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NOTA CLÍNICA
Un nuevo síndrome neurocutáneo: síndrome de Legius.
A propósito de un caso
Mercedes Cemeli-Cano, José Luis Peña-Segura, Ruth Fernando-Martínez, Silvia Izquierdo-Álvarez,
Lorena Monge-Galindo, Javier López-Pisón
Introducción. El síndrome de Legius es un trastorno autosómico dominante resultante de la mutación del gen SPRED1, que
implica pérdida de función de una de las proteínas implicada en la vía patogénica RAS-MAPK, similar a la neurofibromina
y por ello muestra similitudes clínicas con la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), pero con menor gravedad. Estos pacientes
presentan múltiples manchas café con leche y pueden asociar efélides, rasgos dismórficos, lipomas y trastornos del aprendizaje sin relacionarse con la aparición de neurofibromas, gliomas ópticos, nódulos de Lisch o predisposición tumoral.
Caso clínico. Niño de 10 meses, sin antecedentes personales de interés, que consulta por hipotonía de extremidades,
manchas café con leche y leve retraso psicomotor. En los antecedentes familiares destaca una hermana de la madre y
el abuelo materno con manchas café con leche. En nuestro paciente, el estudio genético fue negativo para NF1, pero se
halló una mutación en el gen SPRED1, compatible con el síndrome de Legius. La madre asintomática presenta la misma
mutación en el gen SPRED1.
Conclusión. Es de destacar la importancia del diagnóstico diferencial de NF1, con las numerosas complicaciones que puede conllevar, con una entidad recientemente descrita de mejor pronóstico como es el síndrome de Legius.
Palabras clave. Gen NF1. Gen SPRED1. Manchas café con leche. Neurofibromatosis tipo 1. Rasopatía. Síndrome de Legius.
Introducción
Caso clínico
El síndrome de Legius o NF1-like, descrito en 2007
por Brems et al [1], es una entidad clínicamente similar a la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) debida
a una mutación autosómica dominante en el gen
SPRED1 que implica pérdida de función de una
de las proteínas implicada en la vía patogénica
RAS-MAPK [1], similar a la neurofibromina y, por
lo tanto, puede ser considerado como un rasopatía
[2]. La prevalencia en la población general y en las
diferentes etnias se desconoce; de momento el único gen implicado es el SPRED1. No existen evidencias de anticipación de dicho gen. La clínica es similar a la NF1, con manchas café con leche (98%),
con o sin efélides (30%), y ausencia de una alta prevalencia de tumores del sistema nervioso central [3],
aunque serían necesarios más estudios a largo plazo para confirmarlo [4,5].
Pueden asociar dificultades de aprendizaje y problemas de comportamiento tipo trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), pero con un
fenotipo cognitivo menos grave que la NF1 [4-6].
Rasgos dismórficos como macrocefalia (42%), lipomas subcutáneos y con menor frecuencia: rasgos faciales Noonan-like, manchas acrómicas, pectus excavatum y UBO (unidentified bright objects) [3,7].
Niño de 10 meses, sin antecedentes personales de
interés y con historia familiar de hermana de la madre y abuelo materno con manchas café con leche,
sin estudio genético de NF1 realizado. Acude a
nuestra consulta por hipotonía de las extremidades
inferiores y leve retraso psicomotor. En la exploración, destaca la presencia de 12 manchas café con
leche y leve hipotonía de las extremidades inferiores. Se practica una ecografía transfontanelar y
un estudio oftalmológico, que fueron normales. Se
programa un estudio genético que descarta mutaciones en el gen NF1, pero presenta la mutación
c.349 C>T (p. Arg 117) exón 3 en el gen SPRED1. Se
realiza un estudio genético del SPRED1 a los padres, que objetiva dicha mutación en la madre; a pesar de permanecer asintomática, sólo presenta una
mancha café con leche. El niño es derivado a atención temprana con buena evolución hasta la fecha,
con una edad actual de 2,5 años.
www.neurologia.com Rev Neurol 2014; 59 (5): 209-212
Unidad de Neuropediatría
(M. Cemeli-Cano, J.L. Peña-Segura,
R. Fernando-Martínez, L. MongeGalindo, J. López-Pisón). Genética;
Servicio de Bioquímica Clínica
(S. Izquierdo-Álvarez). Hospital
Universitario Miguel Servet.
Zaragoza, España.
Correspondencia:
Dra. Mercedes Cemeli Cano.
Unidad de Neuropediatría.
Hospital Universitario Miguel
Servet. P.º Isabel la Católica, 1-3.
E-50008 Zaragoza.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
09.07.14.
Cómo citar este artículo:
Cemeli-Cano M, Peña-Segura JL,
Fernando-Martínez R, IzquierdoÁlvarez S, Monge-Galindo L,
López-Pisón J. Un nuevo síndrome
neurocutáneo: síndrome de Legius.
A propósito de un caso. Rev Neurol
2014; 59: 209-12.
© 2014 Revista de Neurología
Discusión
El síndrome de Legius AD (OMIM 611431), también llamado síndrome tipo NF1-like, es debido a
209
M. Cemeli-Cano, et al
Tabla. Hallazgos clínicos diferenciales entre neurofibromatosis (NF1) y
síndrome de Legius.
NF1
S. Legius
Manchas café con leche
+
+
Pecas en axilas, ingles, cuello
+
+
Nódulos de Lisch
+
Neurofibromas
+
Displasia ósea tibia
+
Pseudoartrosis
+
Macrocefalia (> p97)
+
+
Dificultades de aprendizaje
+
+
Tumores de la vaina de los nervios periféricos
+
Gliomas ópticos
+
mutaciones en el gen SPRED1 [1] en el cromosoma
15q13.2. Dichas mutaciones dan una pérdida de
función de dicho gen, que se traduce en una sobreexpresión de la cascada de la señal de transducción
RAS-MAPK (guanosine triphosphate-bound – mitogen-activated protein kinase).
Es un síndrome RAS-MAPK, por lo que podrían
tener incrementada la capacidad de malignización
debido a la alteración en la señal de transducción
en el crecimiento y diferenciación celular que se da
en estos síndromes.
Las características principales del síndrome de
Legius son las siguientes:
– Similar a NF1 con manchas café con leche (98%)
con/sin pecas (30%), pero sin complicaciones de
tumores.
– Macrocefalia con perímetro cefálico > p97 (42%).
– Dificultades de aprendizaje y problemas de comportamiento tipo TDAH, pero con un fenotipo
cognitivo menos grave que NF1.
– Talla baja.
– Lipomas-angiolipomas subcutáneos en adultos
(frecuentemente observados en la población general).
– Hallazgos menos frecuente: rasgos faciales Noonan-like, manchas acrómicas, pectus excavatum,
UBO, sordera, cefalea, convulsiones, polidactilia, escoliosis.
– La mayoría de los casos son familiares.
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El diagnóstico del síndrome de Legius debe plantearse ante la presencia de manchas café con leche
y precisa de la confirmación genética de la mutación en el gen SPRED1. La clínica cutánea de manchas café con leche es la forma más frecuente; es
muy sugestivo en pacientes jóvenes con manchas
café con leche con o sin efélides y que no cumplen
otro criterio diagnóstico de NF1. En la tabla se muestran las características clínicas diferenciales entre
esta entidad y la NF1, pero los procesos malignos
son poco probables en el síndrome de Legius.
Sin embargo, existen pocos estudios que confirmen este hecho a largo plazo porque al estar SPRED1
implicado en las vías RAS, podría haber mayor tendencia a alteraciones de la angiogénesis y sus complicaciones asociadas de malformaciones vasculares, problemas cardíacos e hipertensión arterial [4].
En nuestro paciente, pudimos observar una mejoría de las habilidades motoras en controles clínicos posteriores y no mostró cambios con respecto
a la clínica cutánea inicial, con una edad actual de
2,5 años.
En pacientes jóvenes que cumplen únicamente
el criterio de NF1 manchas café con leche con/sin
efélides podría ser más rentable analizar primero el
SPRED1, fundamentalmente en aquéllos con historia familiar similar [3,6,8]; el gen SPRED1 tiene siete exones, a diferencia de los 58 del gen NF1, por lo
que sería más económico. Diferentes revisiones recomiendan realizar genética del SPRED1 si el NF1
es negativo en pacientes con manchas café con leche con/sin efélides y sin otro criterio diagnóstico
de NF1, ya que un 3-25% serán SPRED1 positivos
[1,3,4,7,9]. Sin embargo, la probabilidad de detectar
la mutación es del 73,4% en el NF1 en comparación
con el 19% del SPRED1 en individuos que cumplen:
seis o más manchas café con leche con/sin efélides
sin otro criterio de NF1 y con un familiar que cumpla los tres anteriores; este último criterio tiene un
elevado valor predictivo para el SPRED1. Trabajos
recientes recomiendan la realización de un SPRED1
previo a NF1 a pacientes pospuberales con manchas café con leche con/sin efélides y que no presentan nódulos de Lisch ni neurofibromas. Diferentes autores se plantean la necesidad de revaluar los
criterios diagnósticos de NF1 [7,10]. Los casos familiares de manchas café con leche hacen más probable el diagnóstico de Legius, en cambio los casos
esporádicos (sin antecedentes familiares) hacen más
probable la NF1 por su mosaicismo [11]. Detectar
el gen SPRED1 en casos esporádicos tiene poca
rentabilidad (2,5%) según otros estudios [4,12].
Queremos destacar la importancia del diagnóstico de esta entidad semejante en la clínica pero me-
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Un nuevo síndrome neurocutáneo: síndrome de Legius
nos grave que la NF1, cuya presentación inicial más
frecuente son las manchas café con leche.
La dificultad se encuentra en determinar cuándo
y qué pacientes son subsidiarios de realizar estudio
genético del SPRED1 con o sin criterios clínicos de
NF1, ya que un 1-2% de pacientes con criterios NF1
presenta mutaciones en el gen SPRED1; esta proporción aumenta si consideramos sólo los criterios
clínicos cutáneos, que presentan una tendencia a
aumentar con la edad [4,7].
No está bien establecido el seguimiento que precisan los pacientes con síndrome de Legius, ya que
todavía no existen estudios a largo plazo que confirmen la baja frecuencia de tumores malignos o de
alteraciones de la angiogénesis. Además, está descrito un posible riesgo aumentado de desarrollar leucemias [3,7] porque el gen SPRED1 se expresa también en células hematopoyéticas, que regulan negativamente el proceso de hematopoyesis al suprimir
el factor estimulante de células madre y la interleucina 3. Lo poco que se sabe de la historia natural de
este síndrome se basa en las manifestaciones clínicas de menos de 200 pacientes con diagnóstico molecular confirmado, lo que complica llegar a un
consenso sobre las recomendaciones y seguimiento
que deben seguir estos pacientes. Se estima que,
para detectar posibles complicaciones a largo plazo
con una prevalencia del 1%, sería necesario estudiar
a 250 pacientes con diagnóstico confirmado de síndrome de Legius [13]. Se aconseja realizar el mismo
seguimiento que en los pacientes con NF1, aunque
seguramente precisan vigilancia menos estricta y
centrada fundamentalmente en las deficiencias psicomotoras, dificultades en el aprendizaje, hiperactividad y medida periódica de la tensión arterial [4].
Para ello, se deben tener en cuenta determinadas
circunstancias del paciente como son su clínica inicial, su edad, antecedentes familiares o si existieran
dudas diagnósticas con la NF1 [14].
Es de destacar la importancia del diagnóstico diferencial de NF1, con las numerosas complicaciones que puede conllevar, con una entidad recientemente descrita que en general asocia un fenotipo clí-
nico más leve como es el síndrome de Legius. La aparición de este nuevo síndrome neurocutáneo obliga
a modificar el manejo de los pacientes con manchas
café con leche en la consulta de neuropediatría.
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A novel neurocutaneous syndrome: Legius syndrome. A case report
Introduction. Legius syndrome is an autosomal dominant disorder caused by the mutation in the SPRED1 gene involving
a negative regulator of the RAS-MAPK pathway, similar to neurofibromin and therefore shows some clinical similarities to
neurofibromatosis type I (NF1) but less severe. These patients have multiple cafe-au-lait spots, sometimes associated with
skin fold freckling, dysmorphic features, lipomas, and mild learning disabilities. However, this syndrome is not associated
with neurofibromas, optic gliomas, Lisch nodules or tumor predisposition.
Case report. We present a 10 months child, without a personal interest history, consulting by hypotonic extremities, cafeau-lait spots and mild psychomotor difficult. Mother’s sister and grandfather have some cafe-au-lait spots. In our patient,
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M. Cemeli-Cano, et al
NF1 genetic study was negative, but we observe a mutation in the SPRED1 gene, compatible with Legius syndrome.
Asymptomatic mother shows the same mutation in SPRED1 gene.
Conclusion. We emphasize the relevance of the differential diagnosis of NF1 with respect to numerous complications to
appear, with a better prognosis recently described entity as it is Legius syndrome.
Key words. Cafe-au-lait spots. Legius syndrome. Neurofibromatosis type I. NF1 gene. RAS-MAPK pathway. SPRED1 gene.
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