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CRIBADO NEONATAL DE LA F.Q. "Pobre niño aquel que, al besarlo, su frente sabe a sal. Un embrujo pesa sobre él y no tardará en morir." UN POCO DE HISTORIA… • Dorothy H Andenser en 1938: Fibrosis quística del Pancreas • Faber en 1943: Mucoviscidosis • 1946 Herencia AR • 1959 Gibson y Cooke: test del sudor • Década de los 80: canal transportador de Cl del tej epitelial es defectuoso • 1989 se aisla el gen FQ (AF508) • CFTR: regulador de la conductancia transmembrana de la FQ ALGUNAS NOCIONES • Enfermedad genética, herencia AR • El gen de la FQ codifica una proteína de membrana (CFTR) que actúa como un canal para la secreción de Cl en la mb apical de las células epiteliales, dependiente de AMPc • La disfunción de CFTR afecta tanto al transporte de Cl como al de otros iones y al transporte de agua • El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 7, región 31 • Incidencia variable España 1/2.810-3.743 25-30% portadora • Clínica muy variable, desde el ileo meconial del neonato a la azospermia del adulto. • Espectativa de vida: en los 50 < 5 años y actualmente 40 años • Causa de la muerte: insuficiencia respiratoria • La CFTR se expresa en cels epiteliales del aparato respiratorio, páncreas, vías biliares, glándulas sudoríparas y sistema geniotourinario • Exiten más de 1300 mutaciones del gen, la mas específica Delta F508 con una frecuencia del 30-60% en nuestra zona mediterránea • Las mutaciones del gen CFTR se agrupan en 5 tipos, según el mecanismo molecular que produce la disfunción del canal CFTR: Clase I-V • Las mutaciones que producen alteración clase I y II producen FQ con enfermedad pulmonar crónica e insuficiencia pancreática y está asociada a formas de mayor gravedad. CLINICA • VARIABLE • Problemas respiratorios con /sin insuficiencia pancreática • Alteración nutricional • Otros EDAD MANIFESTACIONES CLINICAS Rn Ileo meconial Ictericia prolongada Lactante<2a Anemia/hipoproteinemia, Esteatorrea, Prolapso rectal, Bronquitis obstructivas, IR de repetición, Deshidratación, Retraso pondoestatural 2-12 a Bronquitis obstructiva, neumonias de repetición, bronquiectasia, pólipos nasales >12 a Enfermedad obstructiva crónica, bronquiectasia, sinusitis, pólipos nasales, pancreatitis, diabetes mellitus, cirrosis biliar focal, obstrucción intestinal distal, esterilidad DIAGNOSTICO FQ • Presencia de al menos uno: – Rasgos fenotípicos compatibles con la enfermedad – Historia familiar positiva – Cribado neonatal positivo • Confirmar disfunción de CFTR por alguno de estos métodos: – Test del sudor – Estudio genético con dos mutaciones causantes de FQ – Medición anormal de dif potencial nasal Desde hace 30 años se han propuesto y ensayado programas de cribado neonatal de FQ bajo la premisa: “el diagnóstico precoz y el tratamiento presintomático mejoraría la evolución de la enfermedad” 1979 se describe el método de cribado mediante detección de TIR en papel del test de Guthrie CRITERIOS PARA INCLUSION EN PROGRAMA DE CRIBADO (basados en los criterios clásicos de Wilson y Jungner 1968, actualizados en 2003) • • • • LA ENFERMEDAD PRUEBA O TEST TRATAMIENTO PROGRAMA DE CRIBADO ESTRATEGIAS DE CRIBADO • Reducción de la prevalencia de nacimientos con la enfermedad • Mejora del pronóstico • Diagnostico permite el cribado en cascada TECNICAS USADA PARA EL CRIBADO NEONATAL • • • • • • Albúmina y lactasa en meconio Test del sudor Determinación de TIR Doble determinación de TIR Determinación de las mutaciones Determinación de TIR y mutaciones TRIPSINA en sangre • Todos RN con FQ presentan tripsina aumentada en sangre, independiente de su función pancreática • Los valores aumentan durante las 4 primeras semanas y luego disminuyen incluso por debajo de lo normal • En ileo meconial la tripsina esta baja, por tanto no es válido el cribado MARCADORES DE USO ACTUAL EN ESPAÑA NOMBRE Y APELLIDOS TIR1 cut-off Cifras variables DNA aumenta sensibilidad ≥ 80% TIR2 aumenta especificidad PAP reduce tiempo vs DNA neonatos para estudio genético ~ 0,5% ESCRIBA CON LAPIZ Revisión de la Agencia d’Avaluació de Tecnología i Recerca Mediques deCatalunya (AATRM) (Serra-Prat 2000) Estudio en la región de Lombardia (Italia) TIR-1 3-5 días <60ng/ml >60ng/ml NEGATIVO TIR-2 <20-30 días <60ng/ml >60ng/ml Sin TIR-1 Sin TIR-2 ENTRA EN PROTOCOLO EN UNIDAD FQ Extracción muestra para estudio genético KIT 31 MUT+ 1811 +1.6KbA>G+K710X 2mut 1 mut Sin mut Test sudor <60mEq/l >60mEq/l Valoración en unidad FQ NO EN TRA EN PROTOCOLO CRIBADO NEONATAL 2 mut 1 mut Sin mut <60 meq/l >60meq/l POSITIVO SECUENCIA GEN 2 mut 1 mut Sin mut Asesoramiento genético Asesoramiento Valoración genético y seguimiento El Kit PCR-OLA V3 (Abbott) incluye únicamente el 42.1% (16/38) de las mutaciones halladas en la población murciana y permitiría diagnosticar (por encontrar las 2 mutaciones) el 57.5% de los pacientes. NEGATIVO • Detección precoz (TIR) de esta enfermedad no es un test diagnóstico y por tanto ante cualquier niño con sintomatología FQ le debe ser realizado el test de sudor para el diagnóstico de la enfermedad aún con TIR negativa • Murcia (Marzo 2007- 10 abril 2008): – Realizado screening a 21.004 y se han detectado 6 paciente con FQ por tanto tenemos una incidencia de 1/3.500 Datos Sección de Metabolopatías del Centro de Bioquímica y Genética Clínica de Murcia