
cantidad
adecuada
para
satisfacer
sus
requerimientos diarios.
El objetivo de este trabajo es describir el rol de los ácidos grasos
omega 3 y omega 6 en la salud humana.
3
Antecedentes Generales
Los lípidos son un grupo heterogéneo de compuestos insolubles en
agua, pero solubles en éter, cloroformo y benceno, presentes en la
materia vegetal y animal. Se clasifican según su similitud química en
lípidos saponificables y
no saponificables (terpenos, esteroides,
prostaglandinas). Dentro del primer grupo existen los lípidos simples
(grasas y ceras) y los compuestos (glicolípidos y fosfolípidos).
Las funciones generales que desempeñan los lípidos son cinco: 1)
como componentes estructurales de la membrana celular, 2) depósito de
reservas intracelulares, 3) una forma de transporte de combustible
metabólico, 4) aislante térmico y eléctrico, y 5) como agente de protección
de las paredes celulares de diversos organismos. También existen
algunas sustancias lipídicas que poseen una intensa actividad biológica,
comprendiendo algunas vitaminas y precursores, así como cierto número
de hormonas.
Los ácidos grasos son los principales constituyentes de los lípidos.
Todos los ácidos grasos presentan una cadena hidrocarbonada de
longitud variable y un grupo carboxilo terminal. Dependiendo si ellos
contienen enlaces simples o dobles, darán origen a los ácidos grasos
saturados (AGS) o insaturados (AGI) respectivamente.
La mayoría de los ácidos grasos presentes en los lípidos de plantas y
animales superiores poseen un número par de átomos de carbono y
tienen cadenas rectas con longitudes entre los 14 y 22 átomos de
carbono; los que poseen 16 a 18 carbonos son los más abundantes e
importantes.
4
Los ácidos grasos determinan las características de las grasas,
existiendo importantes diferencias según se trate del reino animal o
vegetal. Dentro de los primeros, los de origen marino contienen una mayor
proporción de ácidos grasos insaturados (66%) principalmente de cadena
larga, a diferencia del reino animal que normalmente poseen mayor
cantidad de ácidos grasos de 16 y 18 átomos de carbono con un grado
comparativamente bajo de insaturación.
En los vegétales los triglicéridos están compuestos principalmente
por ácidos grasos mono (AGMI), y poliinsaturados (AGPI), aunque con
cadenas de menor longitud que los marinos. Su punto de fusión es inferior,
siendo líquidos a temperatura ambiente, por lo que reciben la
denominación de aceites.
Dentro de los ácidos grasos existen dos que se caracterizan por ser
esenciales: el ácido Linoleico (C18:2, n-6) y el ácido Linolénico (ALN,
ácido α-linolénico, C18:3, n-3), estos se encuentran en la dieta como parte
de los fosfolípidos y triglicéridos; ambos son usados en el cuerpo para
propósitos estructurales donde son incorporados a los fosfolípidos de las
membranas celulares, en procesos de oxidación para producir energía y
para la síntesis de hormonas (Brody, 1998). Los
ácidos grasos
esenciales (AGE) reciben esta denominación puesto que: a) no pueden
ser sintetizados por el organismo; b) cumplen un importante rol metabólico
y c) la ausencia de estos produce un síndrome clínico (Grundy, 1986).
Los
AGE de cadena larga, especialmente los ácidos grasos
poliinsaturados de la serie omega 6 se encuentran en los aceites
vegetales, principalmente representados por el Linoleico y su metabolito el
ácido Araquidónico (AA, C20:4, n-6); los ácidos grasos de la serie omega
3 son constituyentes de los aceites de pescado, encontrándose en mayor
concentración los ácidos Eicosapentaenoico (EPA, C20:5, n-3), conocido
5
también como ácido timnodónico y Docosahexaenoico (DHA, C22:6, n-3),
llamado también ácido cervónico o clupanodónico.
Los
animales marinos (mamíferos, peces y crustáceos), se
caracterizan por acumular en sus tejidos cantidades relativamente
importantes de AGPI omega 3, especialmente EPA y DHA. Estos ácidos
grasos provienen mayoritariamente de la alimentación de estos animales,
ya que se estima que ellos son poco eficientes para realizar la biosíntesis
de EPA y DHA a partir de precursores más simples (ALN) (Valenzuela,
2001).
Quienes constituyen la fuente primaria de AGPI omega-3 son la
gran diversidad de microorganismos e invertebrados que forman el fito y
zooplancton
marino,
estos
pueden
elongar
y
desaturar
el
ALN
transformándolo a través de una serie de intermediarios en EPA y
posteriormente en DHA, que se transfieren vía cadena alimenticia a peces,
crustáceos y mamíferos. Mientras mayor es el contenido de grasa de
estos animales, mayor es el contenido de EPA y DHA de su carne y del
aceite que se obtiene de muchos de ellos. El EPA se acumula
principalmente en el tejido adiposo, mientras que el 90% o más del DHA
constituye el tejido nervioso y cerebro de estos animales, principalmente
en la forma de fosfatidil serina y fosfatidil etanolamina. De esta manera,
peces como el atún, la caballa, la sardina, el jurel, el salmón y la anchoa,
constituyen importantes fuentes de EPA y DHA, consumidos como tal o a
través de los productos de su industrialización (harina y aceite,
principalmente). Los mamíferos tales como los lobos marinos, las focas,
las ballenas, entre otros, son también fuentes importantes de EPA y DHA
pero no desde el punto de vista cuantitativo ya que la explotación
comercial de muchos de ellos está restringida o definitivamente prohibida.
Los crustáceos constituyen más bien una alimentación minoritaria o de
elite, por lo cual su participación en el aporte de AGPI omega 3 es
6
secundaria (Valenzuela, 2001). En la Tabla 1 se observa la composición
de ácidos grasos presentes en distintas fuentes de lípidos.
Tabla
1.
Composición
de
ácidos
grasos
linoleico,
linolénico,
eicosapentaenoico, docosapentaenoico y docosahexaenoico de la fracción
lipídica de diferentes fuentes de lípidos.
Ácido Graso (% del lípido)
AL
ALN
EPA
DPA
DHA
C18:2 n-6
C18:3 n-3
C20:5 n-3
C22:5 n-3
C22:6 n-3
Anchoveta
1,68
0,75
16,68
1,43
8,50
Jurel
1,15
0,60
13,13
2,00
9,88
Menhaden
1,13
1,26
13,83
2,46
7,83
Sardina
1,49
0,80
18,28
1,78
9,46
Capelán
1,15
0,50
7,54
0,45
6,25
Arenque
1,48
1,28
5,51
0,93
5,76
Caballa
1,45
1,40
7,05
0,60
8,40
Salmón
3,80
0,91
8,10
3,88
11,55
Anchoveta
2,38
0,77
11,91
1,61
11,50
Jurel
1,05
0,54
10,74
3,30
17,55
Pescado
0,90
0,60
19,0
2,90
6,00
Coco
2,0
-
-
-
-
Palma
10,00
0,20
-
-
-
Canola
20,20
9,52
-
-
-
Oliva
13,90
0,80
-
-
-
Linaza
16,80
41,0
-
-
-
Lupino
21,20
9,10
-
-
-
Maní
35,00
-
-
-
-
Soya
56,00
7,00
-
-
-
Pepa Uva
71,10
1,00
-
-
-
Producto
Harinas de Pescado
Aceites de origen marino
Aceites de origen vegetal
7
Grasas de origen animal
Vacuno
4,20
-
-
-
-
Cerdo
8,10
>1,5
-
-
-
Pollo
25,29
1,36
0,81
0,37
0,71
Fuente: González, 2000.
Características de los ácidos grasos esenciales
La característica bioquímica que distingue a los AGE es que
presentan un doble enlace dentro de los últimos 7 carbonos de la cadena
carbonada a partir del grupo metilo terminal, ocupando la posición 3 (serie
n-3 u omega 3) o la posición 6 (serie n-6 u omega 6).
El doble enlace confiere un valor especial a estos ácidos grasos,
dado que los organismos ubicados en la escala evolutiva superior
(mamíferos) son incapaces de sintetizarlos (Simopoulos, 1986; Uauy y
Hoffman, 1991), por lo que necesitan disponer de al menos, los
precursores de ambas series, los ácidos Linoleico de la serie omega 6 y
ácido Linolénico de la serie omega 3. A partir de estos precursores se
sintetizan el resto de los elementos constituyentes de estas familias o
series. De los ácidos grasos mencionados, sólo AL es estrictamente
esencial desde un punto de vista dietario, pues el resto de los AGE se
pueden formar a partir de AL, aunque con una eficiencia variable.
Los AG omega 3 (EPA y DHA) constituyen solo un pequeño
porcentaje de los AG de los fosfolípidos de membrana, pero alcanzan
altas concentraciones en órganos específicos, como el caso del DHA en la
retina y corteza cerebral,
lo que sugiere una gran importancia en las
funciones visuales y cerebrales (Uauy y Hoffman, 1991; Otto et al, 2000).
El DHA constituye hasta un 50 por ciento del total de los ácidos grasos en
los fosfolípidos de estos tejidos, aunque su rol específico en la fisiología y
bioquímica de los tejidos neuronales no ha sido totalmente caracterizado
(Simopoulos, 2000; Uauy y Olivares, 1993). También se encuentra un
8
elevado contenido de este ácido graso en los testículos, espermios y
ovarios. Determinaciones en ratas, indican que el contenido de DHA en
eritrocitos, plasma, ovarios, glándulas adrenales y tejido adiposo
constituye respectivamente el 2,7; 3,2; 1,6; 1,9 y 0,07% de los ácidos
grasos totales (Simopoulos, 1986).
El ALN no es equivalente en su actividad biológica a los otros AG
omega 3, EPA y DHA, estos últimos se incorporan más fácilmente en los
lípidos plasmáticos y de membrana y producen un efecto más rápido. EPA
y DHA reemplazan parcialmente a los AG omega 6, particularmente al AA
en las membranas celulares de plaquetas, eritrocitos, neutrófilos,
monocitos y células hepáticas (Ziboh et al., 1986).
La carencia de AL y ALN se manifiesta por signos específicos: falta
de crecimiento, lesiones cutáneas, menor pigmentación de la piel, pérdida
de tono muscular, cambios degenerativos en el riñón, pulmón e hígado,
aumento en el metabolismo basal, alteraciones en la permeabilidad de las
células, trastornos en el balance de agua, aumento en la susceptibilidad a
las
infecciones
y
en
cambios
en
el
electroencefalograma
y
electrocardiograma (Uauy y Hoffman, 1991).
Los signos del déficit de ácidos grasos de la serie omega 3 son más
sutiles. Estos incluyen cambios en la piel, alteraciones visuales y
neuropatías periféricas que no se mejoran con la suplementación de ALN.
Las alteraciones visuales y del sistema nervioso se deben probablemente
al déficit de DHA.
A partir de los precursores AL y ALN, mediante la acción de un
sistema enzimático de elongasas y desaturasas, alternativo y común para
ambas series, se sintetiza un conjunto de ácidos grasos más largos (hasta
22 carbonos) y más desaturados (hasta 6 dobles enlaces) que tienen una
enorme importancia metabólica, ya que regulan diversas respuestas
9
fisiológicas. La actividad enzimática puede ser desviada competitivamente
hacia una de las dos series cuando el precursor se encuentra en exceso
(Fig. 1) (Lee et al., 1985).
Figura 1. Metabolismo de los ácidos grasos de las series Omega 3 y
Omega 6
Acidos grasos Omega 3
Enzima
α - Linolenico (18:3n3)
Acidos grasos Omega 6
Linoleico(18:2n6)
D-6-desaturasa
γ -Linolenico (18:3n6)
Octadecatetraenoico (18:4n3)
elongasa
dihomo- γ -linolenico (20:3n6)
Eicosatetraenoico (20:4n3)
series
PG1
D-5-desaturasa
Eicosapentaenoico (20:5n3)
Series PG3 anti-inflamatorio
Docosahexaenoico (22:6 n3)
Araquidonico (20:4n6)
series PG2 pro-inflamatorio
Series LT5 anti-agregatorio
series LT4 pro-agregatorio
No inmunoreactivo
Imunoreactivo
10
Muchas reacciones fisiológicas y fisiopatológicas tales como
alteraciones cardiovasculares, prevalencia de diabetes tipo 2, trombosis,
reacciones inflamatorias y de hipersensibilidad (artritis reumatoídea,
alergias), coagulación sanguínea y vasomotilidad, son moduladas por
derivados oxigenados de AA y otros ácidos grasos poliinsaturados,
principalmente EPA. Estos metabolitos son colectivamente llamados
eicosanoides e incluyen a las prostaglandinas (PGE), prostaciclinas (PGI),
tromboxanos (TX), leucotrienos (LT), lipoxinas (Lx) y ácidos grasos
hidroxilados
(ácido
hidroperoxieicosatetraenoico,
HPETE
y
ácido
hidroxieicosatetraenoico, HETE) (Weber et al., 1986).
Función de los Eicosanoides
Las prostaglandinas y prostaciclinas son hormonas que cumplen
funciones muy importantes en la regulación de la presión arterial, de la
función renal, de la función inmunitaria y ciclo sexual (acción sobre el
cuerpo lúteo, contracción del útero y mecanismo inductor de parto). Otras,
como los tromboxanos, son responsables de la agregación de las
plaquetas y por lo tanto son claves para la coagulación de la sangre. Los
leucotrienos son importantes en los procesos inflamatorios y en la
respuesta
alérgica
(Simopoulos,
1986).
Finalmente,
Las
lipoxinas
participan en las reacciones inhibitorias de la actividad de las células
asesinas naturales (AN) del ser humano.
Los eicosanoides específicos derivados de EPA son menos
potentes como inductores de inflamación que los derivados de AA. El AA
es convertido en eicosanoides de las series dos y cuatro, que participan
en
reacciones
inflamatorias
y
de
hipersensibilidad
(alérgicas),
generalmente son pro- inflamatorios, pro-agregatorios e inmunoreactivos.
En contraste, EPA u otros ácidos grasos omega 3 son metabolizados
11
hasta eicosanoides de las series tres y cinco, con poca o nula potencia
inflamatoria y moduladores de la agregación de plaquetas y la reactividad
inmune (Tabla 2).
Tabla 2. Propiedades fisiológicas de los eicosanoides derivados de los
ácidos Araquidónico (AA) y Eicosapentaenoico (EPA).
Plaquetas
Endotelio
Neutrofilos
AA, 20:4 n- 6
EPA, 20:5 n- 3
TXA2
TXA3
Proagregatorio
No agregatorio
Vasoconstrictor
Débil vasoconstrictor
PGI2
PGI3
Antiagregatorio
Antiagregatorio
Vasodilatador
Vasodilatador
LTB4
LTB5
Quimotactico fuerte
Quimotactico débil
Fuente: Weber et al, 1986.
Existen dos fuentes de ácidos grasos precursores de eicosanoides:
a) un pool metabólico estrechamente relacionado al consumo dietario de
ácidos grasos precursores preformados, y b) un pool a nivel de la
membrana celular, liberado por efecto de una estimulación aguda celular
12
que controla la captación, liberación y oxigenación de los ácidos grasos
precursores, relacionados al aporte dietario como también al metabolismo
de éstos (Weber et al., 1986). La mayor cantidad de precursores de
eicosanoides están en los fosfolípidos colina y etanolamina y la mayor
concentración por mol de lípido está en la forma de inositol (Lands, 1986).
En la Figura 2 se observa el mecanismo sugerido para los efectos
bioactivos de los ácidos grasos omega 3 en la formación y función de
eicosanoides. Estos efectos son producidos principalmente por el ácido
eicosapentaenoico (EPA). Los EPA compiten por la incorporación en los
fosfolípidos que proporcionan los ácidos grasos para la sintesis de
eicosanoides, y también compiten con AA por el acceso a las enzimas que
participan en la síntesis
de eicosanoides.
13
Figura 2. Mecanismo de la formación y función de eicosanoides.
Fosfolípidos
Competencia por la
incorporación en los
fosfolípidos
AA
EPA
Competencia por la
síntesis de eicosanoides
Enzimas para la formación de
eicosanoides
Formación
reducida
Eicosanoides
formados a partir
de AA
Eicosanoides
formados a partir
de EPA
Menor
bioactividad
14
Metabolismo de los Eicosanoides
El primer paso en la biosíntesis de todos los eicosanoides es
catalizado por una enzima ácido graso oxigenasa. Esta enzima requiere la
presencia de un hidroperóxido activador, lo que significa que el producto
de la oxigenación, un hidroxiperóxido, puede servir como amplificador de
la reacción mediante un mecanismo de feed back positivo. La combinación
de la enzima ciclo oxigenasa y AA es muy sensible a pequeñas cantidades
de hidroperóxidos que no pueden ser removidos eficientemente por las
peroxidasas celulares. Como resultado, la enzima puede facilitar un
aumento explosivo en la formación de eicosanoides e hidroperoxidos,
amplificando pequeñas cantidades iniciales de hidroperoxidos a mayores
concentraciones. Esta amplificación tendría un papel importante en la
mayor velocidad de formación de eicosanoides, suficiente para acumular
material activo en los receptores locales (Lee et al.,1985).
En la figura 3 se muestra una representación esquemática de la
producción de los eicosanoides por acción de lípidos hidroperóxidos. La
rápida amplificación de los hidroperóxidos permite un aumento de la
síntesis que excede la velocidad de inactivación metabólica y posibilita a
los eicosanoides interactuar con receptores celulares para producir los
efectos fisiopatológicos.
15
Figura 3. Síntesis y acumulación a nivel celular de los eicosanoides por
efecto de los hidroperóxidos.
AA (20:4
+
AA (20:4
ROOH
Formación de
Eicosanoides a
nivel celular
Efectos fisiopatológicos
en tejidos por acumulación
de eicosanoides
Producción normal de
metabolitos en los
tejidos
Cuando EPA sustituye a AA, la enzima ciclooxigenasa no es tan
sensible como amplificador de hidroperóxidos. Los ácidos grasos omega 3
requieren de una mayor concentración de hidroperóxidos para activar y
sostener la reacción de oxigenación para formar prostaglandinas. Cuando
altos niveles son reducidos por las peroxidasas celulares, la oxigenación
que ocurre con AA no es tan fácilmente gatillable a partir de EPA.
16
La diferencia en la efectividad de estos dos ácidos grasos como
sustrato para la reacción catalítica de las ciclooxigenasas en la formación
de hidroperóxidos y prostaglandinas, se demuestra usando la enzima
glutation-peroxidasa, inactivadora de los hidroperóxidos. La velocidad de
formación de prostaglandinas a partir de EPA disminuye abruptamente al
agregar pequeñas cantidades de glutation peroxidasa.
Una aplicación interesante de la habilidad de EPA para atenuar la
amplificación de los hidroperóxidos por acción de las ciclooxigenasas y AA
puede ser en la modificación de eventos inflamatorios relacionados con el
cáncer de mamas. Se ha observado un aumento del desarrollo tumoral en
presencia de cantidades aumentadas de ácidos grasos de la serie omega
6 y que serían bloqueadas con drogas anti-oxigenasas. Los ácidos grasos
omega 3 pueden también actuar como depresores de la acción de las
ciclooxigenasas y entonces no favorecer el desarrollo tumoral. La baja
incidencia de cáncer mamario en mujeres japonesas y esquimales,
además de menor propensión a enfermedades cardiovasculares y
reumatoídeas, podrían ser un indicativo de esta acción beneficiosa por el
alto consumo de productos marinos en estas poblaciones (Simpoulos,
1986).
Probablemente muchas formas de eicosanoides podrían ser
sintetizadas a partir de varios ácidos grasos poliinsaturados en la
naturaleza; sin embargo, la enzima oxigenasa que participa en la síntesis
de las prostaglandinas es un requerimiento básico para el sustrato y que
sólo es sintetizada por individuos situados en la escala evolutiva superior.
17
Los eicosanoides derivados de EPA al tener un espectro de actividad
biológica más bajo que los eicosanoides derivados de AA producirían
efectos benéficos para la salud humana. Esta menor actividad biológica se
explica por la formación oxidativa de un eicosanoide semejante al formado
a partir de AA, pero con una actividad agonista débil, y por tanto
antagonista, a nivel de los receptores fisiológicos.
Dos tipos diferentes de receptores regularían el destino de los
eicosanoides: el sitio receptor de la enzima catabólica que inactivaría los
eicosanoides y los receptores de membrana que transmitirían la señal
autacoide para modificar la conducta celular. Si el sitio de la enzima
catabólica es temporalmente bloqueado por un análogo, el AA se
acumulará en grandes cantidades. Sin embargo, si el receptor celular es
temporalmente bloqueado por un análogo, el AA acumulado tendría un
acceso y efectividad disminuida (Figura 4).
18
Figura 4. Producción y mecanismo de acción de los eicosanoides.
Estimulo
Àcidos grasos libres
Fosfolipasas
Lipoproteínas
Fosfolipidos
Àcido araquidónico
Señal de
transducción
Eicosanoides
Eicosanoide
Autocrino
Paracrino
Células adyacentes
19
El rápido incremento y disminución de metabolitos de eicosanoides
indica que los AGPI dietarios tienen un efecto muy rápido sobre la
producción de eicosanoides. Se ha observado una lenta respuesta en la
formación de eicosanoides ante cambios en la concentración de AL
dietario, pero esta lentitud podría deberse a una desaceleración de la
conversión metabólica de AL a AA, más que de AA a eicosanoides.
Diversos estudios indican que el pool de precursores de prostaglandina
puede ser modificado por el flujo de AGPI dietarios (Fig. 5).
Figura 5. Vías metabólicas de los ácidos grasos poliinsaturados.
Acyl -CoA
Lípidos dietarios
+
Elongación
Desaturación
Oxidación
(CO2 + H2O)
Pool ácidos grasos
no esterificados
(NEFA)
Lípidos
tisulares
Prostaglandinas
Leucotrienos
20
Es posible que la entrada continua de ácidos grasos poliinsaturados
a través de la ingesta diaria hacia el pool de ácidos grasos no esterificados
tenga un impacto fuerte en la formación de eicosanoides, sin cambios en
la composición de los ácidos grasos de los fosfolípidos tisulares. Cuando
el ácido graso dietario es AL podrían no formarse directamente
eicosanoides activos, sino más bien ser distribuidos entre los tres destinos
para la formación de Acetil coenzima A: elongación / desaturación,
oxidación y esterificación hacia lípidos tisulares.
El Araquidonil CoA formado por reacciones de elongación /
desaturación en los microsomas parece destinado más bien a una rápida
esterificación que a la formación de eicosanoides. De esta manera no
debería esperarse que AL produzca la misma respuesta rápida en el
aumento de la síntesis de eicosanoides que ocurre seguido a la ingestión
de AA. La producción diaria de metabolitos urinarios de prostaglandina
aumenta en respuesta al incremento del consumo dietario de AL, pero la
respuesta no es tan aguda como lo es con AA. Tampoco debería
esperarse que el AL dietario sea tan efectivo como EPA en mostrar un
rápido antagonismo de la conversión de AA hacia eicosanoides (Lands,
1986).
La accesibilidad de los AGPI hacia las enzimas que sintetizan
prostaglandinas y leucotrienos puede ser
fuertemente influenciada, si
ellos están en una forma directamente útil después de su absorción o si
primero deben moverse a través del pool celular de lípidos esterificados.
Los eicosanoides son rápidamente inactivados en el sitio de
producción y por pasaje pulmonar. La alta capacidad de la mayoría de las
células para inactivarlos, significa que éstos ejercen su acción a niveles
muy cercanos a su concentración inicial de síntesis, donde sólo se alcanza
21
a producir una acumulación leve y ello puede ocurrir exclusivamente
cuando la velocidad local de síntesis excede su inactivación.
Inactivación de Oxigenasas
La enzima ácido graso oxigenasa induce una reacción de
autoinactivación durante la reacción de oxigenación, lo que limita la
cantidad total de eicosanoides que pueden ser eventualmente formados
desde una molécula de la enzima.
Aún cuando esta inactivación ocurre, cantidades apreciables de
eicosanoides pueden ser formados cuando AA es el sustrato. Esta
reacción de autoinactivación asociada al proceso de oxigenación, parece
representar una reacción abortiva de alguna reacción intermediaria que
se produce sólo si están presentes todos los reactantes, de manera que
ninguna reacción de inactivación por auto catálisis ocurre en ausencia de
oxígeno (Lands, 1986).
Experimentos con omega 3 muestran una autoinactivación
solamente cuando los niveles
de hidroxiperóxidos alcanzan una
concentración que permite que la oxigenación proceda. El proceso de
inactivación por auto catálisis parece ocurrir durante todo el proceso de
oxigenación de los ácidos grasos, catalizada ya sea por la ciclooxigenasa
o lipoxigenasa.
Cada vez que una molécula de la enzima es inactivada, la
capacidad para acumular suficiente cantidad de eicosanoides disminuye.
Podría esperarse que cuando EPA, o cualquier otro análogo de EPA,
reaccione
con
la
enzima
ácido
graso
oxigenasa,
se
producirá
proporcionalmente una mayor inactivación tiempo dependiente que lo que
ocurriría con AA, disminuyendo la formación de eicosanoides desde AA.
22
La acumulación de eicosanoides rara vez ocurre bajo condiciones
normales,
puesto que la capacidad total de un tejido para producirlos
nunca es completamente expresada, y los tejidos normales parecen estar
bajo una restricción constante de un abastecimiento del sustrato AA o de
activadores
de
hidroperóxidos.
Ambas
restricciones
pueden
ser
favorecidas por los ácidos grasos de origen marino que antagonizan las
funciones del AA (Lands, 1986).
Cuando EPA reemplaza a AA en los tejidos pueden ocurrir cuatro
tipos de antagonismos: 1. competencia por acceso a las oxigenasas; 2.
disminución de la amplificación de los hidroperóxidos; 3. inactivación de
las oxigenasas y 4. modulación de la síntesis de eicosanoides,
disminuyendo su sobreproducción a partir del AA.
Efectos fisiopatológicos de los ácidos grasos omega 3
Una regulación desbalanceada en la formación de eicosanoides es
un elemento común a varios tipos de enfermedades, asociada a disturbios
de la función de células o tejidos y que trae consigo la presencia de
síntomas no deseados (Lands, 1986).
La corrección
de estos problemas requiere el conocimiento de
cómo el manejo de la concentración de los ácidos grasos omega 3 y
omega 6 dietarios puede ayudar a prevenir un desbalance en la
generación de eicosanoides y la excesiva producción y acumulación local
en ciertas células, lo que produciría alteraciones fisiopatológicas en el
organismo (Tabla 3).
23
Tabla 3. Origen de los Eicosanoides y sus efectos patológicos.
Origen
Eicosanoides
Efecto Patológico
Plaquetas
Tromboxanos
Trombosis
Ataque cardiaco
Plaquetas/Neutrofilos
Macrofagos /Linfocitos
Tromboxanos
Arterosclerosis
Leucotrienos
Enfermedades coronarias
Prostaglandinas
Artritis
Leucotrienos
Asma
Desordenes Imunológicos
Células malignas
Prostaglandinas
Cáncer
Endotelio
Prostaglandinas
Trombosis
Fuente: Adaptado Weber et al, 1986.
24
Ensayos para determinar el efecto de los omega 3 sobre el organismo
Resultados de diversos experimentos realizados por Weber et al.
(1986) sugieren que:
a) La disminución de AA en los fosfolípidos plaquetarios, la
disminución del metabolismo y la liberación de los TXA2
proagregatorios, podría ser un mecanismo por el cual una
dieta enriquecida con omega 3 reduciría la agregación
plaquetaria.
b) En una dieta que aporta
ácidos grasos saturados,
monoinsaturados y poliinsaturados casi exclusivamente de la
serie omega 3, sola o suplementada con 40ml/día de aceite
de hígado de bacalao (4-5 g de EPA y 5-6 g de DHA por
día), el tiempo de coagulación es mayor, sin embargo, el
recuento de plaquetas, la agregación plaquetaria sobre
colágeno y ADP y la formación de TXA inmuno reactivo,
disminuye.
25
c) La hormona TXA3, derivada de EPA, no agrega plaquetas ni
produce vasocontricción como lo hacen los TXA2 derivados
de AA. En contraste, PGI3
derivado de EPA es tan
antiagregatorio y tan vasodilatador como PGI2 derivado de
AA. Además, los leucotrienos B5 derivados de EPA (LTB5)
son biológicamente menos activos que LTB4 derivados de
AA, menos quimotacticos y agregatorios.
Estudios posteriores realizados por Weber et al. (1986) relacionados
con la formación de eicosanoides a partir de ácidos grasos omega 3
dietarios, han demostrado que:
a) La hormona TXA3, la cual posee una
menor actividad
biológica, es formada desde EPA celular en plaquetas
humanas. Por otra parte, la formación de TXA2 disminuye al
suplementar
EPA y DHA en la dieta, como también el
contenido de AA en los fosfolípidos de membranas,
la
agregación plaquetaria y la vasoconstricción.
b) Al evaluar los efectos de EPA dietario en pacientes voluntarios
sobre el rango de excreción del mayor metabolito urinario de
TXA2 y TXA3, 2,3 – Dinor- TXB
2/3
que se forma
endogenamente, se encontró que no hay cambios en la
26
excreción de este metabolito durante el período experimental.
Sin embargo, en pacientes asintomáticos con alta excreción
en el período de control -lo que indicaba una activación
plaquetaria- se observa una disminución significativa de este
metabolito luego de la adición de omega 3 dietario.
c) El mayor metabolito urinario endógeno, delta 17- 2,3 dinor-6Keto PGF1α de PGI3, activo vasodilatador inhibidor de
agregación plaquetaria, es excretado en individuos que han
ingerido aceite de hígado de bacalao. Estos resultados
demuestran que células endoteliales responsables de la
formación de PGI3, fácilmente convierten EPA a PGI3 y que los
omega 3 no alteran la liberación y ciclooxigenación de AA a
PGI2.
d) El DHA de origen dietario se encuentra en mayor
concentración en los fosfolípidos de plaquetas y neutrofilos,
pero el nivel de DHA libre es probablemente demasiado bajo
para afectar significativamente el metabolismo de AA y su
función relacionada en esas células.
e) Se ha observado que el consumo de DHA y EPA determina
una menor producción de metabolitos de prostaglandinas E2.
f) El efecto biológico de los leucotrienos B4 (LTB4) y de la la
enzima 5 lipoxigenasa derivada de AA, sobre la adherencia de
los leucocitos polimorfos nucleares sugiere una importancia
fundamental
de
LTB4
en
los
procesos
fisiológicos
y
fisiopatológicos como quimotaxis, inflamaciones y alergias,
incluyendo artritis reumatoidea y asma.
27
g) Los LTB5 sintetizados a partir de EPA han demostrado poseer
1/30 de la potencia quimotáxica y agregatoria de LTB4. Se ha
comprobado que los LTB5 se forman fácilmente a partir de
EPA celular por leucocitos polimorfos nucleares después de
una suplementación con aceite de higado de Bacalao (4 g de
EPA por día) aumentando su concentración. En cambio, la
formación de los LTB4 desde AA no se ve alterada después de
cuatro semanas de suplementación.
h) Los rangos de conversión EPA celular y AA a LTB5 y LTB4
respectivamente, fueron similares. También se demostró que
una
alta
concentración
de
EPA
exógeno
suprimió
completamente la formación de LTB4 desde AA endógeno.
Algunos efectos bioquímicos y metabólicos de los ácidos grasos
Omega 3, se presentan en la tabla 4.
Tabla 4. Efectos bioquímicos y funcionales de una dieta enriquecida con
ácidos grasos Omega 3.
Efectos bioquímicos:
1. Los ácidos grasos Omega 3, EPA y DHA, son rápida y reversiblemente
28
incorporados en los fosfolípidos del plasma; plaquetas; glóbulos rojos y
leucocitos polimorfos nucleares.
2. In vivo, la formación de PGI3 es demostrable, independiente si permanece
inalterada o aumenta la síntesis de PGI2 .
3. Ex vivo, la síntesis de TXA2 en plaquetas disminuye; mientras que pequeñas
cantidades de TXA3 son formadas.
4. LTB5 es formado en leucocitos polimorfos nucleares periféricos a partir de
EPA endógeno, aun cuando la formación de LTB4 no se altere o disminuya.
5. Disminución de Triglicéridos.
6. Disminución de lipoproteínas de baja densidad (LDL).
Efectos funcionales:
7. Aumento en el tiempo de coagulación.
8. Disminución de la agregación plaquetaria sobre colágeno.
9. Disminución de la presión sanguínea y en la respuesta de la presión
sanguínea a la angiotensina II y norepinefrina.
10. Disminución de la quimotaxis en leucocitos polimorfos nucleares.
11. Disminución de la respuesta inflamatoria.
Fuente: Weber et al., 1986.
Los ácidos grasos omega 3 también tienen una gran importancia en
los proceso de crecimiento y desarrollo perinatal.
Función de los ácidos grasos poliinsaturados durante la gestación y
lactancia
A nivel fetal los AGPI, EPA y DHA son los únicos que atraviesan
fácilmente la barrera hematoencefálica, existiendo además, un transporte
placentario preferencial que favorece su aumento con la gestación, de
forma que el aporte directo de éstos es diez veces más eficaz para el
29
crecimiento de las células nerviosas que el de los precursores AL y ALN
(Uauy y Hoffman, 1991).
Durante la gestación existe una estrecha correlación entre los AGE
de la madre y del neonato. El nivel de AGE en la madre disminuye de
forma continua y permanente, mientras que en el feto los niveles son bajos
al inicio y luego aumentan con la edad gestacional.
El feto es incapaz de introducir un doble enlace a nivel del C-6 y del
C-3 de los ácidos grasos y debe recibir a través de la placenta, al menos,
los precursores de las series, AL y ALN. Por otro lado, dado que la
placenta no elonga la cadena de carbonos ni la desatura, y a que el
sistema enzimático fetal de elongasas y desaturasas es muy débil, debe
recibir por vía transplacentaria los metabolitos de mayor importancia,
fundamentalmente los ácidos grasos AA, EPA y DHA (Uauy y Hoffman,
1991).
Los mayores requerimientos de ácidos grasos poliinsaturados, AA y
DHA principalmente, ocurren en el feto durante el tercer trimestre de
gestación debido al rápido crecimiento fetal y del sistema nervioso central,
por lo que se debe asegurar un aporte suficiente y equilibrado de los
mismos durante el embarazo y periodo neonatal, ya que son necesarios
para el normal desarrollo de las funciones neurológicas y visuales (Carlson
et al., 1993, Uauy y Hoffman, 1991) y pueden actuar como promotor del
crecimiento prenatal y neonatal.
Se ha demostrado además, que la suplementación con aceite de
pescado durante el último tercio de la gestación, parece retrasar el parto,
30
sin afectar el crecimiento continuo del feto ni el proceso de parto. El
consumo de ácidos grasos omega 3 podría prolongar el período
gestacional de dos formas: primero, puede retrasar la iniciación de la labor
de parto y la maduración cervical por la inhibición de la producción de
prostaglandinas y segundo, por una relajación del miometrio al haber un
aumento en la producción de prostaciclinas. Esto sugiere que los ácidos
grasos omega 3 de origen marino tienen una función regulatoria en el
comienzo del parto en los seres humanos, posiblemente por un cambio en
el balance de producción de eicosanoides a favor de aquellos derivados
de omega 3 en vez de omega 6 (Olsen et al., 1992).
A través de la leche materna, el lactante continúa recibiendo no sólo
los precursores de las dos series esenciales, sino que también
importantes cantidades de AG derivados de las mismas. Esto hace
suponer también que el sistema enzimático del neonato aún no se
encuentra completamente activo como para sintetizar AA y DHA a partir
del AL y ALN.
La leche materna
humana tiene una cantidad balanceada de
ácidos grasos esenciales de las series omega 3 y omega 6. El balance
entre estas dos series es fundamental para la formación de los derivados
de cadena larga (mayor a 18 carbonos) de los ácidos grasos esenciales.
Considerando la relativa inmadurez en la formación de estos derivados por
parte del recién nacido, la leche materna los aporta ya preformados; en el
caso de los omega 3, para formar órganos vitales como la retina y el
cerebro, y en el caso de los omega 6, contribuye sólo en parte a la
necesidad de AA (Uauy y Hoffman, 1991).
31
Los ácidos grasos omega 3 se encuentran en bajos niveles en la
leche materna y son particularmente sensibles a cambios dietarios como
se puede observar en la
Tabla 5 al comparar las medias de los
contenidos de ácidos grasos en la leche materna en Europa y África.
Estudios indican que estos ácidos constituyen entre el 1,1 a 1,8% del total
de ácidos grasos en la leche de madres bien alimentadas, mientras que
otros estudios señalan que el DHA está presente en un 0,59 % del total de
ácidos grasos en la leche. Una formula basada en leche bovina sólo
alcanza al 0,02% del total de los ácidos grasos, probablemente debido al
tipo de dieta que consumen estos animales, mayoritariamente compuesta
por vegetales (Tabla 6).
32
Tabla 5. Valores promedios del contenido de ácidos grasos de la leche
humana en Europa y África.
Medias e intervalos
Europa (14 estudios)
África (10 estudios)
Ácidos grasos totales (% p/p)
Saturados
45,2 (39,0-51,3)
53,5 (35,5-62,3)
Monoinsaturados
38,8 (34,2-44,9)
28,2 (22,8-49,0)
AGPI omega 6 + omega 3
13,6 (8,5-19,6)
16,6 (6,3-24,7)
C18:2omega 6
11,0 (6,9-16,4)
12,0 (5,7-17,2)
C20:2omega 6
0,3 (0,2-0,5)
0,3 (0,3-0,8)
C20:3omega 6
0,3 (0,2-0,7)
0,4 (0,2-0,5)
C20:4omega 6
0,5 (0,2-1,2)
0,6 (0,3-1,0)
C22:4omega 6
0,1 (0,0-0,2)
0,1 (0,0-0,1)
C22:5omega 6
0,1 (0,0-0,2)
0,1 (0,1-0,3)
omega 6 totales AGCL
1,2 (0,4-2,2)
1,5 (0,9-2,0)
C18:3omega 3
0,9 (0,7-1,3)
0,8 (0,1-1,44)
C20:5omega 3
0,2 (0,0-0,6)
0,1 (0,1-0,5)
C22:5omega 3
0,2 (0,1-0,5)
0,2 (0,1-0,4)
C22:6omega 3
0,3 (0,1-0,6)
0,3 (0,1-0,9)
AGPI omega 6 (% p/p)
AGPI omega 3 (% p/p)
33
omega 3 totales AGCL
0,6 (0,3-1,8)
0,6 (0,3-2,9)
Fuente: Adaptado de Koletzko et al., 1992.
Tabla 6. Composición de los ácidos grasos de la leche bovina.
Ácidos grasos
g/100 g grasa de leche
C 4: 0
2,98
C 6: 0
2,19
C 8: 0
1,56
C 10: 0
3,15
C 12: 0
3,97
C 14: 0
13,86
C 14: 1
1,28
C 15: 0
1,36
C 16: 0
33,89
C 16: 1
2,36
C 17: 0
0,78
C 18: 0
9,32
C 18: 1
21,97
C 18: 2
2,51
C 18: 3
0,98
Fuente: González, 2002. Datos no publicados.
34
Una deficiencia de DHA en la dieta de niños como resultado de una
fórmula alimenticia desbalanceada o de una dieta de madres vegetarianas
que no contemple especies vegetales con mayor concentración de ALN,
resulta en una disminución en los lípidos totales en los eritrocitos y en las
fracciones fosfatidylcolina (PC) y fosfatidyletanolamina (PE) a niveles
menores que la mitad de aquellos encontrados en niños alimentados con
leche materna de mujeres bien alimentadas. Por otra parte, también se ha
encontrado una marcada disminución de los ácidos grasos de las series
omega 3 y omega 6 en los triglicéridos sanguíneos en niños de 6 semanas
de edad alimentados con leche de vaca, y un aumento de 26 veces en la
relación trieno/tetraeno (ácidos grasos con tres dobles enlaces/ácidos
grasos con cuatro dobles enlaces), índice de deficiencia de ácidos grasos
esenciales. Por el contrario, la suplementación de ácidos grasos de la
serie omega 3 en la dieta de madres lactantes mediante la adición de
aceites de pescado, aumenta el contenido de DHA en proporción al nivel
de aceite de pescado consumido. Se ha demostrado que el consumo de
47g por día de aceite de pescado durante 8 días produce leche con un
contenido de 4,8% de DHA (Uauy y Olivares, 2001).
Para calcular un requerimiento promedio estimado, se puede utilizar
un consumo de referencia llamado “consumo adecuado” que reemplazaría
lo recomendado en una dieta determinada. Este consumo es un valor
derivado de la experimentación con distintos niveles o aproximaciones de
consumo de nutrientes principales por un grupo (o grupos) de personas
saludables. El consumo adecuado para niños se espera que alcance o
exceda la cantidad necesaria para mantener un estado nutricional definido
35
o cumpla con un criterio adecuado para todos los integrantes de una
población específica y saludable, como se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7. Composición de la dieta, considerando un “consumo
adecuado” de ácidos grasos en lactantes.
Ácidos Grasos
% de los Ácidos grasos
AL1
10,00
ALN
1,50
AA2
0,50
DHA2
0,35
EPA3 (máximo)
0,10
Fuente: Simpoulos et al., 2000.
1
Patrón países occidentales.
2
Dada su mayor importancia en el desarrollo infantil, adicionar a todas las dietas
formuladas para lactantes.
3
EPA es un constituyente natural de la leche materna, pero en cantidades mayores al
0,1% en la dieta infantil, puede producir un efecto antagónico con el AA e interferir en el
crecimiento del niño.
La composición de los ácidos grasos en el plasma e hígado responde
muy rápidamente a cambios en el perfil de los ácidos grasos dietarios. El
nivel de DHA disminuye en estos órganos cuando el ALN dietario se
mantiene en bajos niveles y es reemplazado por AA cuando se
suministran precursores de omega 6. Un aumento en los niveles de
omega 3 en la dieta produce una disminución de AA y un aumento de
DHA en hígado. Contrariamente, el suministro de AL o AA produce un
36
aumento en los niveles de esos ácidos y una disminución de los ácidos
grasos omega 3 en el hígado. En humanos, la suplementación de aceite
de pescado aumenta los niveles de EPA y DHA en plasma, plaquetas y
eritrocitos y produce una disminución de AA. Sin embargo, la remoción de
ácidos grasos omega 3 de la dieta, tiene muy poco efecto
sobre el
contenido de DHA en el sistema nervioso central y en la retina
(Simopoulos, 1986).
Experimentos en ratas destetadas alimentadas con AL o AA como
única fuente de lípidos demuestran que no hay disminución de DHA
después de 100 días. Cuando se las suplementa con ALN hay un pequeño
aumento de los niveles de DHA en el cerebro (Uauy y Hoffman, 1991).
Puesto que el cerebro adulto es resistente a la pérdida de DHA, un estado
de deficiencia sólo puede ser alcanzado privando al animal en los
primeros estados del desarrollo neonatal o a la madre durante la preñez;
esto da como resultado una severa depleción de DHA en los lípidos
cerebrales, neuronas, terminaciones nerviosas y mielina. La alimentación
con una dieta deficiente en AGE durante 9 meses produce sólo un 5% de
perdida de DHA en la retina, aún cuando hay un 63% de pérdida de AA y
un aumento de ácido eicosatrienoico (C20:3, n-9), desde trazas a 7,1% del
total de ácidos grasos. Estudios demuestran que tejidos con alta
concentración de DHA retienen estos ácidos grasos frente a una
disminución dietaria y los reemplazan con otros ácidos grasos de 20 o 22
carbonos cuando sea necesario (Valenzuela, 1998).
El déficit de AGE de la serie omega 3 ha sido demostrado usando
AL puro como fuente de grasa o usando aceite de cártamo o girasol, que
son muy ricos en AL y bajos en ALN. La relación omega 6:omega 3 en
estos aceites es de aproximadamente 250:1. Las fórmulas infantiles
basadas en aceites de maíz o de maravilla usadas en algunas partes del
mundo tienen relaciones omega 6:omega 3 superiores a 50:1, lo que
37
puede condicionar un déficit de omega 3, ya que la leche materna
presenta una relación que varía de 5:1 a 15:1, dependiendo del consumo
de aceites ricos en AL por parte de la madre (FAO, 1994).
Niños con bajo peso al nacer y alimentados con una fórmula artificial
con grasa aportada por aceite de maíz, han servido como modelo de
deficiencia de omega 3 por ser un grupo particularmente vulnerable al
déficit. Esto se debe a que no tienen reservas grasas al nacer y a la
probabilidad de poseer una insuficiente capacidad de elongar y desaturar
el ALN (Uauy y Olivares, 2001).
Se han realizado estudios que caracterizan los efectos del déficit de
AGPI de la serie omega 3 sobre los lípidos del plasma y tejidos y sobre el
desarrollo visual. En un comienzo las fórmulas infantiles eran muy bajas
en ácido α -linolénico, pero como resultado de estas investigaciones, la
gran mayoría de las fórmulas para niños con bajo peso al nacer han sido
enriquecidas con ácido α -linolénico proveniente del aceite de soya; en
Japón y en algunos países europeos
se ha adicionado DHA y AA
(derivados de fosfolípidos de huevo o aceites marinos). También se ha
demostrado en cultivo de células de retina humana que el déficit de DHA
condiciona alteraciones en la fluidez de las membranas celulares y en el
transporte de nutrientes y neurotransmisores a través de ella (Valenzuela,
2001). El reemplazo de los AGPI de la serie omega 3 por AGPI de la serie
omega 6 o de la serie n-9 altera el desarrollo de la retina y de la función
cerebral ligada a la visión (Uauy y Hoffman, 1991; Uauy y Olivares, 1993).
Niños que recibieron aceite de maíz como fuente de grasa
presentaron niveles de DHA significativamente más bajos que los que
consumieron fórmulas suplementadas con omega 3 provenientes de
aceites marinos. Otro grupo que recibió aceite de soya tuvo niveles
intermedios, pero sólo el que recibió aceite marino alcanzó los niveles de
38
DHA similares a los observados en el grupo que fue alimentado con leche
materna. Los niveles de ácido docosapentaenoico (ADP), que indican un
posible déficit de DHA, fueron más altos en el grupo que recibió aceite de
maíz.
Un estudio controlado de alimentación con leche materna con un
contenido normal de DHA v/s una fórmula artificial que no contenía DHA,
en niños prematuros con bajo peso al nacer, dio evidencia indirecta a favor
de la existencia de efectos a largo plazo. El estudio reveló, a los ocho
años de edad, una diferencia de 8 puntos en el cuociente intelectual a
favor del grupo que recibió leche materna (Lucas et al., 1992). Lo único
que explicó la diferencia en el cuociente intelectual - luego de las
correcciones por el nivel cultural y social de la madre- fue el haber recibido
leche materna a través de una sonda puesta en el estómago por 30 días.
Los estudios sobre los efectos del déficit de AGPI de la serie omega 3,
sugieren un posible mecanismo para tales observaciones (Uauy y
Olivares, 2001).
Los posibles efectos a largo plazo no pueden ser descartados ya
que estudios de la concentración de DHA en la corteza cerebral, han
revelado que la dieta temprana efectivamente influye en la composición
del cerebro humano. Aquellos que alcanzaron a recibir leche materna
presentaron mayor contenido de DHA en la corteza cerebral en
39
comparación a los que recibieron una fórmula artificial; más aún, las
fórmulas con alto contenido de AL se asociaron con un menor contenido
de DHA en la corteza cerebral (Uauy y Olivares, 2001).
Importancia de la nutrición fetal y neonatal
La nutrición fetal y probablemente también la neonatal precoz,
pueden tener consecuencias en la vida posterior del individuo, afectando
los índices de morbilidad
y mortalidad. En relación a este hecho, el
concepto de “programación”, según el cual estímulos positivos o negativos
en momentos críticos del desarrollo pueden tener consecuencias incluso
para toda la vida; se aplicaría perfectamente a situaciones metabólicas de
riesgo cardiovascular, diabetes no insulina dependiente o enfermedad
pulmonar obstructiva, relacionadas a estas etapas del crecimiento.
A corto plazo, importantes deficiencias nutricionales fetales en AGPI
de cadena larga y especialmente en AA y DHA, pueden facilitar
grandemente la morbilidad de los neonatos, especialmente los prematuros
(Crawford et al., 1997). En ellos, el déficit de dichos ácidos grasos se
acompaña de una insuficiencia de antioxidantes exógenos (que aparecen
en la cadena alimentaria junto a los AGPI: Vit. A, C, E, beta-carotenos) y
endógenos (los individuos inmaduros son muy deficitarios). Teniendo en
cuenta que los AGPI son muy sensibles a la peroxidación (por ser
40
poliinsaturados), particularmente en el ambiente en que se encuentra el
recién nacido prematuro que proporciona una oxigenación superior a la
que recibiría en el seno materno, y a que, como se ha dicho, es muy
deficiente en antioxidantes, se produce fácilmente la peroxidación de los
lípidos de la membrana con alteración de la integridad de la misma.
Consecutivamente ocurre la liberación de enzimas lisosomales y la
producción de eicosanoides a partir de la misma del AA, lo cual da lugar a
ruptura de membrana celulares, alteración plaquetaria y vasoconstricción,
agravando los problemas del niño nacido prematuramente (Crawford et al.,
1997).
Consumo de ácidos grasos esenciales
Las lipoproteínas son los principales transportadores de los
lípidos del plasma que contienen ácidos grasos, están formadas
principalmente por triglicéridos y apoproteínas (apo B, apo C, apo E).
Estas incluyen los quilomicrones sintetizados por el intestino y las
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que son producidas en el
hígado. Este último es el precursor de las lipoproteínas de baja densidad
(LDL), el mayor transportador de colesterol.
El hígado produce VLDL el que contiene apo B-100, apo C y apo E.
Los triglicéridos VLDL son sometidos a lipólisis por la enzima lipoproteína
lipasa y el resultado de los VLDL residuales o lipoproteínas de densidad
intermedia (IDL) pueden tener dos destinos: pueden ser separados vía
receptores LDL (B-100/E) o pueden ser convertidos a LDL. El LDL también
puede ser removido por los mismos receptores. La mayoria del LDL puede
41
ser extraído en el hígado pero pequeñas cantidades también pueden ser
removidas por tejidos extra hepáticos (Fig. 6).
Figura 6. Vías metabólicas de las lipoproteínas.
B-100
C
Producción de VLDL
VLDL
Lipólisis
de VLDL
E
Remoción de los
residuos de VLDL
Receptores
B-100/E
IDL
Remoción
del LDL
C
42
Conversión de los
residuos de VLDL a LDL
LDL
Otros Sitios
Existe otra clase de lipoproteínas llamadas de alta densidad (HDL)
que representa un grupo complejo de lipoproteínas que aparecen como
producto de diversos procesos. Está compuesto por fosfolípidos y
colesterol no esterificado que es liberado desde la lipólisis. El HDL de
origen se forma a partir del hígado y del intestino, contiene apoproteínas A
I, A II y E combinado con fosfolípidos. En la circulación el HDL adquiere
colesterol no esterificado (ch) desde la superficie de las células, y al
mismo tiempo, interactúan con una enzima, la lecitina colesterol
acyltransferasa (LCAT) que esterifica el colesterol. El HDL adquiere
pequeñas cantidades de apoproteínas E y C del VLDL, y el producto es el
HDL3. Que ingresen más esteres de colesterol y triglicéridos de VLDL
transforma el HDL3 en HDL2 que es más grande (Fig. 7).
Figura 7. Pasos básicos en el metabolismo de HDL.
Células
ch
ch
E
LP
LP
AI
VLDL
AII
E
LP
LP
E
LCAT
43
AI
AII
C
HDL de origen
AI
AI
LP
LP
AII
ch
CE
CE
TG
E
C
HDL3
CE
ch
Residuos
de VLDL
AII
E
HDL2
C
TG
VLDL
El HDL tiene un rol importante en el transporte reverso del
colesterol, es decir, desde las células periféricas hacia el hígado para la
excresión. El HDL puede facilitar la remoción del colesterol desde las
paredes arteriales y disminuir la aterogénesis.
Metabólicamente,
el
consumo
de
ácidos
grasos
saturados
incrementa el colesterol y los niveles de LDL, aumentando el riesgo
tromboembólico
cardiovasculares,
de
arterias
mientras
que
coronarias
muchos
y
de
otras
los
alteraciones
ácidos
grasos
poliinsaturados tienen el efecto contrario (Woollett et al., 1992).
Desde hace años se reconoce que el AL favorece una modificación
oxidativa del colesterol LDL disminuyendo los niveles de colesterol
sanguíneo; aumenta la respuesta plaquetaria a la agregación y estimula el
sistema inmune. Al contrario, el consumo de ALN está asociado a un
efecto inhibitorio en la actividad coagulativa de las plaquetas y en su
respuesta a la trombina, siendo activo en la disminución del colesterol
44
sanguíneo y en la regulación del metabolismo de AA. Un aumento de EPA
y DHA dietario produce una disminución en los niveles plasmáticos de
triglicéridos y LDL y eventualmente de las concentraciones de colesterol y
apolipoproteína B (Nestel et al., 1986). El consumo de AGE disminuye los
niveles circulantes de lipoproteínas ya que aumenta la degradación de
apolipoproteína B en formación en las células del hígado (Grundy, 1986).
Los AGE se requieren también para la esterificación del colesterol
plasmático, necesario para su transporte por lipoproteínas de baja
densidad y la excreción normal como esteroles y ácidos biliares (Brinton et
al., 1990). Los ácidos grasos omega 3
son considerablemente más
hipocolesterolémicos que los omega 6 (Kestin et al., 1990), debido a que
EPA aumenta la captación de colesterol en hígado y su excreción a través
de la bilis, además produce una sobre expresión del receptor hepático de
HDL. También es considerado hipotrigliceridemico por su acción inhibitoria
en la síntesis de triglicéridos a nivel hepático y la secreción de VLDL.
Estas consideraciones están implícitas en relación a la presencia de
ácidos grasos poliinsaturados en la dieta: 1) reemplazan a los ácidos grasos
saturados,2)
disminuyen la síntesis de ácidos grasos saturados, 3)
disminuyen los niveles circulantes de lipoproteínas y 4) regulan la síntesis
de eicosanoides. Altos niveles de lipoproteínas en circulación pueden ser un
factor de riesgo de varias enfermedades y la excesiva formación de
eicosanoides puede ser un elemento común a muchas enfermedades
(Lands, 1986; Hayes et al.,1991).
Las tres primeras situaciones pueden ser corregidas con cualquier
dieta rica en AGPI, pero todas ellas y especialmente la formación de una
45
cantidad excesiva de eicosanoides es regulada más eficientemente por los
ácidos grasos poliinsaturados presentes en los aceites de pescado.
Al consumir un alto contenido de AG omega 6 en desmedro de
omega
3,
los
eicosanoides
originados
de
AA,
especialmente
prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, ácidos grasos hidroxilados y
lipoxinas, se forman en mayor cantidad en relación a los que se forman a
partir de omega 3, especialmente de EPA. Los eicosanoides originados a
partir de AA se encuentran normalmente en pequeñas concentraciones,
pero en grandes cantidades contribuyen a la formación de trombos y
ateromas,
al
desarrollo
de
desordenes
alérgicos
e
inflamatorios
(particularmente en individuos susceptibles) y proliferación celular.
Evidencias sugieren
que el consumo de omega 3 puede retardar la
velocidad de formación de los eicosanoides y así prevenir la acumulación
y acción de éstos en los sitios receptores que transmiten la señal
fisiopatológica.
Se sugiere que la relación adecuada de AL:ALN en el alimento debe
ser 4:1 o menos para una elongación de ALN a EPA. Se ha estimado que
en condiciones óptimas, 11 g de ALN dan origen a 1g de EPA en el
hombre. En la medida que AL aumenta en la dieta, la eficiencia de
conversión de ALN a EPA disminuye. Uauy y Hoffman (1991) estiman
que
algunas
manifestaciones
fisiopatológicas
desaparecerían
al
proporcionar un 2 por ciento de la energía requerida en la dieta como
AGE, especialmente AL.
46
La Tabla 8 muestra la estimación de un “consumo adecuado” de
ácidos grasos en adultos y la contribución energética en el total de una
dieta de 2000 kcal.
Tabla 8. Consumo adecuado de ácidos grasos en adultos*.
Ácidos grasos
Dieta de 2000 kcal
(g /día)
% de la Energía
AL1
4,44
2,0
AL ( máximo)
6,67
3,0
ALN
2,22
1,0
DHA +EPA
0,65
1,0
DHA (mínimo)
0,22
0,1
EPA (mínimo)
0,22
0,1
Trans (máximo)
2,00
1,0
Saturados (máximo)
-
Menor a 8,0
Monoinsaturados
-
-
Fuente: Simopoulos, et al. 2000
1
Patrón países occidentales.
*Para la embarazada y madre lactante, se recomienda un consumo de 300 mg/día de
DHA.
Toxicidad
En teoría, la manipulación de la composición de ácidos grasos de las
membranas celulares puede modificar las respuestas inflamatoria, inmune
y agregatoria de los tejidos. Este concepto es la base para el uso de los
ácidos grasos omega 3 con fines no sólo terapéuticos, sino más bien
como importantes agentes preventivos.
47
La suplementación con altas dosis de ácidos grasos poliinsaturados
puede resultar dañina, porque son intrínsicamente inestables y requieren
de la presencia de agentes antioxidantes. La oxidación de estos ácidos
grasos puede ocurrir por almacenaje prolongado o defectuoso, o por mala
dosificación de los antioxidantes.
La toxicidad de las fuentes de los ácidos grasos también debe
preocupar, porque los aceites extraídos de peces de aguas frías son
contaminados a menudo con metales pesados y pesticidas, de tal manera
que dosis altas pueden producir intoxicación con estos metales.
También la suplementación prolongada de ácidos grasos de la serie
omega 3 puede producir una deficiencia parcial de los ácidos grasos de la
serie omega 6 y disminuir los efectos fisiológicos de AL y sus metabolitos.
Dosis altas de omega 3 ha producido alteraciones en la homeostasis,
registrándose aumentos significativos en los tiempos de coagulación.
Otros efectos secundarios señalados incluyen letargo, prurito, diarrea y
urticaria. La depresión de la función inmune es otro efecto secundario
importante.
Implicancias para la salud
Durante la gestación, el periodo neonatal y toda la etapa de
crecimiento, el aporte de ácidos grasos esenciales de la serie omega 3 es
fundamental para el óptimo desarrollo de las funciones intelectual y de la
visión, por esta razón es de vital importancia la existencia un balance
48
nutricional adecuado que cubra los requerimientos del niño en cada una
de estas etapas.
La madre debe consumir una dieta equilibrada que proporcione un
depósito de grasas adecuado en cantidad y calidad para sus respuestas
hormonales y nutrición del feto ya que a partir del primer trimestre de la
gestación, se observa en ella una gran demanda nutricional debido a la
acumulación normal de grasa, crecimiento uterino y desarrollo de las
glándulas mamarias. En el caso del feto, el requerimiento comienza a
aumentar desde el segundo trimestre en adelante, alcanzando una mayor
demanda de ácidos grasos esenciales en el último trimestre de gestación.
En el caso de los lactantes menores de seis meses, la leche materna
debería constituir la mejor fuente de grasa, ya que aporta entre el 50 y 60
por ciento de la energía en forma de lípidos. Por otra parte,
aproximadamente el 5 por ciento de la grasa láctea total está constituida
por ácidos grasos esenciales, de los cuales el 1 por ciento está en forma
de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (OMS, 1985).
Dependiendo de la composición de la leche, la alimentación de la madre
durante la lactancia debe aportar al lactante entre 3 y 4 g/día de ácidos
grasos esenciales en el primer trimestre de lactancia, adicional al aporte
de los nutrientes acumulados en el periodo gestacional. El aporte de los
ácidos grasos esenciales deben aumentar a 5 g/día cuando las reservas
de grasa durante la lactancia comiencen a disminuir (Koletzo et al., 1992),
lo que es posible aumentando la ingestión normal de alimentos ricos en
estos ácidos grasos poliinsaturados o suplementos nutritivos para tales
propósitos.
Después de terminada la lactancia, la que se cumple entre los seis
meses y dos años, un aporte en grasa cercano al 30 por ciento de las
49
calorías totales es necesario para cubrir el requerimiento de ácidos grasos
esenciales, lograr una buena densidad energética que asegure suficiente
energía para la actividad física y mantener
una reserva calórica
apropiada. En niños mayores de dos años, se recomienda lo mismo que
para la población adulta, es decir, hasta un 30 por ciento de la energía,
haciendo hincapié en que la cantidad de grasas saturadas no supere un 8
por ciento de las calorías totales, para permitir un adecuado equilibrio
entre estas y la porción de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga,
especialmente los de la serie omega 3.
Por otro lado, los grupos constituidos por jóvenes, adultos y adultos
mayores también necesitan de una cantidad adecuada de ácidos grasos
poliinsaturados de la serie omega 3 por la importancia de estos en la
prevención de alteraciones cardiovasculares, procesos inflamatorios, de
hipersensibildad y colesterolémicos
que aumentan su incidencia con el
ritmo de vida acelerado, el sedentarismo y el consumo de dietas
hipercalóricas.
En países industrializados y en los grupos de altos ingresos en los
países en desarrollo, existe una alta tasa de mortalidad de origen
cardiovascular, lo que ha estimulado el consumo de carnes y productos
lácteos bajos en grasas y colesterol, situación que podría causar un déficit
de omega 3 tanto en niños como en adultos activos de grupos de bajos
ingresos, en donde el consumo de grasa es ya insuficiente.
Los antecedentes antes expuestos enfatizan la gran importancia de
los ácidos grasos poliinsaturados de la serie omega 3 para la salud
humana en los diversos procesos metabólicos y en la prevención de
enfermedades, por lo que es indispensable tomar conciencia de los
beneficios que otorga el consumo constante a través de distintos
alimentos que contengan estos ácidos grasos.
50
Diversos estudios realizados en Chile y a nivel mundial sobre la
composición de la leche, muestran bajas concentraciones de omega 3 en
la leche bovina. Esta situación sumada al bajo consumo de productos
marinos en nuestro país, cercanos a 5,1 Kg/año en promedio, comparado
con el de otros países de la región como Perú (22,5 Kg/año), o con el
consumo de países europeos como Noruega (38,0 Kg/año) o España
(37,1 Kg/año), o el de países asiáticos como Japón (72,1 Kg/año), sea por
hábitos alimenticios, precio o disponibilidad de productos frescos, debería
traducirse en un aporte deficiente de estos ácidos grasos en la dieta
(Valenzuela y Garrido, 1998).
Existen en el mercado, sobre todo en los países desarrollados de
occidente, muchos productos que aportan AGPI omega 3. Para los países
en menor desarrollo esta vía es aún de muy bajo impacto debido a la
escasa disponibilidad y el mayor costo de estos productos enriquecidos.
Una alternativa interesante y con un futuro muy auspicioso es utilizar la
cadena alimentaria natural, a través de una manipulación nutricional de los
animales que constituyen nuestro alimento, como un vehículo para
proveer masivamente a la población de AGPI omega 3.
Si un animal es alimentado con una determinada dieta, sus tejidos
van a reflejar la composición de esta dieta o la transformación metabólica
que ocurra a los componentes de la dieta en el organismo. Dicho de otro
modo, si se aumenta la ingesta de AGPI omega 3 en la alimentación de
cerdos, peces de cultivo y aves, la carne y los productos que se obtengan
de estos animales (carne y huevos) van a aumentar su contenido de AGPI
omega 3 en una proporción que varía con las características metabólicas
propias de animal, de cómo se provea la suplementación de la
51
alimentación y del manejo posterior que se realice de las partes del animal
que constituirán el alimento humano.
Las autoridades de salud pública deberían adecuar estrategias para
estimular la ingesta de AGPI omega 3 en la alimentación a través del
consumo directo de productos que contengan EPA y/o DHA, ya sea en la
forma de concentrados (cápsulas), emulsiones de aceites marinos
debidamente desodorizados, o de preparados que contengan estos ácidos
grasos ( margarinas, leches, derivados lácteos, etc), además de vegetales
ricos en ALN y productos marinos, de manera que los distintos sectores de
la comunidad, especialmente aquellos de menores ingresos y los más
susceptibles a la ausencia de ácidos grasos esenciales (sector maternoinfantil y adulto mayor), puedan cubrir este requerimiento y obtener
beneficios adicionales de salud que mejoren significativamente los
estándares de vida de la población.
52
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