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ACTUALIZACIÓN EN
ENFERMEDADES
NEUROMUSCULARES
Marcos Madruga Garrido
Sección Neuropediatría. H. U. Virgen del Rocío Sevilla
ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
CONCEPTO
ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
PREVALENCIAS
Neuropatías hereditarias
Distrofia Muscular de Duchenne
Atrofia Muscular Espinal
1/2.500
1/3000 varones
1/6.000
Distrofias miotónicas
1/8.000
Miopatías congénitas
1/26.000
Distrofias Musculares Congénitas
Miastenia gravis
Miastenias congénitas
1/66.000
1/115.000
1/265.000
N: 168
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE
DISTROFINOPATÍAS
HIPERCKEMIA ASINTOMÁTICA
DISTROFIA MUSCULAR
DE DUCHENNE
Formas intermedias
Formas
leves
Formas
graves
Distrofina. Isoformas
Lancet Neurology 2003
Lancet Neurology 2003
Clínica. Evolución
Fase de
progresión
Complicaciones
cardiorespiratorias
Fase preclínica
0
3
Fase clínica
6
10
12
Silla de
ruedas
16
25 años
CONTROL
Delecciones (60-70%)
•PCR multiple
•FISH
•Southering blotting
GENÉTICA
Duplicaciones (5-10%):
•Southering blotting
•PCR cuantitativa
MLPA (Multiple ligation dependent probe amplification)
Mutaciones puntuales (20-30%): estudios de RNA en músculo.
Manejo terapéutico
Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L, et al; DMD Care Considerations Working
Group. Lancet Neurol 2010;9:77–93
Manejo terapéutico
Manejo terapéutico
Manejo terapéutico
Actualización Corticoides
• 2008. Cochrane
• Hay pruebas de los estudios controlados aleatorios de que el
tratamiento con corticosteroides con acción glucocorticoide para la
distrofia muscular de Duchenne mejora la fuerza muscular y la
función a corto plazo (seis meses a dos años). El régimen con
prednisolona más efectivo parece ser 0,75 mg/kg/día, administrado
diariamente. A corto plazo, los efectos adversos fueron
significativamente más frecuentes pero no fueron clínicamente
graves. No es posible evaluar los beneficios y los riesgos a largo
plazo del tratamiento con glucocorticoides en los estudios
aleatorios actualmente publicados. Los estudios no aleatorios
apoyan las conclusiones acerca de los beneficios funcionales, pero
también identifican efectos adversos clínicamente significativos del
tratamiento a largo plazo. Estos beneficios y efectos adversos
tienen implicaciones para los estudios de investigación futuros y la
práctica clínica.
The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd
Actualización Corticoides
• Ensayos clínicos no aleatorizados demuestran
que el uso de corticoides prolongan entre 2-5
años la marcha en comparación con los que no lo
toman
• Disminuye necesidad estabilización quirúrgica
(22% vs 100% a lo largo de 15 años)
• Retrasa la necesidad de ventilación no invasiva
• A los 12 años 93% de los que tomaban
corticoides no tenían disfunción ventricular
frente a 53% que no tomaban corticoides
• Esperanza de vida de 14.4 años a 24.5 años
Beytía MA, Vry J, Kirschner J. Acta Myologica 2012; XXXI: 4-8
Moxley RT, Pandya S, Ciafoli E, et al. J Child Neurol 2010;25:1116-29
Merlini L, Gennari M, Malaspina E, Cecconi I, Armaroli A,Gnudi S, et al. Muscle Nerve 2012;X:XX–XX.
Actualización Corticoides
• Prednisona 0.75 mg/kg/día: mayor ganancia
ponderal
• Deflazacort 0.9 mg/kg/día. Mayor riesgo de
cataratas
• Régimen diario
• Alternativas de régimen pendientes de evaluar
con nuevos estudios
• Inicio cuando comience la fase de deterioro
motor y se retira con pérdida de deambulación
(aunque posibles beneficios en esta etapa par
función cardiaca, respiratoria y escoliosis)
NUEVAS TERAPIAS EN ESTUDIO
NUEVAS TERAPIAS. TERAPIAS GÉNICAS
• TERAPIA GÉNICA MEDIADA POR VECTORES
VIRALES
– Lentivirus
– Adenovirus
– Virus adenoasociados recombinados.
• rAAV1,6, 8, 9
– Inconvenientes: respuesta inmune, duración
efecto y efecto local insuficiente, tamaño del gen
de la distrofina a vehiculizar
Muscle Nerve, 2013; 47:649–663
NUEVAS TERAPIAS. TERAPIAS GÉNICAS
Curr Opin Neurol 2012, 25:588–596
NUEVAS TERAPIAS. TERAPIAS GÉNICAS
• TERAPIA GÉNICA NO MEDIADA POR VECTORES VIRALES
– REEMPLAZAMIENTO DE DISTROFINA
• Liberación de plásmidos no encapsulados (son moléculas de ADN
extracromosómico circular o lineal que se replican y transcriben
independientes del ADN cromosómico)
– REPARACIÓN DE DISTROFINA
• Oligonucleótidos antisentido (AON) exon skipping
–
–
–
–
Bloquean lugares del splicing o inhiben reguladores del splicing
Resultados prometedores con PRO051 y AVI-4658
Potencialmente tratables el 87% de DMD
Específico de cada mutación: 16% exon 51
,
• Oligonucleótidos quiméricos (RDO): mutaciones de bases
• Oligodeoxinucleóticos (ODN): mutaciones de bases
• Traslational read-through: suprimir mutaciones nonsense
– Gentamicina, PCT124 (ataluren)
Muscle Nerve, 2013; 47:649–663
Curr Opin Neurol 2012, 25:588–596
MUTACIÓN
Nature Reviews Genetics | AOP, published online 23 April 2013; doi:10.1038/nrg3460
Nature Reviews Genetics | AOP, published online 23 April 2013; doi:10.1038/nrg3460
NUEVAS TERAPIAS. TERAPIAS GÉNICAS
• TERAPIA MEDIADA POR CÉLULAS
• Trasplante autólogo o alogénico
– Trasplante de células satélites y mioblastos (local)
• Principal célula madre del m. esquelético
– Células madres derivadas del músculo o de
médula ósea (sistémicos)
– Mesangioblastos
– Células madres embrionarias (induce pluripotent
stem cells-iPS)
Muscle Nerve, 2013; 47:649–663
Curr Opin Neurol 2012, 25:597–603
Otras terapias
• Utrofina
– Utrofina comparte 80% de secuencia del gen con
distrofina y suple parte de su función
– Liberación de utrofina
– Estabilizando ARN y proteína
– Aumentando traducción (SMT C1100)
• Inhibidores de Miostatina
– Miostatina: inhibe crecimiento muscular
• Melatonina
– Disminución del estrés oxidativo y la inflamación
NUEVAS TERAPIAS. TERAPIAS GÉNICAS
• RETOS
– Mejor forma de administrar terapia (local o sistémica)
• Diafragma y corazón
–
–
–
–
–
–
Reemplazamiento del gen o reparación del gen
Evitar respuestas inmunológicas
Distrofina completa o minidistrofina
Distrofina o utrofina (menos inmunogénica)
Tratamiento en fases tempranas
Mdx (ratones), cxmd (perros), humanos (ensayos
clínicos)
Nature Reviews Genetics | AOP, published online 23 April 2013; doi:10.1038/nrg3460
ATROFIA MUSCULAR ESPINAL
Generalidades
Generalidades
••
••
••
••
Incidencia
Incidencia de
de 1/6000
1/6000
Herencia
Herencia Autosómica
Autosómica Recesiva.
Recesiva.
Portadores
Portadores 1/40
1/40 individuos
individuos
Mutación
Mutación en
en el
el gen
gen SMN1
SMN1 localizado
localizado en
en el
el
cromosoma
cromosoma 5q13
5q13 (delección)
(delección)
Características clínicas de AME
Formas prenatales
Formas del adulto
0 I II III IV
Muy severas
Leves
Clasificación clínica
ESPERANZA DE VIDA
TIPO
INICIO
FUNCIÓN
Tipo 0
prenatal
nula
< 6 meses
Tipo 1
0-6 meses
No sedestacion
< 2 años
Tipo 2
7-18 meses
Sedestacion
no bipedestación
> 2 años
Tipo III
Kugelberg-Welander
a) < 3 años
b) > 3años
Bipedestación
Deambulación
adultos
adultos
Tipo IV
2ª-3ª década
Deambulación
adultos
Werdnig-Hoffmann
Información clínica adicional
•
•
•
•
•
Temblor
Afectación periférica
Fracturas de huesos congénita
Artrogriposis congénita
Cardiopatías
– Estructurales (CIV, CIA, CoAo, CiH)
– Arritmias(afectación SNA)
Atrofia Muscular Espinal: trastorno causado
por mutación en el gen SMN con
degeneración progresiva de motoneurona del
asta anterior de la médula
Mecanismos de PATOGÉNESIS
• Niveles de afectación de motoneurona
– Cuerpo neuronal
– Axón
– Defectos sinápticos
• Unión neuromuscular
• Circuitos intraespinales (defectos en sinapsis se
transmisión propioceptiva)
J. Neurosci., 2010 ; 30(3):849–857
10 % proteina SMN funcional
90 % proteina no funcional
100 % proteina SMN funcional
TERAPIAS EN AME
Exones
splicing
intrones
1
2
1
3
2
3
4
4
Spinal muscular atrophy. Lancet 2008
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
TERAPIA GÉNICA CON AAV
– Reemplazar SMN1
IHD VALPROICO
– Aumentando la transcripción de SMN2
OLIGONUCLEÓTICOS ANTISENTIDO
– Modulado el splicing
SALBUTAMOL
– Incrementando la estabilidad de la proteina
AMINOGLUCÓSIDOS
• Ofreciendo neuroprotección o compensando
RILUZOLE
la función de SMN
Y otros
CÉLULAS MADRE
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
– Modulado el splicing (inclusión exón 7)
OLIGONUCLEÓTICOS ANTISENTIDO
Transplicing RNA (AAV)
(Coady et al 2007)
Curr Neurol Neurosci Rep. 2012 February ; 12(1): 42–53
NEUROPATÍAS HEREDITARIAS
NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS
• Prevalencia 1/2500 personas
• Debilidad distal progresiva de inicio en miembros
inferiores
• Asocia síntomas sensitivos
• Pies cavos, dedos en martillo
• Marcha en steppage
• Inicio en infancia en muchos casos
• Formas axonales , desmielinizante o intermedias
(ENG)
Continuum Lifelong Learning Neurol 2012;18(1):39–59.
Continuum Lifelong Learning Neurol 2012;18(1):39–59.
Mecanismos patogénicos
• Compactación y mantenimiento de mielina
• Transporte a través de mielina
• Regulación de traducción asociada a
mielinización
• Señales celulares
• Formación del citoesqueleto > 40 GENES
• Transporte axonal
• Metabolismo y dinámica mitocondrial
• Tráfico de vesículas y endosomas
• Chaperonas
Neural Plasticity 2012
Ácido ascórbico
Antagonistas de progesterona
Curcumin
Terapia génica
Células madre
Inhibidores de HDAC6
Neural Plasticity 2012
OTRAS ENFERMEDADES
NEUROMUSCULARES
OTRAS DISTROFIAS MUSCULARES
Distrofias miotónicas (tipos 1 y 2)
TERAPIAS CON AON
Lancet Neurol 2012; 11: 891–905
Miastenias Congénitas
No piridostigmina ¡¡¡
Pract Neurol 2013;13:80–91
Miopatías Congénitas
• Miopatías nemalínicas
• Miopatías con cores
• Miopatías centro nucleares
TERAPIAS
• L-triptófano: M nemalínicas
• Salbutamol: Miopatías cores
• N-Acetilcisteína: antioxidante en SEPN1
miopatías
• TERAPIA GÉNICA
– Read-through of nonsense mutacions
– Antisense Oligonucleotide–Induced Exon
Skipping
– Gene Replacement Therapy
– Upregulation Therapy
CONCLUSIONES
• Las ENM a pesar de ser enfermedades raras NO
SON TAN RARAS en nuestras consultas
• Debemos de dar respuesta a los niños y a sus
familias…y estar informados
• Hay PROYECTOS en marcha para CURAR y
MEJORAR LA VIDA de los pacientes y sus familias
• Hay que INVERTIR en investigación BÁSICA y
CLÍNICA y sobre todo…
…en
ILUSIÓN
GRACIAS
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
TERAPIA GÉNICA CON AAV
– Reemplazar SMN1
Incorporando el gen SMN en motoneurona:
• A través de un vector lentivirus (Azzouz et al, 2004)
• Inyección intravascular de scAAV9-hSMN (Foust KD et al,
2010,Dominguez E et al, 2010))
• Inyecciones directas en SNC de scAAV8-hSMN (Passini et al, 2010)
Estudios preclínicos con terapia génica
Passini MA, Trends in Molecular Medicine, 2011
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
– Aumentando la transcripción de SMN2
Inhibidores de histona deacetilasa:
Activan gen SMN2
Valproico han dado en ensayos clínicos pocos resultados (CARNIVAL),
pudiendo ser más efectivos en los pacientes más jóvenes
El estudio Carnival demostró que no había beneficios con 6 meses de tratamiento
con Valproico y carnitina en pacientes jóvenes no deambulantes. La ganancia de
peso y la duración del tratamiento fueron factores de confusión en el estudio y
debe ser tenido en cuenta para futuros ensayos clínicos
Carnival parte II (ambulantes 3-17 años), resultados poco alentadores
Otros estudios con VPA: mejoría modesta.
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
– Aumentando la transcripción de SMN2
Inhibidores de histona deacetilasa:
Activan gen SMN2
Fenilbutirato. Por un lado en estudio piloto sobre 10 pacientes tuvo
resultados alentadores sobre la función muscular (Mercuri et al, 2004), pero que
no se refrendaron en el estudio randomizado a doble ciego sobre 107 pacientes
(Mercuri et al, 2007), no pudiéndose demostrar el efecto clínico de este
medicamento. Pendientes ensayos clínicos sobre tolerabilidad, efecto en ARNm y
proteina SMN
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
– Aumentando la transcripción de SMN2
Inhibidores de histona deacetilasa:
Activan gen SMN2
Otros en desarrollo (más potentes):
•Derivados del Ac hidroxámico (LBH589)
•Vorinostat (SAHA)
•Romidepsin
Quinazolinas
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
– Modulado el splicing (inclusión exón 7)
OLIGONUCLEÓTICOS ANTISENTIDO
Transplicing RNA (AAV)
(Coady et al 2007)
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
– Modulado el splicing (inclusión exón 7)
HIDROXIUREA
en estudio piloto sobre pacientes (Chang et al, 2007), mostrando además un
efecto beneficioso sobre los síntomas de los pacientes.
En ensayo clínico (clase I) randomizado, doble ciego, placebo en pacientes
AME II/III no ha mostrado eficacia (18 meses) (Chen et al 2010)
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
– Modulado el splicing (inclusión exón 7)
SALBUTAMOL
•Angelozzi et al 2008: incrementa SMN RNAm y proteina SMN
•Kinali et al 2002. 5 AMEII y 8 AMEIII. Incrementa la fuerza y capacidad
vital forzada a los 3 meses más que a los 6 meses. AME III mejor que II
•Pane at al 2008. Trataron 23 AME II con salbutamol 1 año (2 mg cada 8
horas) obtuvieron resultados beneficiosos a 6 y 12 meses sin apenas E2. No
grupo placebo.
• Tizzano et al 2010. 12 pacientes. Aumento de proteina FL-SMN a los 6
meses (más respuesta a mayor nº de copias de SMN2)
Estrategias de tratamiento
• Incrementar cantidad de proteina completa
(FL-SMN)
– Reemplazar SMN1
– Aumentando la transcripción de SMN2
– Modulado el splicing
– Incrementando la estabilidad de la proteina
AMINOGLUCÓSIDOS
Estrategias de tratamiento
• Ofreciendo neuroprotección o compensando
RILUZOLE y OTROS
la función de SMN
•Riluzole.- Hadad et (2003) al comprobaron que prolongaba la supervivencia pero no
mejoraban la función. Russman (2003) en estudio sobre 10 pacientes (3 placebo)
sugeria seguridad del fármaco y efecto beneficioso sin significado estadístico. Está
pendiente estudio multicéntrico. (ASIRI)
•Cardiotrofina-1.- Parece tener efecto como factor neurotrófico. Mejora supervivencia
en ratones (Lesbordes at al, 2003)
•Olesoxime: reduce el estrés mitocondrial
Estudio fase II/III en pacientes AME no ambulatorios
•Y-27632
•Activación del receptor NMDA: Acelera maduración de unidades motoras
postnatales, disminuye apoptosis y aumenta expresión de SMN por activación de SMN2
Estrategias de tratamiento
• Ofreciendo neuroprotección o compensando
la función de SMN
CÉLULAS MADRE
El grupo de Corti et al (2009) han mostrado resultados alentadores y
beneficiosos en la modificación del fenotipo en ratones sometidos a trasplante
de células madre neurales a través de un mecanismo de neurogénesis y un
mecanismo neuroprotector.
Tx células madre neurales de medula espinal intratecal en ratones mejoran la
función neuromuscular, prolongan supervivencia y mejoran la patología de
la unidad motora
Células madres pluripotenciales derivadas de células madre embrionarias
tiene el mismo valor terapéutico que las células madre derivadas de médula
espinal (Corti et al, 2010)
PCT124
EXON SKIPPING