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LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA
Artículo actualizado al 11 de julio de 2006.
Author: Noriko Satake, MD, Clinical Fellow, Department of Pediatric Hematology-Oncology, Mattel Children's Hospital
at University of California at Los Angeles.
Coauthor(s): Kathleen Sakamoto, MD, Professor, Department of Pediatrics, Mattel Children's Hospital, David Geffen
School of Medicine, Division of Hematology-Oncology and Pathology and Laboratory Medicine, University of California
at Los Angeles.
Editors: Stephan A Grupp, MD, PhD, Director, Stem Cell Biology Program, Department of Pediatrics, Division of Oncology, Children's Hospital of Philadelphia; Associate Professor of Pediatrics, University of Pennsylvania; Mary L Windle,
PharmD, Adjunct Assistant Professor, University of Nebraska Medical Center College of Pharmacy, Pharmacy Editor,
eMedicine.com, Inc; Timothy P Cripe, MD, PhD, Associate Professor of Pediatric Hematology/Oncology, University of
Cincinnati; Director, Translational Research Trials Office, Department of Pediatrics, Cincinnati Children's Hospital Medical Center; Samuel Gross, MD, Professor Emeritus, Department of Pediatrics, University of Florida, Clinical Professor,
Department of Pediatrics, UNC, Adjunct Professor, Department of Pediatrics, Duke University; Robert J Arceci, MD,
PhD, King Fahd Professor of Pediatric Oncology, Department of Oncology, Division of Pediatric Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine.
Traducción por Dr. Jaime Alberto Bueso Lara (Facultad de Ciencias Médicas, Universidad de San Carlos de Guatemala) del artículo
“Acute Lymphoblastic Leukemia” disponible en línea en www.emedicine.com/ped/TOPIC2587.HTM
INTRODUCCIÓN
Antecedentes: La leucemia linfoblástica aguda
(LLA) es la malignidad más común en la infancia,
representando cerca de una tercera parte de los
casos de cáncer en pediatría. La incidencia anual es
de 30 casos por millón de habitantes, con un pico
de incidencia entre los 2 y 5 años de edad. A pesar
de que algunos casos están asociados a síndromes
genéticamente heredados, la causa de LLA permanece desconocida.
Muchos factores ambientales (ej. Exposición a
radiación ionizante, campos electromagnéticos y
uso por parte de los padres de tabaco o alcohol),
han sido investigados como potenciales factores de
riesgo, pero ninguno ha sido definitivamente demostrado que cause LLA. Mejoras en el diagnóstico
y tratamiento han producido tasas de cura que en
la actualidad exceden el 80%.
Refinamientos en la terapia, incluyendo tratamientos basados en el riesgo, pueden mejorar las tasas
de cura para pacientes con alto riesgo y disminuir
la toxicidad en los de bajo riesgo de recaídas (ver
clasificación de riesgo). Este artículo resume los
avances en diagnóstico y tratamiento de la LLA.
Fisiopatolología: En la LLA, los progenitores linfoides están genéticamente alterados y posteriormente sufren una proliferación desregulada y expansión clonal. En la mayoría de casos, la transformación fisiopatológica refleja una expresión de
genes alterados de aquellos productos que contribuyen al desarrollo normal de las células T y B.
Se ha postulado que los blastos leucémicos representan una expansión clonal de los progenitores
hematopoyéticos bloqueados durante su diferenciación en ciertas fases del desarrollo. Datos recientes desafían esta teoría, sugiriendo que la leucemia surge de una célula madre que ha adquirido
características de células diferenciadas. Aunque las
diferencias pueden parecer sutiles, son importantes porque implica que para lograr una cura es
necesario, no solo erradicar los blastos diferenciados, sino también las células leucémicas madres.
No obstante, los blastos leucémicos proveen una
gran población uniforme de células para su análisis
funcional y molecular.
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 1
Generalmente se piensa que la LLA es exclusiva de
la médula ósea, pero los blastos leucémicos pueden estar diseminados al momento de la presentación. Éstos pueden estar presentes en médula
ósea, timo, hígado, bazo, nódulos linfáticos, testículos o SNC.
Frecuencia: En EUA se diagnostican entre 2,000 2,500 casos nuevos de LLA por año, internacionalmente la incidencia es similar.
Morbilidad / Mortalidad: A pesar una mejora en
los resultados globales, el pronóstico es pobre en
pacientes con blastos portadores de la fusión BCRABL producida por la translocación t(9;22) o el reordenamiento genético MLL producido por la
translocación que involucra 11q23. En este grupo
se estima que la “sobrevida libre de enfermedad
(SLE)1”, es de solo el 30%. Hasta hace poco se creía
que el trasplante de células madres hematopoyéticas alogénicas2, durante la primera remisión, era la
única opción de tratamiento curativo para estos
dos grupos de pacientes.
Sin embargo se han reportado diferencias en cada
grupo, por ejemplo, los resultados pueden ser mejores en pacientes cuyos blastos son positivos para
la fusión BCR-ABL y que han tenido una respuesta
inicial buena a la prednisona3. Schrappe (1998)
reportó una SLE a los 4 años de 55% en pacientes
con respuesta inicial buena a la prednisona y de
solo el 10% en quienes tuvieron una mala respuesta. Similarmente la SLE a 4 años para infantes con
reordenamiento MLL y buena respuesta inicial a la
prednisona fue de 41%, mientras que solo fue de
9% para quienes tuvieron una respuesta pobre a la
prednisona con el mismo reordenamiento.
1
2
3
Referido en la literatura en inglés como “Event-Free
Survival” (EFS), en este artículo SLE.
Este procedimiento consiste en el trasplante de células madres provenientes de donadores genéticamente similares pero no idénticos, pueden ser Donante
Relacionado Compatible (DRC) como son hermanos/as o Donante No Relacionado Compatible
(DNRC) como el caso de otros no emparentados. Los
DRC suelen tener mejores resultados.
Esto se ha asociado con el número de receptores
para glucocorticoides de los blastos leucémicos.
Raza: La LLA ocurre más frecuentemente en caucásicos que en afroamericanos. La incidencia anual de
LLA en niños y adolescentes menores de 15 años
caucásicos es de 33 por millón, mientras que es de
15 por millón en afroamericanos de las mismas
edades.
Sexo: La LLA ocurre ligeramente más frecuente en
niños que en niñas, esta diferencia es más pronunciada para LLA de células T.
Edad: La incidencia tiene un mayor pico entre los 2
y 5 años de edad.
Datos de historia: Los niños con LLA generalmente
presentan signos y síntomas que reflejan la infiltración de la médula ósea y de enfermedad extramedular. Puede presentar signos de fallo medular,
tales como anemia, trombocitopenia y neutropenia. Las manifestaciones clínicas incluyen fatiga y
palidez, petequias, sangrado y fiebre. En adición, el
espectro leucémico puede incluir linfadenopatía y
esplenomegalia. Otros signos y síntomas incluyen
pérdida de peso, dolor óseo y disnea.
Los signos y síntomas de afección del SNC, cuando
ocurren, son raramente vistos al momento del
diagnóstico inicial, éstos pueden incluir cefalea,
nausea, vómitos, letargia, irritabilidad, rigidez de
nuca y papiledema. Los pares craneales que pueden afectarse son el 7º, 3º, 4º y 6º pares. Las leucemias pueden comportarse como masas espinales
o intracraneanas, las cuales pueden causar variada
sintomatología, la mayoría debidas a compresión
nerviosa.
La infiltración testicular es rara, cuando está presente se manifiesta con agrandamiento y dolor
testicular, generalmente es unilateral.
Examen físico: Los hallazgos son relacionados con
los signos y síntomas descritos, pueden manifestarse con anemia, predisposición a infecciones, petequias y equimosis por la trombocitopenia. El espectro incluye adenopatía y esplenomegalia.
Se debe ser cuidadoso con la evaluación neurológica, ya que el tratamiento de la leucemia con infiltración del SNC es diferente. En varones, el examen
testicular es necesario para establecer una afección
testicular.
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 2
Causas: A pesar de que en un pequeño porcentaje
de pacientes su enfermedad se asocia con síndromes genéticamente heredados, las causas permanecen desconocidas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Leucemia mielocítica aguda.
Anemia aguda.
Anemia de Fanconi.
Artritis reumatoidea juvenil.
Leucocitosis.
Mononucleosis infecciosa.
Neuroblastoma.
Linfoma No-Hodgkin
Ostiomielitis.
Infección por Parvovirus B19.
Rabdomiosarcoma.
(TTpA), fibrinógeno y dímero D), para evaluar
por una coagulación intravascular diseminada.
Estos estudios son particularmente importantes para niños que lucen muy enfermos.
Inmunofenotipo:

Para establecer el diagnóstico de LLA es necesario hacer un examen morfológico, inmunológico y genético de la médula ósea.

Un avance importante en la clasificación de las
LLA fue la observación de que los linfoblastos
malignos comparten muchas características
con los progenitores linfoides normales. Las
células de la LLA reordenan sus inmunoglobulinas y los genes receptores de células T, expresándose como moléculas receptoras de
antígenos en formas que corresponden a los
procesos en el desarrollo normal de linfocitos T
y B. Sin embargo los linfoblastos pueden tener
expresiones de genes aberrantes con el consiguiente fenotipo que difiere de los progenitores de linfocitos normales. No obstante, las LLA
pueden ser clasificadas en términos generales
como LLA de linaje B o T.

El diagnóstico de leucemia de células B, que
representa apenas el 3% de las LLA, depende
de la detección de inmunoglobulinas en la superficie de los blastos leucémicos. Los linfoblastos con este fenotipo tienen una morfología distintiva, con citoplasma profundamente
basófilo que contiene vacuolas prominentes.
Este patrón morfológico es designado L3 en el
sistema FAB (French-American-British). Las
principales características clínicas incluyen masas linfomatosas extramedulares en abdomen
o cabeza y cuello, frecuentemente involucra al
SNC.

Aproximadamente el 80% de las LLA infantiles
involucran linfoblastos con fenotipos que corresponden a progenitores de células B. Éstos
pueden ser identificados por las expresiones en
sus superficies celulares de dos o más antígenos asociados al linaje B, ejemplo CD19, CD20,
CD24, CD21, CD22 o CD79. Solo CD79 es específica para LLA de linaje B. En adición, cerca
de una cuarta parte de casos de precursores B
expresan inmunoglobulinas citoplasmáticas de
Otros problemas a considerar:
Anemia aplástica.
Púrpura trombocitopénica Idiopática (PTI)
ESTUDIOS DE LABORATORIOS
Pruebas de laboratorio básicas:


En la evaluación inicial, obtener un recuento de
glóbulos blancos. El hematólogo puede evaluar
un frote periférico para determinar la presencia o morfología de los linfoblastos. Un elevado
conteo de leucocitos de 10 X 109/L (>10 X
103/µL) ocurre en cerca la mitad de los pacientes con LLA. El grado de elevación de los leucocitos (blastos) al momento del diagnóstico sigue siendo el predictor más importante en el
pronóstico del paciente. Neutropenia, anemia y
trombocitopenia pueden observarse por la inhibición de la hematopoyesis normal por infiltración de la médula ósea. Rara vez se observa
pancitopenia como manifestación inicial.
Varias alteraciones metabólicas pueden elevar
el ácido úrico, potasio, fósforo, calcio y deshidrogenasa láctica (DHL). El grado de anormalidades reflejan la carga de células leucémicas y
su lisis. A pesar de que no deben realizarse universalmente, las pruebas de coagulación pueden ser de utilidad (tiempo de protrombina
(TP), tiempo de tromboplastina parcial activada
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 3
proteínas de cadena pesada µ, las cuales son
designadas como LLA de células pre-B tempranas. Los casos relacionados con precursores de
células B pueden ser a su vez subclasificadas
como pre-B tempranas, pre-B o células pre-B
transicionales. A pesar de que las LLA de células B maduras deben ser diferenciadas de los
casos de precursores B, distinguir los subtipos
de LLA de células precursoras es, posiblemente, clínicamente irrelevante.

Las leucemias de células T se identifican por la
expresión de antígenos de superficie asociados
a células T, de los cuales el citoplasmático CD3
es específico. Las LLA de células T se clasifican
en timocitos tempranos, intermedios y tardíos.
Los hallazgos más estrechamente asociados
con las LLA de células T son recuentos leucocitarios altos y afección del SNC. Cerca de la mitad de los pacientes con LLA de células T tienen
masas mediastínicas al momento del diagnóstico. El pronóstico de pacientes con LLA de células T ha sido históricamente peor que para los
pacientes con LLA de linaje B. Sin embargo las
perspectivas de los pacientes con células T parece mejorar con terapia intensiva.

Las alteraciones genéticas clínicamente importantes en las LLA de células precursoras B incluyen las translocaciones cromosómicas (fusiones de genes como BCR-ABL, E2A-PBX1 TELAML1) y una variedad de reordenamientos del
gen MLL e hiperdiploidía. La hiperdiploidía se
define como un índice de DNA >1.36 y ocurre
en cerca del 20% de casos con células precursoras B, siendo un factor de pronóstico favorable. El buen pronóstico de pacientes con hiperdiploidía posiblemente se deba una combinación de factores, incluyendo aumento de poliglutamatos de methotrexate en las células
blásticas leucémicas, sensibilidad a los antimetabolitos y una propensión a la apoptosis.
Heterogeneidad en el grupo con hiperdiploidía
queda demostrada por el hecho de que pacientes con hiperdiploidía y trisomías de los cromosomas 4 y 10 tienen mejores resultados que los
que presentan hiperdiploidía pero sin las dos
trisomías.

Técnicas moleculares muestra que la fusión
TEL-AML1 producida por la translocación
t(12:21), es la anormalidad genética más
comúnmente observada en la LLA infantil. Esta
fusión ocurre en el 20% de pacientes, principalmente entre el grupo de 3 – 5 años y de
éstos, el 50% de casos expresarán un antígeno
mieloide-relacionado (CD13, CD33 o ambos).
Muchos estudios han mostrado que la fusión
TEL-AML1 está asociado a un excelente pronóstico, sin embargo dos autores de estudios sobre recaídas cuestionan estos hallazgos. Ellos
reportan una incidencia de TEL-AML1 de 20%,
mientras que otros tres estudios muestran
<10% de incidencia de esta fusión en pacientes
que recaen, estos hallazgos son consistentes
con el pronóstico favorable en pacientes con
LLA con TEL-AML1 positivo.

A pesar que la fusión TEL-AML1 parece ser de
utilidad para identificar un subgrupo grande de
pacientes con LLA de precursores de células B
con pronóstico favorable, se requieren análisis
adicionales para determinar quiénes podrían
ser tratados con una terapia basada en antimetabolitos y relativamente no invasiva.
Diagnóstico molecular y citogenético:

Más del 90% de las LLA presentan blastos
leucémicos con alteraciones genéticas específicas. Estas alteraciones incluyen cambios en la
estructura y número de cromosomas (ploidia);
cerca de la mitad de niños con LLA presentan
translocaciones recurrentes. El análisis citogenético estándar es una herramienta esencial
en el manejo de todo paciente con LLA porque
el cariotipo de las células leucémicas tiene una
implicación importante en su diagnóstico, tratamiento y pronóstico. En adición técnicas como la hibridación fluorescente in vitro (FISH), la
reacción de cadena de polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR) y el Southern blot, ayudan a mejorar la exactitud del diagnóstico. El
análisis molecular puede utilizarse para identificar translocaciones no detectadas por el cariotipo rutinario y para distinguir lesiones que
parecen citogenéticamente idénticas pero molecularmente diferentes.
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 4
Evaluación para enfermedad residual mínima:


Experimentalmente, el análisis molecular promete jugar un papel importante en el manejo
de las LLA en cuanto al diagnóstico, tratamiento y monitoreo de la respuesta del paciente a
la terapia. Estudios de enfermedad residual
mínima (MRD por sus siglas en inglés) pueden
basarse en la detección de la generación de
transcriptasas quiméricas por fusión de genes,
detección de TCR clonal (genes con receptores
para células T), reordenamientos de genes de
inmunoglobulinas de cadenas pesadas (IgH) o
la identificación de un fenotipo específico del
blasto leucémico.
Estudios recientes han demostrado que tanto
la presencia como el nivel de MRD se correlaciona con el resultado. Un prerrequisito para
incluir en los protocolos de tratamiento la detección de MRD es la capacidad de aplicar los
métodos de detección en todos los pacientes.
Los autores de esos estudios indican que tanto
las técnicas inmunológicas como las moleculares, son igualmente eficaces en la detección de
niveles clínicamente significativos de MRD para
lograr resultados concordantes. Éstos pueden
ser aplicados universalmente al mismo tiempo
para el monitoreo universal de MRD en niños
con LLA.
riesgo fue similar (89%). Estos hallazgos sugieren que los factores genéticos pueden ser más
exactos que la edad y el recuento de leucocitos
como predictor de resultados.

Una evidencia más de que las características
genéticas de los blastos leucémicos puede ser
la mejor clasificación de riesgo, proviene de los
pacientes con expresión TEL-AML1, quienes
generalmente tienen buenos resultados independientemente de su edad y recuento de
glóbulos blancos. Similarmente estos niños
eran asignados anteriormente a los grupos de
alto riesgo. Sin embargo, ahora, sólo los lactantes con reordenamientos MLL están asignados
a esta clasificación. Los resultados del 20% de
los niños sin esta característica genética pueden ser similares a las de niños mayores de 1
año. Por lo tanto, se usa un esquema de clasificación de riesgo basado en una combinación
de características clínicas, características genéticas y respuesta a la terapia.

De acuerdo a este esquema, pacientes con LLA
de linaje B e hiperdiploidia o fusión TEL-AML1
se incluyen entre el grupo de bajo riesgo, mientras que niños con reordenamientos del gen
MLL y pacientes con expresiones BCR-ABL se
consideran de alto riesgo. Todos los demás pacientes con leucemias de linaje B o LLA de células T se colocan dentro del grupo de riesgo
estándar. Sin embargo, incluso los hallazgos
genéticos específicos no son predictores perfectos de resultado, por lo tanto información
adicional clínica y biológica, incluyendo tasas
de citoreducción, ayudan a perfeccionar este
sistema de clasificación y mejora la capacidad
de tratamiento directo.
Clasificación de riesgo:

Con el reconocimiento de los distintos subgrupos de pronóstico, los protocolos actuales estratifican a los niños con LLA de células precursoras B de acuerdo al riesgo de recaída; los
grupos son bajo riesgo, riesgo estándar y alto
riesgo. La clasificación de riesgo es parcialmente basada en los hallazgos clínicos, siendo los
más importantes la edad y recuento leucocitario al momento del diagnóstico. Los miembros
del grupo de trabajo patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer (EUA) define como riesgo estándar a niños entre 1 – 10 años de edad
con un conteo inicial de leucocitos de <50 X
109/L, cuando estos criterios fueron utilizados,
la estimación de la SLE a los 4 años fue de 80%
para el grupo de riesgo estándar y 65% para el
grupo de alto riesgo. Sin embargo la SLE para
pacientes hiperdiploides en ambos grupos de
Estudios de imagen:

Radiografía de tórax, básicamente para evaluar
la presencia de masas mediastinales, en general ningún otro estudio de imágenes son requeridas, sin embargo si al examen físico se encuentran los testículos agrandados, la realización de un ultrasonido testicular ayuda a evaluar por una infiltración testicular.

Ultrasonido testicular (ver arriba).
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 5

Ultrasonido renal: algunos clínicos prefieren
evaluar por un involucramiento leucémico renal, para evaluar el riesgo de un síndrome de lisis tumoral.

Ecocardiograma y EKG: Realizarlos antes de
utilizar antraciclinas4 como parte del tratamiento.
Procedimientos:

Aspirado y biopsia de médula ósea: Sus resultados confirman el diagnóstico de LLA, en adición coloraciones especiales (inmunohistoquímica), inmunofenotipificación, análisis molecular y citogenético ayudan en la clasificación de
cada caso.

Punción lumbar con análisis morfológico de las
células del LCR. Esta prueba es realizada antes
de iniciar la quimioterapia sistémica para evaluar una afección del SNC y la administración
de quimioterapia intratecal.
Hallazgos histológicos:
Aunque no se correlaciona con la información proporcionada con las clasificaciones citogenética y de
inmunofenotipo, la clasificación FAB es generalmente bien aceptada y usada. De acuerdo a este
sistema, las LLA se clasifican dentro de 3 grupos
basadas en la morfología celular:


L1: Células usualmente pequeñas, con escaso
citoplasma y nucléolos poco evidentes, representan cerca del 85% de todos los casos de LLA
en la infancia.
L2: Células más grandes que las L1 y son heterogéneas en cuanto a su tamaño, con nucléolos
evidentes y abundante citoplasma, representa
el 14% de todas las LLA de la infancia.

L3: Células grandes y es notable su profunda
basofilia
citoplasmática,
frecuentemente
muestran vaculización del citoplasma y mor-
4
Antibiótico que proviene de ciertos tipos de la bacteria Streptomyces. Las antraciclinas dañan el ADN de
las células cancerosas, provocándoles la muerte. La
daunorubicina, doxorrubicina, epirubicina y adriamicina son antraciclinas.
fológicamente son idénticas a las del linfoma
de Burkitt, representan el 1% de los casos de
LLA infantil.
TRATAMIENTO
Manejo médico: Por el hecho de ser una enfermedad sistémica, la terapia inicial está basada en la
quimioterapia. Las distintas formas de LLA requieren enfoques diferentes para optimizar los resultados. Por ejemplo las LLA de células B no responde
bien a la quimioterapia tradicional utilizada en niños con LLA, sin embargo los resultados medidos
en base a la SLE5 es cercano al 90% cuando se utilizan tratamientos diseñados para linfoma de Burkitt, los que enfatizan en el uso de ciclofosfamida y
una rápida rotación de los antimetabolitos a altas
dosis. Por lo tanto la LLA de células B fue la primera
forma de LLA en ser reconocida como una entidad
clínica distinta sobre la base de las características
inmunofenotípicas y citogenéticas y fue la primera
en ser tratada usando protocolos distintos y diseñados específicamente por los hallazgos únicos de
esta leucemia.
Síndrome de lisis tumoral:

Antes y durante la fase inicial de inducción con
quimioterapia, los pacientes pueden desarrollar el síndrome de lisis tumoral, el cual se refiere a las alteraciones metabólicas causadas
por la rápida y sistémica liberación de contenidos celulares por la destrucción de blastos por
la quimioterapia. Por el hecho de que algunas
células pueden morir antes de la terapia, las alteraciones pueden ocurrir antes del inicio de la
terapia.

Los hallazgos primarios del síndrome incluyen
hiperuricemia (por el metabolismo de las purinas), hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperkalema. La hiperuricemia puede conducir a la
formación de cristales con obstrucción tubular
y posiblemente insuficiencia renal que requerirá diálisis. Los electrolitos y ácido úrico deben
ser monitorizados estrechamente durante la
terapia inicial.
5
Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE).
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 6

Para prevenir complicaciones por síndrome de
lisis tumoral, todos los pacientes deben recibir
inicialmente líquidos endovenosos a dos veces
los requerimientos basales, usualmente sin potasio. Adicionarles Bicarbonato de sodio para
alcalinizar moderadamente la orina (pH entre
7.5–8) y favorecer la excreción de fosfatos y
ácido úrico. Mantener un pH urinario alto previene la cristalización de las hipoxantinas o fosfato de calcio. Prescribir alopurinol o rasburicase6 para prevenir o corregir la hiperuricemia.
citabarina o una combinación de multiagentes.
La fase de consolidación que inicialmente fue
utilizada exitosamente en pacientes de alto
riesgo, también parece mejorar la sobrevida a
largo plazo de pacientes con riesgo estándar.
La introducción de la terapia de reinducción, la
cual se administra luego de que la remisión se
ha logrado, produce resultados similares entre
los pacientes de ambos grupos de riesgo.

En el tratamiento de mantenimiento provisional, se administran medicamentos orales para
mantener la remisión y lograr que la médula
ósea se recupere, esto ocurre a las 4 semanas y
es seguida de la fase de intensificación tardía
que persigue tratar cualquier remanente de
células leucémicas resistentes.

La última fase de tratamiento, la de mantenimiento, consiste en MTX intratecal cada 3 meses, vincristina mensual, 6-MP diaria y MTX
semanal.
Fases de la terapia:


6
7
El tratamiento de las LLA, exceptuando las de
células B, tienen los 5 componentes siguientes:
inducción, consolidación, mantenimiento provisional, intensificación tardía y mantenimiento. El objetivo de la inducción es provocar remisión o <5% de blastos en médula ósea. La inducción generalmente se realiza con 4 drogas,
las que incluyen un glucocorticoide, vincristina,
asparginasa y posiblemente una antraciclina.
Este tipo de terapia induce remisión completa
en más del 98% de los pacientes.
La terapia de consolidación (es decir intensificación), debe iniciarse tan pronto como se ha
logrado la remisión para disminuir aún más la
carga celular, antes de la emergencia de resistencia a las drogas y recaídas en los santuarios
(ej. Testículos y SNC). En esta fase, las drogas
se administran a dosis altas tal como fueron
usadas durante la inducción, o bien el paciente
puede recibir diferentes drogas, tales como altas dosis de methotrexate (MTX) y 6mercaptopurina (6-MP); epipodofilotoxina7 con
Rasburicase: Enzima recombinante urato-oxidasa
obtenida a partir de una cepa de Saccharomyces cerevisiae genéticamente modificada. (nombres comerciales: Elitek en EUA y Fasturtec en Europa), cataliza la conversión de ácido úrico a alantoína, un
metabolito inactivo de la degradación de las purinas,
al ser 5-10 veces más soluble que el ácido úrico, su
eliminación renal es más eficiente.
Epipodofilotoxina es un medicamento alquilante
obtenido de la raíz de la planta americana mayapple
(Podophyllum peltatum). Entre estas drogas se incluyen etoposide y teniposide. Actúan como anticancerosos inhibiendo la topoisomerasa II.
Duración de la terapia:

Mientras que las LLA de células B son tratadas
durante 2 a 8 meses de terapia intensiva, lograr
tasas de cura aceptables para pacientes con
LLA de células precursoras B o células T requiere de aproximadamente 2 a 2.5 años de terapia
continua. Intentos para reducir este tiempo ha
resultado en altas tasas de recaídas después
que la terapia es parada.

Muchos protocolos actuales incluyen una fase
continuada basada en la administración semanal de MTX combinada con dosis diaria de 6MP, interrumpida mensualmente por pulsos de
vincristina y glucocorticoides. A pesar de que
estos pulsos mejoran los resultados, también
se han asociado con necrosis avascular del
hueso. Los pacientes con LLA de alto riesgo
también pueden beneficiarse de la terapia continuada intensificada que incluye el uso rotativo de drogas en pares.

La mejoría en la sobrevida libre de recaídas
obtenida por intensificación con antraciclinas o
epipodofilotoxinas debe ser sopesado con las
secuelas tardías de estos medicamentes, éstas
incluyen cardiotoxicidad y leucemia mieloide
aguda asociada al tratamiento.
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 7
El mejor ejemplo es el mesilato de imatinib,8
un inhibidor específico de la kinasa de tirosina
BCR-ABL, que ha demostrado una actividad antileucémica significativa y actualmente es la
droga de tratamiento inicial para las LMC Ph+.
Igualmente ha sido efectiva en LLA Ph+. Regímenes combinados de imatinib con terapia
convencional o SCT han sido evaluados en varios estudios.
Tratamiento del sistema nervioso central (SNC)

El tratamiento de la leucemia subclínica del
SNC es un componente esencial del tratamiento de las LLA.

Aunque la irradiación cranial es efectiva en
prevenir abiertamente la recaída del SNC, la
preocupación acerca de una neurotoxicidad
subsecuente, ha llevado a los investigadores a
reemplazar la irradiación con quimioterapia intratecal y sistémica intensivas para muchos pacientes. Esta estrategia ha dado excelentes resultados, con tasas de recaídas <2% en algunos
estudios.


> 80% de los niños con LLA pueden ser curados.
Sin embargo la causa del fallo terapéutico en el
restante 20% permanece desconocido.
Es incierto si la radiación craneana es necesaria
para pacientes con LLA de muy alto riesgo (pacientes con reordenamiento de genes BCR-ABL
o MLL).
Por el hecho de la naturaleza diversa de la enfermedad, ha sido favoralbe el uso de terapia
dirigida por el riesgo sobre la base de caracterizaciones moleculares y farmacogenéticas de las
células leucemias al momento del diagnóstico.
Pacientes de alto riesgo:

El tratamiento óptimo para pacientes con LLA
de muy alto riesgo no ha sido encontrado.

Muchas instituciones tratan a estos pacientes
con transplante alogénico de células madre
(SCT por sus siglas en inglés), tan pronto como
la primera remisión sea alcanzada. Para pacientes sin un donador familiar compatible, el trasplante de médula ósea de un donador no relacionado es un tratamiento razonable. Los resultados del SCT reportados por instituciones solas han sido inconsistente y algunas veces desalentadores. Se necesitan estudios multicéntricos mayores para determinar la eficacia de esta terapia para pacientes sin un donador relacionado.
Impacto de los estudios genéticos y retos futuros:
Micromatrices o biochips (MicroArray)9 han
mejorado los análisis de citometría de flujo
multiparamétricos, la RT-PCR cuantitativa y las
tecnologías genómicas, proteómicas, así como
la sofisticada bioinformática, que representan
una promesa real para proveer indicios importantes sobre los mecanismos de leukemogénesis, respuesta y resistencia a las terapias actuales.
Los objetivos futuros incluye el utilizar esas
tecnologías para identificar subgrupos biológicos adicionales de ALL que requieran terapias
específicas dirigidas.
Tratamiento de las recaídas: En general, las recaídas de las LLA hacen que se adquiera resistencia a
las drogas a las que se ha expuesto. Por lo tanto, el
tratamiento de las recaídas debe ser intensiva e
incluye el SCT y drogas nuevas, sin embargo los
resultados son pobres.
8
Aprobado por la FDA en mayo de 2001. El nombre
comercial es Glivec, es un inhibidor de la kinasa de tirosina derivada del producto de fusión que se origina
a partir del cromosoma Filadelfia. Esta enzima está
presente en todos los casos de LMC y en el 20% de
los casos de leucemia linfoblástica aguda

9
Al poner una muestra en estos biochips (quizá sería
más acertado llamarlas micromatrices), aquellas cadenas que tienen una secuencia complementaria a
las del biochip se hibridan. Esto permite mediante
diversas técnicas el manejo computarizado de los datos y así determinar, por ejemplo, si un paciente tiene una mutación génica dada.
Terapia molecular dirigida:
Se basa en dirigir una droga al defecto molecular subyacente, mismo que es único para ciertas leucemias, esta terapia tiene una actividad
antileucémica potente y específica, produciendo toxicidad mínima a las células normales.
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 8
Manejo quirúrgico
Agentes antineoplásicos:
Generalmente no es requerido, excepto para la
colocación de catéteres venosos centrales. Éstos se
utilizarán para la administración de quimioterapia,
productos sanguíneos, antibióticos y para la toma
de muestras sanguíneas.
La quimioterapia del cáncer se basa en el conocimiento del crecimiento de la célula tumoral y cómo
las drogas afecta su crecimiento. Después de la
división, la célula entra en un periodo de crecimiento (fase G1), seguido de un periodo de síntesis
de DNA como preparación a una nueva división
(fase S). El siguiente paso es la fase pre-mitótica
(fase G2) y finalmente se sucede la división celular
(fase M).
Consultas
Dependiendo de las circunstancias clínicas del paciente con diagnóstico de LLA, las siguientes consultas se recomiendan:

Oncólogo pediatra: Debe referírsele todo paciente para su manejo directo.

Cirujano pediatra: Ver antes.

Equipo psicosocial: Compuesto por psicólogo y
trabajadores sociales para ayudar al paciente y
su familia para sobrellevar todas las dificultades que conlleva su manejo.

Radio-oncólogo: Dependiendo del grupo de
riesgo, algunos pacientes requieren radiación
cráneo-espinal como parte de la terapéutica.

Dependiendo de otras circunstancias, especialistas como infectólogo, nefrólogo, etc. pueden
ser consultados.
Dieta
Las tasas de división celular varían para los distintos tumores, más frecuentemente el crecimiento
en el cáncer es más lento que en los tejidos normales y la tasa puede disminuir aún más. Esta diferencia hace que las células normales se recuperen más
rápidamente de la quimioterapia que las células
malignas y es la razón por la cual se proponen esquemas terapéuticos cíclicos. Los agentes antineoplásicos interfieren con la reproducción celular.
Algunos agentes son específicos para las fases del
ciclo celular, mientras que otros como los alquilantes, antraciclinas y cisplatino no lo son. La apoptosis (programación de la muerte celular), es otro
mecanismo potencial para algunos agentes antineoplásicos.
Tratamiento intrahospitalario adicional

hospitalizaciones frecuentes pueden ser necesarias para hacer frente a las complicaciones de
la terapia, incluida la necesidad de transfusiones sanguíneas o antibióticos.

Ingresar de urgencia a cualquier paciente neutropénico o que desarrolle escalofríos y/o fiebre para la administración de antibióticos de
amplio espectro.
Por el uso de MTX debe suplementarse el ácido
fólico.
MEDICACIÓN
(La tabla conteniendo los medicamentos, dosis, contraindicaciones, etc. ha sido removida por no estar contemplada dentro de las competencias programadas, ingrese
a www.emedicine.com/ped/TOPIC2587.HTM si desea
revisar esta sección [Nota del profesor])
En resumen las drogas comúnmente utilizadas en
la inducción de la remisión incluyen dexamentasona o prednisona, vincristina, asparginasa y daunorubicina. La terapia de consolidación incluye MTX y
6-MP. La fase de intensificación o de continuación
incluye citarabina, ciclofosfamida, etoposido,
dexamentasona, asparginasa, doxorubicina, MTX,
6-MP y vincristina. La quimioterapia intratecal incluye MTX, hidrocortisona y citarabina.
Tratamiento ambulatorio adicional

Se requerirán visitas frecuentes a consulta externa para la administración de quimioterapia
ambulatoria, monitorizar los recuentos sanguíneos y evaluación por aparición de nuevos
síntomas.
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 9
Medicación para pacientes hospitalizados y ambulatorios:

Todos los pacientes deben recibir trimetroprim
sulfametoxazole (TMP-SMZ) para prevenir
neumonía por P. carinii.
 Indicar nistatina o clotrimazole oral para prevenir candidiasis. En aquellos de alto riesgo
administrar diariamente itraconazole.
 Es aconsejable que los pacientes hagan enjuagues bucales con antimicrobianos (ej. clorhexidina) o con lavados bucales antibacteriales enzimáticos, 4 veces al día.
Transferencia
Inmediatamente después del diagnóstico, los pacientes deben ser transferidos a un centro oncológico pediátrico (UNOP10 en nuestro caso), preferentemente a centros donde se puedan beneficiar
de ingresar a estudios clínicos multicéntricos.
Complicaciones
Síndrome de lisis tumoral.
Fallo renal.
Sepsis.
Hemorragia.
Trombosis.
Tiflitis (asociada a inmunosupresión)
Neuropatías.
Encefalopatía.
Convulsiones.
Malignidades secundarias.
Estatura corta (si hubo radiación craneoespinal).
Deficiencia de hormona de crecimiento.
Deficiencias congnitivas.
Pronóstico:




10
La tasa de cura total en pacientes con LLA es
arriba de 80%.
Hay que considerar que el pronóstico depende
de las características clínica y de laboratorio
previamente descritas.
En general el pronóstico es mejor en niños
entre 1 – 10 años de edad.
Los adolescentes tienen un pronóstico intermedio.
UNOP: Unidad Nacional de Oncología Pediátrica.

Los lactantes <1 año de edad tienen pobres
resultados, reportándose tasas de curación
cercanas al 30%.
Plan educacional



Asegurarse que tanto los padres del paciente
como sus cuidadores tengan un entendimiento
razonable de los efectos adversos de cada medicación.
Adicionalmente los padres y cuidadores deben
ser adiestrados en reconocer signos y síntomas
que requieran atención médica, tales como
anemia, trombocitopenia y en especial las infecciones.
Los padres deben saber a dónde acudir inmediatamente por atención médica, principalmente del equipo oncológico.
MISCELANEOS
Aspectos médicos y legales


Falla en el reconocimiento de signos y síntomas
de la LLA que conlleve a un retardo en el tratamiento.
Las LLA son enfermedades que requieren tratamiento de por vida y retrasos en su diagnóstico puede representar la muerte.
REFERENCIAS
1. Cave H, van der Werff ten Bosch J, Suciu S, et
al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and
Treatment of Cancer--Childhood Leukemia
Cooperative Group. N Engl J Med. Aug
27 1998;339(9):591-8. [Medline].
2. Cheok MH, Evans WE. Acute lymphoblastic
leukaemia: a model for the pharmacogenomics of cancer therapy. Nat Rev Cancer. Feb 2006;6(2):117-29. [Medline].
3. Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et
al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. Feb 21 1998;351(9102)
:550-4. [Medline].
4. Dordelmann M, Reiter A, Borkhardt A, et
al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 10
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
lymphoblastic
leukemia. Blood. Aug
15 1999;94(4):1209-17. [Medline].
Gaynon PS. Childhood acute lymphoblastic
leukaemia and relapse. Br J Haematol. Dec 2005;131(5):579-87. [Medline].
Giordano P, Santoro N, Del Vecchio GC, et
al. T-immunophenotype is associated with an
increased prevalence of thrombosis in children
with acute lymphoblastic leukemia. A retrospective
study.
Haematologica.
Sep
2003;88(9):1079-80. [Medline].
Greaves MF. Aetiology of acute leukaemia. Lancet. Feb
1 1997;349(9048):344-9.
[Medline].
Jones LK, Saha V. Philadelphia positive acute
lymphoblastic leukaemia of childhood. Br J
Haematol. Aug 2005;130(4):489500. [Medline].
Lee S, Kim YJ, Min CK, et al. The effect of firstline imatinib interim therapy on the outcome
of allogeneic stem cell transplantation in
adults with newly diagnosed Philadelphia
chromosome-positive acute lymphoblastic
leukemia. Blood. May
1 2005;105(9):344957. [Medline].
Linet MS, Hatch EE, Kleinerman RA, et
al. Residential exposure to magnetic fields and
acute lymphoblastic leukemia in children. N
Engl J Med. Jul 3 1997;337(1):1-7. [Medline].
Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. Acute
lymphoblastic leukemia. In: Principles and
Practice
of
Pediatric
Oncology. 15th
ed. 2006:538-90.
Pui CH, Evans WE. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. Jan
12 2006;354(2):166-78. [Medline].
Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. Apr
8 2004;350(15):1535-48. [Medline].
14. Rivera
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
GK, Pinkel D, Simone JV, et
al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia. 30 years'' experience at St. Jude Children''s Research Hospital. N Engl J Med. Oct
28 1993;329(18):1289-95. [Medline].
Rubnitz JE, Behm FG, Downing JR. 11q23 rearrangements
in
acute
leukemia. Leukemia. Jan 1996;10(1):7482. [Medline].
Rubnitz JE, Pui CH. Molecular diagnostics in
the treatment of leukemia. Curr Opin Hematol. Jul 1999;6(4):229-35. [Medline].
Rubnitz JE, Pui CH, Downing JR. The role of TEL
fusion
genes
in
pediatric
leukemias. Leukemia. Jan 1999;13(1):613. [Medline].
Schrappe M, Arico M, Harbott J, et
al. Philadelphia chromosome-positive (Ph+)
childhood acute lymphoblastic leukemia: good
initial steroid response allows early prediction
of a favorable treatment outcome. ALYSIS. Oct
15 1998;92(8):2730-41. [Medline].
Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform
approach to risk classification and treatment
assignment for children with acute lymphoblastic
leukemia. J
Clin
Oncol. Jan 1996;14(1):18-24. [Medline].
Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al. Treatment
of Philadelphia chromosome-positive acute
lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and
imatinib mesylate. Blood. Jun 15 2004;103
(12):4396-407. [Medline].
Tsutsumi S, Taketani T, Nishimura K, et al. Two
distinct gene expression signatures in pediatric
acute lymphoblastic leukemia with MLL rearrangements. Cancer Res. Aug 15 2003;63
(16):4882-7. [Medline].
Noriko Satake, Leucemia Linfoblástica Aguda, Página 11