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LEUCEMIA AGUDA DE LINAJE MIXTO
EN LACTANTE
Vigo, 12 -13 Marzo de 2010
Judith Vázquez Álvarez
MIR 3 HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
CASO CLÍNICO
Lactante varón de 6 meses de edad con cuadro catarral de 2 meses de evolución tratado con
mucolíticos, broncodilatadores y Amoxicilina/Clavulánico, sustituido por cuadro diarreico por
Trimetoprim/Sulfametoxazol. En el momento de ingreso presenta diarrea con mucosidad
sanguinolenta.
Sin antecedentes patológicos de interés
EF: Afebril. Palidez mucocutanea. Quejoso. Pupilas isocóricas y normoreactivas. No signos
meníngeos. S.Linfático: Microadenopatias laterocervicales y axilares. Cavidad oral: Normal.
AC:Taquicardia rítmica. AP: MVC. ABD: Blando y depresible. Hepatomegalia de 3cm y
esplenomegalia dura de 4 cm. MMII: No edemas.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Hemograma: Hemoglobina 59 g/L, hematocrito 15.1 % L/L, volumen corpuscular
medio 88 fL, leucocitos 471.8x109/L (neutrófilos totales 19.27x109/L, linfocitos totales
422.7x109/L, monocitos 29.56x109/L), plaquetas 28x109/L
Coagulación: TP - Ratio 1.37, TTPA - Ratio 0.85, Fibrinógeno por Método CLAUSS
86mg/dL
Bioquímica: Glucosa 59mg/dL, Ac.úrico 10.4mg/dL, Triglicéridos 870mg/dL, Hierro
249 ug/dL, IST 86%, LDH 1968 UI/L
Serologías virales para VHB, VHC, VIH, VVZ y VHS 1-2: negativas
VEB, CMV y Sarampión IgG positiva e IgM negativa
Serologías paraToxoplasma gondii y Treponema pallidum negativas
MORFOLOGIA EN SANGRE PERIFÉRICA
Serie eritroide: Anisocitosis. Punteado basófilo. Algún eritroblasto.
Fórmula leucocitaria: 3% granulocitos inmaduros, 4%monocitos, 93% infiltración
masiva células blásticas.
El 53% de las cuales corresponde a una población de células de tamaño grande,
núcleo irregular, cromatina laxa con uno o dos nucleolos y escaso citoplasma con fina
granulación sin vacuolización.
El 47% de células son más pequeñas, con alta relación N/C, núcleo más regular y
cromatina heterogénea sin nucleolos evidentes.
Citoquímica: Tinción MPO negativa.
Sangre periférica. Doble población blástica (May-Grünwald-Giemsa 40x)L
Sangre periférica. Monoblastos con nucleolos. Linfoblastos. (May-Grünwald-Giemsa 100x)L
ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA:
LEUCEMIA AGUDA PROBABLEMENTE DE ESTIRPE LINFOIDE
PLAN:
Ingreso para estudio y tratamiento.
Se inicia hiperhidratación, diuresis forzada, rasburicasa y corticoides DB.
Se administran fibrinógeno y se transfunden plaquetas y hematíes.
MIELOGRAMA
Celularidad aumentada
Infiltración masiva por células de aspecto blástico 76%.
Un 59% de estas células pequeñas con aumento de la relación N/C y con un
nucleolo
un 24% de tamaño mayor con núcleo irregular, cromatina laxa y nucleolos y
citoplasma más abundante
Citoquímica:
Mieloperoxidasa: Negativa
Esterasa: Débilmente positiva sensible al fluoruro
Médula ósea. Predominio de monoblastos con algún linfoblasto. (May-Grünwald-Giemsa 40x).
Médula ósea. Blastos negativos. (Mieloperoxidasa 40x).
Citometría de flujo en médula ósea:
POBLACIÓN 1: 51% blastos de línea linfoide B
CD19+, CD10-, cCD79+ Ausencia de CD20, CD22. MPOMarcador mieloide CD15+
POBLACIÓN 2: 46% blastos de línea mieloide
MPO+/-, CD13+/-, CD33+, CD15++, DR-, CD64+,CD14Ambas poblaciones negativas para TDT, CD34 y CD117
CARIOTIPO EN SANGRE PERIFÉRICA:
Clon1: 46, XY, t(4;11)(q21;q23) [7]. Todas las metafases analizadas presentan la
translocación t(4;11).
FISH EN SANGRE PERIFÉRICA:
El estudio de FISH con sondas específicas para los genes MLL, ETV6, TCF3
y para la t(9;22), muestra la presencia de un 90% de células con
translocación del gen MLL
CARIOTIPO EN MÉDULA ÓSEA:
Clon1: 46, XY, t(4;11)(q21;q23) [8].
Clon 2: 46 XY, [3].
En las metafases analizadas se ha encontrado un clon celular que presentan la
translocación t(4;11)(q21;q23).
FISH EN MÉDULA ÓSEA:
El estudio de FISH con la sonda para el reordenamiento del gen MLL,
muestra la presencia de un 80% de células con translocación del citado gen
BIOLOGIA MOLECULAR:
Sangre periférica y Médula ósea:
Detección mediante RT-PCR de la translocación t(4;11). (mRNA de fusión formado entre los
genes MLL y AF4).
Reordenamiento monoclonal de IgH, Reordenamiento policlonal de TCR.
DIAGNÓSTICO:
Leucemia aguda de fenotipo mixto con t(4;11)(q21;q23); AF4-MLL (WHO 2008)
LEUCEMIA AGUDA DE LINAJE
AMBIGUO (WHO 2008)H
Béné MC, Haematologica 2oo9
LA DE FENOTÍPO MIXTO CON t(v;11q23); reordenamiento MLL
Definición
LA con criterios de LA de linaje mixto
Diferenciar de LLA con t en MLL expresan ags mieloides asociados
Epidemiologia
Rara
Niños
Clínica
Similar a otras LA
Hiperleucocitosis
Morfología
Población de blastos dimórfica: Monoblastos y linfoblastos
En ocasiones Blastos indiferenciados
Inmunofenotípo
Población linfoblástica CD19+,CD10-, frec CD15+
CD22 y CD79a + débil
Población mieloblástica bien diferenciada, normalmente monoblástica
Genética
Reordenamiento de MLL – pareja más común: AF4 en cr 4 q21
t(9;11) y t(11;19) menos frec
Detección por CGC, FISH y menos frec PCR
No otras alteraciones genéticas adicionales
Pronóstico Malo – No claro el tratamiento adecuado
EN LA LITERATURA...
1· Wuchter C et al. Detection of acute leukemia cells with mixed lineage leukemia (MLL) gene
rearrangements by flow cytometry using monoclonal antibody 7.1. Leukemia 2000; 14: 12321238.
2· Weir EG et al. Acute bilineal leukemia: a rare disease with poor outcome. Leukemia 2007; 21:
2264-2270.
3· Derwich K et al. Infant acute bilineal leukemia. Leukemia Res 2009; 33:1005-1008.
4· Rubnitz JE et al. Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude
Children’s Research Hospital. Blood 2009; 113:5083-5089.
5· Imataki O et al. Lineage switch from precursor B cell acute lymphoblastic leukemia to acute
monocytic leukemia at relapse. Int J Clin Oncol 2010 (published online).
6· Béné MC. Biphenotypic, bilineal, ambiguous or mixed lineage: strange leukemias! Haematol
2009; 94(7) 891-893.
7· Slany RK. The molecular biology of mixed lineage leukemia. Haematol 2009; 94 (7):984-993.
LEUCEMIA AGUDA DE LINAJE AMBIGUO (WHO 2008)H
Leucemias que no muestran clara evidencia de diferenciación hacia un
determinado linaje
<4% de todas las LA
LA INDIFERENCIADAS: Sin antígenos específicos de linaje
LA DE LINAJE MIXTO: Antígenos de más de un linaje con un grado que no
permite asignarlas a un determinado linaje (Histológicamente confusión)L
BILINEAL: Diferentes poblaciones de blastos, cada una de diferente linaje
BIFENOTÍPICA: Una población con múltiples antígenos de diferentes linajes
DIAGNÓSTICO:
Inmunofenotípo en bifenotípica y bilineal
Inmunohistoquímica y citoquímica en bilineal
IDENTIFICACIÓN DEL COMPONENTE MIELOIDE:
A· 2 o más poblaciones leucémicas: Una tiene que cumplir los criterios IF de LAM (no
20% de la celularidad total).
B· 1 población leucémica: Cumple criterios de LLA B o T además expresa
MPO. (Ag mieloides CD13, CD33 y CD117, no suficientemente específicos).
C· 1 población leucémica: Cumple criterios de LLA B o T además expresa
diferenciación monoblástica. (Esterasa inespecífica +difusa o expresión de más de 1 de los
marcadores: CD11c, CD14, CD36, CD64 o lisozima).
EN LA LITERATURA...
19 casos de LA Bilineal (10 T/My y 9 B/My)L
Citogenética de 16casos:
B/My t(9;22), t11q23 y del (9)L
T/My alteraciones frecuentes pero no recurrentes
6 RC tras inducción 10 inducciones fallidas 2 Remisiones tras SCT
No hay criterio específico del % de blastos de cada subtipo para el diagnóstico de
una LA Bilineal (casos infradx)L
Se sugiere que LABil y LABif puede ser un contínuo
Mal pronóstico
Tratamiento contra linea mieloide o trasplante sin evidencia científica
35 pc's LA Mixta en 2 décadas ( 2 casos de LA Bilineal - Reordenamiento MLL)‫‏‬
No hay criterios cuantitativos concretos bien definidos para el dx de LA Bilineal
Ratios de supervivencia global inferior que LLA
No está bien definido el tratamiento de elección (LMA o LLA)L
1º trat para LMA y si no funciona tto para LLA
Mal pronóstico
Los 2 casos se trataron con QT para LMA
1 MUERTE POR TOXICIDAD
2 No respuesta - QT para LLA con EMR+ - SCT MUERTE POR TOXICIDAD
RN 10 meses con LABil B/My Reordenamiento gen MLL – t(4;11)(q21;q23) en 2 pob
Inducción QT LLA: Sin respuesta Reinducción QT LMA: RC con EMRSCT: RECAÍDA LLA proB (tras 16m)
Cel progenitora multipotente con capacidad de diferenciación a línea mieloide y linfoide
No criterios uniformes en cuanto a tratamiento
Mal pronóstico (a pesar de tto agresivos como QT ablativa o SCT)‫‏‬
Comentario del capítulo de LA de Linaje ambiguo de la WHO 2oo8.
Ya no se diferencian LA bilineal de bifenotípica.
Subdivisión según la alteración genética.
Criterios más extrictos que los empleados en la clasificación EGIL (más marcadores
mieloides, linfoides B y T)‫‏‬
1º La rotura de la doble cadena de DNA - Etoposido (- topoisomerasa II)‫‏‬
- Estadíos tempranos de DNA apoptótico
- Células con alteración de ATM como señal de DNA dañado
2º Unión de diferentes parejas de fusión al extremo amino-terminal de la histona metiltrasnferasa de MLL
3º Translocaciones cromosómicas que afectan al gen MLL en cr 11q23
Químeras resultantes son reguladores transcripcionales que controlan los objetivos q llevaba a cabo MLL
Acetilan histonas o recopilan histona metiltransferasa
DOT1L: Enzima que cataliza la metilación de la histona H3 en la lisina 79
Esta metilación es un sello distintivo de q la cromatina se ha activado por proteínas de fusión MLL
En el artículo se definen las diferentes partes de MLL, con las proteínas que lo forman y su acción