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CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC)
Derivados de maleimida como inhibidores potentes y versátiles de
GSK-3 para tratar enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias,
cáncer y diabetes
El CSIC y la Universidad de Barcelona han sintetizado una serie de derivados de maleimida que
inhiben la enzima GSK-3 en concentraciones del orden nano y micro molar, de forma
irreversible o reversible, respectivamente, y que además, según el tipo de sustitución de la
fórmula general son capaces o no de atravesar la barrera hematoencefálica. Su gran
versatilidad les convierte en excelentes candidatos para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, inflamatorias, cáncer, diabetes y los procesos regenerativos.
Buscamos compañías farmacéuticas interesadas en desarrollar y comercializar estos
compuestos como fármacos, bajo una licencia de patente.
Mecanismo de acción novedoso por modificación de la Cys199
Estos derivados de maleimida inhiben eficazmente la enzima GSK-3, una
enzima quinasa relacionada con las enfermedades neurodegenerativas,
en especial la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos se
caracterizan por, además de su elevada actividad, su forma de unión con
la enzima GSK-3, que según el compuesto podrá ser reversible o
irreversible, y su capacidad o ausencia de ella para atravesar la barrera
hematoencefálica según el tipo de sustitución en la molécula.
Los ensayos de actividad inhibitoria (método luminométrico de kinaseglo® con una enzima humana recombinante GSK-3) dieron unos CI50
(concentración que inhibe el 50% de la actividad) del tipo bajo
nanomolar (5,0 – 47 nM) para los compuestos con acción inhibitoria
irreversible y bajo micromolar (0,9 – 4,5 µM) para aquellos con acción
inhibitoria reversible.
Los resultados de capacidad de penetración en el sistema nervioso
central (SNC) muestran que los compuestos pueden atravesar o no la
barrera hematoencefálica según el tipo de sustitución en la molécula,
independientemente de si se trata de un inhibidor reversible o
irreversible. Los compuestos diseñados para atravesarla serán útiles en
el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, mientras que
aquellos que no, lo serán para el tratamiento de enfermedades como la
diabetes de tipo 2, el cáncer y los procesos inflamatorios crónicos.
La Cys199 (representada en esferas)
es clave en la inactivación de GSK-3 y
permite el diseño de inhibidores
específicos de dicha enzima.
Principales ventajas y aplicaciones
ƒ Nuevos compuestos caracterizados por su elevada potencia de
inhibición de la enzima GSK-3:
• Actividades del orden bajo micromolar para los inhibidores
reversibles
• Actividades del orden bajo nanomolar para los inhibidores
irreversibles
ƒ Derivados de maleimida de gran versatilidad, según su diseño podrán
actuar como:
• Inhibidores reversibles o irreversibles de GSK-3 en el SNC (al
ser capaces de atravesar la barrera hematoencefálica)
• Inhibidores reversibles o irreversibles de GSK-3 en resto del
organismo (al no atravesar dicha barrera)
Estado de la patente
Patente española solicitada
Para información adicional,
por favor, contacte con:
Dr. Germán García Ruiz
Instituto de Química Médica /
Vicepresidencia Adjunta de
Transferencia de Conocimiento
Tel.: + 34 – 91 258 76 28
Correo-e: [email protected]
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