Download + n° 59 - Mayo 2013 - Sociedad Argentina de Genética

NOTICIERO GENETICO SEGEHU Nº 59 – Mayo de 2013
Sección de Genética Humana, Sociedad Argentina de Genética. www.sag.org.ar
Este Noticiero está destinado a socios, amigos y colegas del área de Genética Humana, en
Argentina y en todos los países hispanoparlantes.
En esta ocasión incluimos comentarios de artículos/libro sobre cuatro temas de interés:
- Síndrome de Legius – (“NF1-like”) – Revisión y actualización.
- Atlas de malformaciones congénitas de la OMS - 2ª edición.
- Mosaicismo en enfermedades humanas. Una revisión actual.
- Malformaciones vasculares, su clasificación. Herencia ‘paradominante’.
Se encuentran disponibles, a pedido de los interesados, y sólo para uso personal, las fuentes de los
artículos o documentos completos que no estén accesibles en forma directa. Solicitarlos a Martín
Roubicek, [email protected] o a José E Dipierri, [email protected]
El material publicado previamente al mes de Julio de 2009, continúa siendo accesible en el Portal
‘Genética y Salud Pública’ bajo http://geneticaysalud.wordpress.com/ entrando por Sección
NOTICIAS; allí seleccionar el Noticiero Nº 21 – Julio 2009 o los Noticieros previos;
o bien directamente al http://geneticaysalud.wordpress.com/noticiero-genetico/
Los Noticieros Genéticos del año 2011 (Marzo a Diciembre) y los de 2012 (Marzo-Junio),
se hallan accesibles en el portal de la Sociedad Argentina de Genética, Sección de
Genética Humana (SEGEHU), http://www.sag.org.ar/segehu.html
Los índices
(cronológico y temático) que abarcan los Noticieros Genéticos del 1 al 56; 2007-12, fueron
incluidos con el Noticiero Nº 56, en Diciembre del 2012 y serán reenviados a quien los
solicite por esta vía electrónica.
Los recientes Noticieros Nº 56 al 58 están ya en el sitio de la RELAGH (www.relagh.org)
Si conoce a alguna persona a quien le interesaría recibir el Noticiero, le agradeceremos
nos lo haga saber y hacernos llegar su correo electrónico. Nuestros últimos envíos fueron
devueltos, sin ser entregados, de varias direcciones electrónicas; en su mayoría se trata
de motivos por “casilla o buzón lleno”. Sugerimos a los titulares a liberar sus casillas; de
otro modo no podremos seguirles ofreciendo el Noticiero. Ante rechazos reiterados, nos
vimos obligados a quitar de nuestra lista las direcciones rebotadas.
El listado actualizado a Octubre de 2010, de Pruebas diagnósticas en Genética Humana
que se realizan en instituciones y laboratorios en la Argentina, con datos que nos fueron
remitidos por los respectivos directores, fue adjuntado al e-mail del Noticiero Nº36
(Diciembre 2010). Solicitamos a los respectivos institutos y laboratorios, tengan a bien
comunicarnos los eventuales cambios realizados posteriormente. De no obtener
información actualizada, no podremos ofrecer esta información en forma fidedigna.
Los anuncios de eventos, cursos, o conferencias de interés en temas de Genética
Humana, deberán ser recibidos antes del día 25 del mes anterior a su realización.
La extensión de los avisos no debería exceder los 500 Kb, para su mejor difusión.
De no ser recibidos de tal forma, no podrán ser incluidos en el Noticiero del mes.
Continuamos solicitando a todos los amigos del área de la Genética Humana, a enviarnos
resúmenes de artículos que les han resultados de interés (incluso los suyos propios) para
compartirlos con otros colegas de genética humana, y si posible, adjuntar un breve
comentario de la novedad, más el texto o resumen correspondiente en .pdf u otro
sistema. Deseamos reducir un posible sesgo nuestro en la selección de los temas.
Síndrome de Legius – (“NF1-like”) – Revisión y actualización.
COMENTARIO (Agradecemos el gentil aporte de la Dra. M. Roqués, de Mendoza):
Neurofibromatosis tipo 1 es una enfermedad autosómica dominante que afecta a
1:3000 nacidos vivos y cuyos criterios clínicos diagnósticos han sido establecidos.
Alteraciones en el gen supresor de tumor NF1 han sido asociadas con este síndrome. La
proteína neurofibromina, producto del gen NF1, inhibe la vía de proliferación celular RASMAPK. La disfunción o ausencia de neurofibromina se asocia con una hiper-activación de la
vía RAS-MAPK y el consecuente desarrollo de la enfermedad.
Se han detectado otros inhibidores de la vía RAS-MAPK, como SPRED1. Alteraciones
en este gen presentan un fenotipo similar a la Neurofibromatosis, aunque menos severo,
denominado inicialmente “NF1-like syndrome” y actualmente conocido como “Legius
syndrome”. El 50% de los individuos con alteraciones en el gen SPRED1 comparten los
criterios diagnósticos de NF1, dificultando a veces su distinción. Cobra importancia
entonces, el diagnóstico genético molecular.
Los autores del trabajo citado recomiendan analizar en primera instancia mutaciones
en el gen NF1. En caso de resultar negativo, se sugiere analizar el gen SPRED1 (de mucho
menor extensión). Las mutaciones registradas en ambos genes son de diversos tipos, y se
debe tener en cuenta que algunas no son detectables por la secuenciación automática.
Deleciones de uno o varios exones sólo son detectables por metodologías cuantitativas
como MLPA. Es por esto que ambos análisis son recomendados por los autores, antes de
considerar el resultado negativo. En casos clínicos que no presenten mutaciones en estos
genes, existe la posibilidad de que se deba a un mosaicismo sin alteraciones detectables
en leucocitos. Finalmente, otra posibilidad que no debe descartarse es que se encuentre
alterado otro gen regulador de la vía RAS-MAPK, que genere un fenotipo similar a NF1 o
SPRED1.
Con los conocimientos actuales y los genes identificados a la fecha, un correcto
diagnóstico que permita diferenciar entre Neurofibromatosis y Legius es importante para el
pronóstico y el consejo genético de las familias afectadas.
Review and Update of SPRED1 Mutations Causing Legius Syndrome.
H. Brems, E. Pasmant, R. Van Minkelen, K. Wimmer, M. Upadhyaya, E. Legius, L. Messiaen.
Instituciones: Catholic University Leuven, Belgium; Universite Paris Descartes and Hopital Beaujon, France;
Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Medical University Innsbruck, Austria;
Cardiff University, United Kingdom; University of Alabama at Birmingham, Alabama.
HumMutat 2012; 33:1538–1546
ABSTRACT: Legius syndrome presents as a mild neurofibromatosis type 1 (NF1) phenotype.
Multiple cafe-au-lait spots and macrocephaly are present with or without axillary or inguinal
freckling. Other typical NF1-associated features (Lisch nodules, bone abnormalities, neurofibromas,
optic pathway gliomas, and malignant peripheral nerve sheath tumors) are systematically absent.
Legius syndrome is caused by germline loss-of-function SPRED1mutations, resulting in overactivation of the RAS–MAPK signal transduction cascade. The first families were identified in
2007. Here, we review all identified SPRED1 mutations and summarize molecular, clinical, and
functional data. All mutations have been deposited in a database created using the Leiden Open
Variation Database software and accessible at http://www.lovd.nl/SPRED1. At present, the database
contains 89 different mutations identified in 146 unrelated probands, including 16 new variants
described for the first time. The database contains a spectrum of mutations: 29 missense, 28
frameshift, 19 nonsense, eight copy number changes, two splicing, one silent, one in-frame deletion
and a mutation affecting the initiation codon. Sixty-three mutations and deletions are definitely
pathogenic or most likely pathogenic, eight SPRED1 mutations are probably benign rare variants,
and 17 SPRED1 missense mutations are still unclassified and need further family and functional
studies to help with the interpretation.
ATLAS de MALFORMACIONES CONGÉNITAS de la OMS - 2ª edición
WHO (2003) WORLD ATLAS OF BIRTH DEFECTS. 2ND EDITION
http://www.who.int/genomics/publications/reports/en/
Si bien el título del Atlas se refiere a los defectos congénitos, el listado de defectos
que incluye está integrado únicamente por malformaciones congénitas estructurales
(Anencefalia, Espina Bífida, Holoprocencefalia, Hidrocefalia, Anoftalmos / Microftalmos,
Anotia/ Microtia, Transposición de los grandes vasos, Síndrome de corazón izquierdo
hipoplásico, Coartación de Aorta, Paladar Hendido sin Labio Leporino, Labio leporino con
o sin Paladar Hendido, Atresia/ Estenosis Esofágica con o sin fistula, Atresia de Intestino,
Estenosis Anorrectal, Hipospadias, Sexo Indeterminado, Agenesia Renal, Riñón Quístico,
Polidactilia Preaxial, Defecto de Reducción de Miembros, Hernia diafragmática, Onfalocele,
Gastrosquisis), y 3 cromosomopatías (Trisomía 13, Trisomía 18 y trisomía 21).
El Atlas, un esfuerzo colaborativo de instituciones (International Centre for Birth
Defects, International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems, European
Surveillance of Congenital Anomalies, Human Genetics Programme) - figuras y equipos
líderes mundiales en la epidemiología de las malformaciones congénitas - pretende ser
una fuente de información sobre la prevalencia de este tipo de patología genética en
distintas partes del mundo, información que es muy difícil de encontrar y recolectar.
Conscientes de estas limitaciones, el Atlas provee una estimación mínima de la carga de
enfermedad por defectos congénitos. La información se refiere a los datos de recién
nacidos vivos y nacidos muertos con malformaciones congénitas de 52 registros en cinco
continentes entre 1993-1998, sobre un total de 16.9 millones de nacimientos. Para cada
malformación se presentan 2 tablas (número y prevalencia / 10.000 nacimientos de casos
nacidos vivos + muertos; número y porcentaje de terminación del embarazo), un gráfico
(prevalencia / 10.000 con IC 95%) y 3 mapas que cubren por cuartiles la distribución de
la malformación en las Américas, Australia y Oceanía, Oriente Medio, Europa, Asia y África.
El Atlas provee un listado comentado de los factores que afectan la precisión de la
estimación de las tasas al nacimiento: 1) Definición de la población (hospital-based;
population-based); 2) Definición y clasificación de los casos y práctica diagnóstica ; 3)
Determinación y codificación; 4) Estadísticos (Ej: número pequeño de casos e IC anchos).
El Atlas se puede consultar, cada defecto congénito por separado, en la siguiente URL:
http://www.who.int/genomics/publications/reports/en/
Otros sitios recomendados para epidemiología de las malformaciones congénitas son:
International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research (ICBDSR):
http://www.icbdsr.org/page.asp?p=9895&l=1; European Surveillance of Congenital
Anomalies (EUROCAT): http://www.eurocat-network.eu/
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Mosaicismo en enfermedades humanas. Una revisión actual.
En genética humana, con frecuencia creciente nos encontramos con casos de
mosaicismo. Hemos aprendido el concepto inicialmente a través de los casos de
aberraciones cromosómicas; posteriormente fueron apareciendo situaciones de
mosaicismos afectando líneas celulares con mutaciones génicas o de segmentos de ADN
alterados en orden, extensión o defectos.
En una revisión minuciosa del tema desde el punto de vista genómico, Biesecker y
Spinner encaran el tema distinguiendo entre los concepto des mosaicismo germinal,
somático, y gonosomal (combinación de los primeros dos), y diferenciándolo del
quimerismo. Ilustran los aspectos clínicos con ejemplos de mosaicos cutáneos, en especial
la neurofibromatosis I y algunas más. Reconocen que la mayoría de casos de cáncer son
ejemplos de mosaicismo somático múltiple, aunque no analizan el tema en esta revisión.
Mencionan la hipótesis de Happle sobre mosaicismos que serían letales si fueran
constitucionales (afectando a todas las células del organismo), por lo cual no se
transmiten de una generación a otra (el ejemplo típico es el síndrome de McCune-Albright;
otros son el síndrome Proteus [ver Noticiero Genético Nº 43 de Septiembre de 2011],
el síndrome Pallister-Killian [tetrasomía 12p], y algunas trisomías [8, 9, 14]).
Como ejemplos de mosaicismo germinal, los autores refieren la osteogénesis
imperfecta tipo II en la cual puede haber hermanos afectados con padres no afectados o
serlo sólo en forma leve. También comentan las frecuencias diferentes de mosaicos
germinales en la acondroplasia (mosaico infrecuente) y la pseudoacondroplasia, menos
común pero con mosaicismo germinal frecuente).
A continuación, se revisan los métodos de detección de mosaicismo en la
actualidad. Más allá de las técnicas citogenéticas de los años 50 y 60 del siglo pasado,
y los ejemplos de las alteraciones con manifestaciones cutáneas siguiendo las líneas de
Blaschko, las más recientes técnicas moleculares basadas en los microarrays de
hibridización genómica comparativa (aCGH) y sobre todo las de secuenciamiento han
permitido descubrir numerosos mosaicismos. Con figuras ilustrativas se muestran ejemplos
mosaicos a nivel de aberraciones cromosómicas (trisomías y otras, especialmente el
síndrome de Pallister-Killian), variaciones en el número de copias (CNVs), mutaciones
puntuales y microdeleciones, incluyendo ejemplos de nevus queratinocíticos, nevus
sebáceos, síndrome Proteus, síndrome CLOVES [ver Noticiero Nº 51 de Julio del 2012] y
una enfermedad sorprendente, la macroglobulinenmia de Waldenström. En las 2 páginas
siguientes se refieren mosaicismos peculiares con reversión parcial del defecto, quizás
atribuible a selección en contra de las células defectuosas; los casos de disomía
uniparental (mejor llamada unipaterna), un ejemplo de ello siendo el síndrome de
Wiedemann-Beckwith; y el mosaicismo confinado a la placenta que puede aparecer en un
~ 1% de los análisis prenatales de vellosidades coriales.
Los párrafos finales se refieren a las implicancias para asesoramientos genético, y
prevén futuros hallazgos de mosaicismos en enfermedades órgano-específicas, como ya se
ha reportado en esquizofrenia, Alzheimer, autismo y cardiopatías.
Para mayor información de nuestros lectores, les comentamos que buscando en el
catálogo MIM bajo el lema de “Postzygotic mosaicism” hallamos 29 ítems en Septiembre
de 2008. Esta cifra se elevó actualmente a 53 entidades con igual lema. Bajo la consigna
de “Germline mosaicism” aparecen más de 150.
A genomic view of mosaicism and human disease.
Leslie G. Biesecker1 & Nancy B. Spinner2
1NIH,
Bethesda, MD, USA 2Children’s Hospital, Philadelphia, USA
Nature Reviews Genetics 2013 May; 14:307-320
Abstract. Genomic technologies, including next-generation sequencing (NGS) and singlenucleotide polymorphism (SNP) microarrays, have provided unprecedented opportunities to assess
genomic variation among, and increasingly within, individuals. It has long been known that cancer
is a mosaic genetic disorder, but mosaicism is now apparent in a diverse range of other clinical
disorders, as indicated by their tissue distributions and inheritance patterns. Recent technical
advances have uncovered the causative mosaic variant underlying many of these conditions and
have provided insight into the pervasiveness of mosaicism in normal individuals. Here, we discuss
the clinical and molecular classes of mosaicism, their detection and the biological insights gained
from these studies.
Herencia ‘paradominante’ y clasificación de las malformaciones
vasculares con alteración del patrón de crecimiento
De acuerdo con los autores de este trabajo (Oduber et al., 2011) las
malformaciones vasculares que afectan el crecimiento, tales como los síndromes de
Klippel-Trenaunay, Bockenheimer, Van Lohuizen (Cutis Marmorata Telangiectatica
Congenita) y Proteus, no se encuentran claramente definidos y presentan una
nomenclatura deficiente y confusa que determina dificultades en la comparación de
resultados de la investigación clínica y básica, y un tratamiento inapropiado. Por lo tanto
los autores presentan una clasificación que permitiría salvar estos inconvenientes. La
clasificación propuesta se basa: 1) en el tipo, severidad y localización de las
malformaciones vasculares; 2) en el tipo, severidad y localización de los disturbios del
crecimiento; 3) en el timing de los disturbios del crecimiento; 4) en la co-localización de
los disturbios del crecimiento y las malformaciones vasculares; 5) en la presencia o
ausencia de otras malformaciones. Los autores explican que estos síndromes tienen una
etiología poligénica [sic] y se heredan de acuerdo a un modo de herencia no mendeliano
“paradominante”. El concepto de herencia paradominante fue desarrollado por Steijlen y
van Steensel (1999). De acuerdo al mismo los individuos heterocigotas portadores de una
mutación “paradominante” como regla son fenotípicamente normales. Esto explica que la
mutación puede ser transmitida imperceptiblemente a través de muchas generaciones. El
rasgo se manifestaría cuando una [segunda] mutación, somática, sobreviene durante la
embriogénesis dando lugar a una pérdida de la heterocigosidad, con la formación de una
población celular mutante o clon celular con pérdida del alelo normal y la producción de
un mosaicismo, siendo el individuo resultante de la mutación homocigotao [en los tejidos
u órganos afectados]. Este concepto explica la ocurrencia familiar ocasional de rasgos
usualmente esporádicos tales como los síndromes vasculares con disrupción del
crecimiento. El mecanismo de paradominancia ha sido malinterpretado al aplicarse a las
malformaciones glomovenosas, glomoangiomatosas o malformaciones venosas con células
glomosas (balón) que se trasmiten con un modo de herencia AD. De acuerdo a esta
interpretación errónea, la palabra “paradominante” es simplemente un neologismo para
designar un segundo golpe somático (second hit), una segunda mutación.
Los autores distinguen 5 grupos de malformaciones vasculares con alteración del
crecimiento: a) Malformación capilar o subtipo I: como su nombre lo indica esta
consiste en una malformación capilar que puede presentarse en parches y también con
una distribución demarcada con una coloración variada (rosada, roja pero también
púrpura oscuro que se observa más frecuentemente en otros tipos). Puede haber venas
ectásicas pero no se observan malformaciones venosas o linfáticas. Típicamente se
encuentra afectado un único miembro pero infrecuentemente una pequeña parte del
tronco o genitales adyacentes pueden estar también comprometidos. Puede haber una
limitada discrepancia en la longitud de los miembros y el disturbio del crecimiento está
siempre co-localizado con la malformación vascular. Los signos son evidentes al
nacimiento, el crecimiento es proporcional al crecimiento corporal y no se observan otras
malformaciones; b) Malformación capilar y venosa (Subtipo II): a la malformación
capilar del Subtipo I se suma la venosa (ectasias, varicosidades y ampollas venosas) con
insuficiencia venosa y malformaciones linfáticas. El Subtipo II no está confinado
necesariamente a un miembro y las malformaciones capilares pueden afectar la cara,
tronco y genitales. Se observa una diferencia suave a moderada en el crecimiento de los
miembros (por sobrecrecimiento o hipertrofia de un miembro o disminución del
crecimiento del otro o hipotrofia) y de su circunferencia. La edad ósea permite distinguir el
crecimiento de un miembro en relación al otro, el lado con la edad ósea más cercana a la
edad cronológica del paciente es considerado el lado no afectado. Existe alteración de la
textura de la piel, temperatura y pulsaciones vasculares. El disturbio del crecimiento puede
estar presente en uno o 2 miembros (superior y/o inferior), puede afectar al tronco y
puede ser o no co-localizado con la malformación vascular. El crecimiento es proporcional
al patrón de crecimiento total del afectado. Puede observarse sindactilia entre el 2º y el 3º
ortejos en unos pocos pacientes; dado que este tipo de sindactilia ocurre frecuentemente
en la población general, puede tratarse únicamente de una coincidencia. En este Subtipo
debe plantearse el diagnóstico diferencial del síndrome de Parkes-Weber; c) KlippelTrenaunay (Subtipo III): lo más llamativo de este Subtipo es el disturbio del
crecimiento desproporcionado. Es similar al Klippel-Trenaunay in sensu stricto y también
similar pero no idéntico a los fenotipos CLOVES y SOLAMEN. CLOVES se define por
malformaciones vasculares típicamente del tronco, tejido adiposo desregulado, escoliosis,
estructuras óseas agrandadas (especialmente de las piernas) sin sobrecrecimiento óseo
distorsionante o progresivo. Entre otras manifestaciones ocasionales del CLOVE se
incluyen defectos de la migración neuronal, hemimegalencefalia, aplasia total o parcial del
cuerpo calloso, retraso madurativo y convulsiones. CLOVES puede ser difícil de diferenciar
del síndrome de SOLAMEN descripto por Caux et al. (2007). SOLAMEN es un acrónimo de
Segmental Overgrowth, Lipomatosis, Arteriovenous Malformation and Epidermal Nevus;
se trata de una manifestación diferenciada del Síndrome de Cowden que se transmite por
un gen AD. En el SOLAMEN el fenómeno de paradominancia se manifiesta porque el
mosaicismo es causado por una inactivación local o segmental del alelo tipo salvaje PTEN
(también mutado en el Cowden) restringido a la lesión atípica que puede explicar un
sobrecrecimiento del tejido afectado y el fenotipo atípico SOLAMEN. Esto prueba que en
un rasgo AD como el síndrome de Cowden también puede ocurrir a una etapa temprana
del desarrollo un segundo evento mutacional que daría lugar a una manifestación
segmental tipo 2 más pronunciada (SOLAMEN) y sobreimpuesta a un fenotipo no
segmental (Cowden). De acuerdo a Caux et al. (2007) estos datos proporcionan una
nueva demostración de la hipótesis de Happle que explica algunas de las exacerbaciones
segmentarias observada en trastornos autosómicos dominantes (Ej: Cowden, HaileyHailey). También demuestran que la inactivación bi-alélica de PTEN puede conducir a
anomalías del desarrollo en lugar de una transformación maligna, lo que plantea la
cuestión de la limitación de la función supresora de tumores de este gen; d) Proteus
(Subtipo IV) equivalente al Síndrome Proteus; e) Tipo circunferencia (Subtipo V):
donde se observa una considerable asimetría en la circunferencia de los miembros,
malformaciones capilares pequeñas y poco manifiestas, sin signos de malformaciones
venosas superficiales y limitada discrepancia en la longitud de los miembros; f) Tipo
Reticular Cutis Marmorata (Subtipo VI): donde se observa malformaciones
vasculares jaspeadas y demarcadas semejantes a cutis marmorata, con ligera asimetría de
la longitud y circunferencia de la pierna, manchas café con leche. El disturbio del
crecimiento puede localizarse en cualquier lugar y puede no estar co-localizado con la
malformación vascular. En este grupo se incluyen pacientes con cutis marmorata
conjuntamente con disturbios del crecimiento del cerebro, asimetría de la cara y cabeza,
retardo mental y sindactilia de los pies.
El trabajo incluye fotografías de pacientes, muy demostrativas de los subtipos
descriptos. Los criterios de clasificación utilizados sirven como una buena guía semiológica
para describir el fenotipo de estos pacientes. Los autores son un cirujano vascular, 5
dermatólogos, un oncólogo y un genetista clínico de renombre (Hennekam). El enfoque es
el característico de médicos con visión diferente de los sindromólogos con formación en
genética. Por ello, el texto es predominantemente clínico y documentado con buenas
fotografías clínicas descriptivas. Se basan en estudios de 106 pacientes de los Países Bajos
y 40 del Reino Unido. Se puede discutir la propuesta, algo forzada, de la clasificación,
aunque se apoya en verificación minuciosa.
Otra idea debatible es la de la ‘paradominancia’ [en otra publicación, de uno de los
coautores], sugerida específicamente para las situaciones en las que, en individuos
heterocigotas para una mutación del tipo recesivo [no manifiesta en el fenotipo], al ocurrir
una segunda mutación en el alelo del cromosoma homólogo, durante la embriogénesis, se
produce homocigosis (mosaico no germinal) que podrá abarcar a casi todo el organismo o
bien sólo algunos tejidos u órganos; es decir, una alteración que resulta en diversas
malformaciones según el locus, tipo de mutación, el momento y la ubicación del evento
mutacional. Esta situación es análoga al conocido caso del retinoblastoma donde la
mutación en heterocigosis se transmite en forma ‘dominante’ inaparente, y la segunda
mutación que origina el tumor, ocurre en diversos momentos de vida postcigótica
(embrionaria o incluso postnatal) (hipótesis de Knudson). La denominación de
‘paradominancia’ para estas situaciones, sólo porque la segunda mutación ocurre en la
embriogénesis, aporta pocos elementos útiles para el asesoramiento. La clasificación
propuesta, aunque muestra un intento de poner orden en un tema muy complejo,
difícilmente ayudará a decidir conductas terapéuticas ni orientará al asesoramiento
genético. Estos aspectos de genética clínica no son encarados en la discusión del trabajo.
Con respecto a los síndromes de Klippel-Trenaunay, SOLAMEN y CLOVES, nos
remitimos a nuestro comentario de un trabajo sobre síndromes de sobrecrecimiento, en el
Noticiero Genético Nº 51, de Julio de 2012. Finalmente, sobre mosaicismos, véase la
Revisión amplia de Biesecker y Spinner, incluida en este mismo NOTICIERO Nº 59, aunque
debe lamentarse que en ella no se mencionan estos cuadros malformativos vasculares.
A Proposal for Classification of Entities Combining Vascular Malformations and
Deregulated Growth.
Oduber CEU, van der Horst CMAM, Sillevis Smitt JH, Smeulders MJC, Mendiratta V, Harper JI,
van Steensel MAM, Hennekam RCM
[Amsterdam y Maastricht, Países Bajos; New Delhi, India; Londres, Reino Unido]
Eur J Med Genet 2011;54(3):262-71.
BACKGROUND: Agreement on terminology and nomenclature is fundamental and essential for
effective exchange of information between clinicians and researchers. An adequate terminology to
describe all patients showing vascular malformations combined with deregulated growth is at
present not available.
OBJECTIVES: To propose a classification of patients with vascular malformations, not restricted
to the face, and growth disturbances based on simple, clinically visible characteristics, on which
clinicians and researchers can comment and which should eventually lead to an internationally
accepted classification.
METHODS: Rooted in our joint experience we established a classification of vascular
malformation not limited to the face, with growth disturbances. It is based on the nature and
localization of the vascular malformations; the nature, localization and timing of growth
disturbances; the nature of co-localization of the vascular malformations and growth disturbances;
the presence or absence of other features. Subsequently a mixed (experienced and nonexperienced) group of observers evaluated 146 patients (106 from the Netherlands; 40 from the
UK) with vascular malformations and disturbed growth, using the classification. Inter-observer
variability was assessed by estimating the Intra-Class Correlation (ICC) coefficient and its 95%
confidence interval.
RESULTS: We defined 6 subgroups within the group of entities with vascular malformationderegulated growth. Scoring the patients using the proposed classification yielded a high interobserver reproducibility (ICC varying between 0.747 and 0.895 for all levels of flow).
CONCLUSIONS: The presently proposed classification was found to be reliable and easy to use
for patients with vascular malformations with growth disturbances. We invite both clinicians and
researchers to comment on the classification, in order to improve it further. This way we may
obtain our final aim of an internationally accepted classification of patients, which should facilitate
both clinical treatment and care of, as well as research into the molecular background of entities
combining vascular malformation and deregulated growth.
Paradominant inheritance, a hypothesis explaining occasional familial occurrence of
sporadic syndromes
Steijlen PM,van Steensel MA (1999)
Am J Med Genet 6;85(4):359-60.
Heterozygous individuals carrying a "paradominant" mutation, as a rule, are phenotypically normal.
Therefore, the mutation can be transmitted unperceived through many generations. The trait
becomes manifest when a somatic mutation occurs during embryogenesis giving rise to loss of
heterozygosity and forming a mutant cell population, being either homozygous or hemizygous for
the mutation. This concept explains the occasional familial occurrence of usually sporadic traits like
the Klippel-Trenaunay syndrome and others.
Segmental overgrowth, lipomatosis, arteriovenous malformation and epidermal nevus
(SOLAMEN) syndrome is related to mosaic PTEN nullizygosity.
Caux F, Plauchu H, Chibon F, Faivre L, Fain O, Vabres P, Bonnet F, Selma ZB, Laroche L, Gérard
M, Longy M.
Eur J Hum Genet 2007;15(7):767-73.
We describe two patients from distinct Cowden disease families with specific germline PTEN
mutations whose disease differs from the usual appearance of Cowden disease. Their phenotype
associates classical manifestations of Cowden disease and congenital dysmorphisms including
segmental overgrowth, arteriovenous and lymphatic vascular malformations, lipomatosis and linear
epidermal nevus reminiscent of the diagnosis of Proteus syndrome. We provide evidence in one of
the two patients of a secondary molecular event: a loss of the PTEN wild-type allele, restricted to
the atypical lesions that may explain an overgrowth of the affected tissues and the atypical
phenotype. These data provide a new demonstration of the Happle hypothesis to explain some
segmental exacerbation of autosomal-dominant disorders. They also show that a bi-allelic
inactivation of PTEN can lead to developmental anomalies instead of malignant transformation,
thus raising the question of the limitations of the tumor suppressive function in this gene. Finally,
we suggest using the term 'SOLAMEN syndrome' (Segmental Overgrowth, Lipomatosis,
Arteriovenous Malformation and Epidermal Nevus) in these peculiar situations to help the difficult
distinction between the phenotype of our patients and Proteus syndrome.