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CRIBADO NEONATAL DE LA F.Q.
"Pobre niño aquel que, al besarlo, su frente sabe
a sal. Un embrujo pesa sobre él y no tardará en
morir."
UN POCO DE HISTORIA…
• Dorothy H Andenser en 1938: Fibrosis quística
del Pancreas
• Faber en 1943: Mucoviscidosis
• 1946 Herencia AR
• 1959 Gibson y Cooke: test del sudor
• Década de los 80: canal transportador
de Cl del tej epitelial es defectuoso
• 1989 se aisla el gen FQ (AF508)
• CFTR: regulador de la conductancia
transmembrana de la FQ
ALGUNAS NOCIONES
• Enfermedad genética, herencia AR
• El gen de la FQ codifica una proteína de
membrana (CFTR) que actúa como un
canal para la secreción de Cl en la mb
apical de las células epiteliales,
dependiente de AMPc
• La disfunción de CFTR afecta
tanto al transporte de Cl como al
de otros iones y al transporte de
agua
• El gen se localiza en el brazo largo del
cromosoma 7, región 31
• Incidencia variable
España 1/2.810-3.743
25-30% portadora
• Clínica muy variable, desde el ileo
meconial del neonato a la
azospermia del adulto.
• Espectativa de vida: en los 50
< 5 años y actualmente 40 años
• Causa de la muerte: insuficiencia
respiratoria
• La CFTR se expresa en cels epiteliales
del aparato respiratorio, páncreas, vías
biliares, glándulas sudoríparas y sistema
geniotourinario
• Exiten más de 1300 mutaciones
del gen, la mas específica
Delta F508 con una frecuencia
del 30-60% en nuestra
zona mediterránea
• Las mutaciones del gen CFTR se
agrupan en 5 tipos, según el mecanismo
molecular que produce la disfunción del
canal CFTR: Clase I-V
• Las mutaciones que producen
alteración clase I y II producen FQ con
enfermedad pulmonar crónica e
insuficiencia pancreática y está asociada a
formas de mayor gravedad.
CLINICA
• VARIABLE
• Problemas respiratorios con /sin
insuficiencia pancreática
• Alteración nutricional
• Otros
EDAD
MANIFESTACIONES CLINICAS
Rn
Ileo meconial
Ictericia prolongada
Lactante<2a
Anemia/hipoproteinemia, Esteatorrea,
Prolapso rectal, Bronquitis obstructivas, IR
de repetición, Deshidratación, Retraso
pondoestatural
2-12 a
Bronquitis obstructiva, neumonias de
repetición, bronquiectasia, pólipos nasales
>12 a
Enfermedad obstructiva crónica,
bronquiectasia, sinusitis, pólipos nasales,
pancreatitis, diabetes mellitus, cirrosis
biliar focal, obstrucción intestinal distal,
esterilidad
DIAGNOSTICO FQ
• Presencia de al menos uno:
– Rasgos fenotípicos compatibles con la
enfermedad
– Historia familiar positiva
– Cribado neonatal positivo
• Confirmar disfunción de CFTR por
alguno de estos métodos:
– Test del sudor
– Estudio genético con dos mutaciones
causantes de FQ
– Medición anormal de dif potencial nasal
Desde hace 30 años se han propuesto y
ensayado programas de cribado neonatal
de FQ bajo la premisa:
“el diagnóstico precoz y el tratamiento
presintomático mejoraría la evolución de la
enfermedad”
1979 se describe el método de cribado
mediante detección de TIR en papel
del test de Guthrie
CRITERIOS PARA INCLUSION EN
PROGRAMA DE CRIBADO
(basados en los criterios clásicos de Wilson y
Jungner 1968, actualizados en 2003)
•
•
•
•
LA ENFERMEDAD
PRUEBA O TEST
TRATAMIENTO
PROGRAMA DE CRIBADO
ESTRATEGIAS DE CRIBADO
• Reducción de la prevalencia de
nacimientos con la enfermedad
• Mejora del pronóstico
• Diagnostico permite el
cribado en cascada
TECNICAS USADA PARA EL CRIBADO
NEONATAL
•
•
•
•
•
•
Albúmina y lactasa en meconio
Test del sudor
Determinación de TIR
Doble determinación de TIR
Determinación de las mutaciones
Determinación de TIR y mutaciones
TRIPSINA en sangre
• Todos RN con FQ presentan tripsina
aumentada en sangre, independiente de
su función pancreática
• Los valores aumentan durante las 4
primeras semanas y luego
disminuyen incluso por debajo de
lo normal
• En ileo meconial la tripsina esta
baja, por tanto no es válido
el cribado
MARCADORES DE USO
ACTUAL EN ESPAÑA
NOMBRE Y APELLIDOS
TIR1 cut-off
Cifras variables
DNA
aumenta sensibilidad ≥ 80%
TIR2
aumenta especificidad
PAP
reduce tiempo vs DNA
neonatos para estudio genético ~ 0,5%
ESCRIBA CON LAPIZ
Revisión de la Agencia d’Avaluació de Tecnología i Recerca Mediques deCatalunya (AATRM)
(Serra-Prat 2000)
Estudio en la región de Lombardia (Italia)
TIR-1
3-5 días
<60ng/ml
>60ng/ml
NEGATIVO
TIR-2
<20-30 días
<60ng/ml
>60ng/ml
Sin TIR-1
Sin TIR-2
ENTRA EN PROTOCOLO EN UNIDAD FQ
Extracción muestra
para estudio genético
KIT 31 MUT+ 1811
+1.6KbA>G+K710X
2mut
1 mut
Sin mut
Test sudor
<60mEq/l
>60mEq/l
Valoración en
unidad FQ
NO EN TRA EN PROTOCOLO
CRIBADO NEONATAL
2 mut
1 mut
Sin mut
<60 meq/l
>60meq/l
POSITIVO
SECUENCIA GEN
2 mut
1 mut
Sin mut
Asesoramiento
genético
Asesoramiento Valoración
genético
y seguimiento
El Kit PCR-OLA V3 (Abbott) incluye únicamente el 42.1%
(16/38) de las mutaciones halladas en la población murciana
y permitiría diagnosticar (por encontrar las 2 mutaciones) el
57.5% de los pacientes.
NEGATIVO
• Detección precoz (TIR) de esta
enfermedad no es un test diagnóstico y
por tanto ante cualquier niño con
sintomatología FQ le debe ser realizado
el test de sudor para el diagnóstico de la
enfermedad aún con TIR negativa
• Murcia (Marzo 2007- 10 abril 2008):
– Realizado screening a 21.004 y se han
detectado 6 paciente con FQ por tanto
tenemos una incidencia de 1/3.500
Datos Sección de Metabolopatías del Centro de Bioquímica y Genética Clínica de
Murcia