Download Ictiosis ligada al cromosoma X

rEVISIÓN
Ictiosis ligada al cromosoma X asociada a epilepsia,
hiperactividad, autismo y retraso mental,
por microdeleción Xp22.31
M. Carmen Carrascosa-Romero, Javier Suela, Blanca Alfaro-Ponce, Antonio J. Cepillo-Boluda
Resumen. La ictiosis ligada al cromosoma X está causada por mutación o deleción del gen STS asociado a la deficiencia de
la enzima sulfatasa esteroidea, localizada en la parte distal del brazo corto del cromosoma X (Xp22.3-pter), cerca de la
región pseudoautosómica. Dependiendo de su extensión, puede presentarse como una entidad aislada o en combinación
con un síndrome de genes contiguos, asociándose a otras enfermedades monogénicas, así como a otros trastornos mentales. Se revisa la bibliografía, destacando la importancia de la región Xp22.3-pter y la mayor incidencia de trastornos
neurológicos en varones (trastorno por déficit de atención/hiperactividad, autismo y retraso mental ligado a X). Se discute el papel e implicación de estos genes en la enfermedad y se propone la posible contribución del gen PNPLA4, originalmente descrito como GS2 y codificante de la fosfolipasa A2 independiente del calcio-eta, involucrada en el metabolismo
lipoproteico, como una de las causas de autismo. Se ha objetivado mejoría tras el tratamiento con citicolina, a través del
papel que este nootropo desempeña en la biosíntesis de fosfolípidos estructurales involucrados en la formación y reparación de la membrana neuronal.
Sección de Neuropediatría (M.C.
Carrascosa-Romero); Servicio de
Pediatría (B. Alfaro-Ponce, A.J.
Cepillo-Boluda); Complejo
Hospitalario Universitario de
Albacete. Genomics Laboratory;
NIMGENETICS (J. Suela); Madrid,
España.
Palabras clave. Autismo. Citicolina. Deleción Xp22.3. Epilepsia. Fosfatidilcolina. Fosfolipasa A2. Genodermatosis. Hiperactividad. Hiperqueratosis. Ictiosis. Ictiosis ligada al cromosoma X. Neuroprotección. Retraso mental. Trastorno cognitivo.
E-mail:
[email protected]
Correspondencia:
Dra. M. Carmen Carrascosa Romero.
Neuropediatría-Neonatología.
Complejo Hospitalario Universitario
de Albacete. Hermanos Falcó, 37.
E-02006 Albacete.
Aceptado tras revisión externa:
20.12.11.
Introducción
Las ictiosis constituyen una familia heterogénea de
enfermedades cutáneas de origen genético (genodermatosis), tanto por su diversidad genética y bioquímica como por su espectro clínico, con un grado
variable de alteración de la queratinización caracterizada por una piel seca y escamosa (el término
griego ichthys significa pez) (Fig. 1). Entre las formas recesivas ligadas al cromosoma X (ILX) (OMIM
308100) destacan las asociadas a la deficiencia de la
enzima sulfatasa esteroidea (STS), necesaria para
eliminar los sulfatos de colesterol, con una incidencia de 1 por 2.000 a 1 por 6.000 varones, aunque
recientemente, con la extensión del cribado metabólico de STS en las gestantes, se estima una frecuencia de 1 por 1.500 niños [1-3]. Esta enfermedad
puede presentarse aislada o asociada a otras, constituyendo un síndrome de genes contiguos.
La ILX es un trastorno hereditario del metabolismo esteroideo, bien caracterizado desde que Koppe
et al, en 1978 [4], observaron una correlación entre
la deficiencia placentaria de sulfatasa esteroidea/arilsulfatasa y el nacimiento de varones afectados con
ictiosis. Shapiro et al [5] identificaron la deficiencia
de la STS placentaria mediante la medición de es-
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triol en la orina de mujeres embarazadas como un
indicio de una anormalidad en la gestación. El gen
que codifica la STS (OMIM 300747) abarca más de
160 kb, y ha sido localizado en la parte distal del brazo corto del cromosoma X (Xp22.3-pter) [6-8], cerca
de la región pseudoautosómica (Figs. 2 y 3). La ILX
está causada mayoritariamente (90%) por grandes
deleciones del gen STS, y una minoría muestra mutaciones puntuales o deleciones parciales que incluirían los exones 1 a 5 [9], aunque en la población española las microdeleciones podrían suponer hasta el
25% de los pacientes [10].
Los hallazgos extracutáneos incluyen: opacidades
corneales, criptorquidia, epilepsia y cambios electroencefalográficos [11]. Algunos pacientes tienen
deleciones en Xp22.3 que engloban los genes vecinos, y pueden presentar formas complicadas con
retraso mental, síndrome de Kallmann [12] (KAL1;
308700), condrodisplasia punctata ligada al cromosoma X [13] (CPDX1; 302950), baja estatura (SHOX;
312865) [14,15] y albinismo ocular (OA1; 300500)
[16], además de la ILX. Estas formas complicadas
representan síndromes de deleción de genes contiguos [17], y constituyen hasta el 8% de los casos esporádicos de deficiencia de STS diagnosticados prenatalmente [2].
Cómo citar este artículo:
Carrascosa-Romero MC, Suela J,
Alfaro-Ponce B, Cepillo-Boluda AJ.
Ictiosis ligada al cromosoma X
asociada a epilepsia, hiperactividad,
autismo y retraso mental,
por microdeleción Xp22.31.
Rev Neurol 2012; 54: 241-8.
© 2012 Revista de Neurología
241
M.C. Carrascosa-Romero, et al
Figura 1. Ictiosis en un varón de 10 años: afectación predominante en piernas (a) y queratodermia palmar (b), que también presentaba la madre (c).
a
b
c
Importancia de la región Xp22.3-pter
La parte distal del brazo corto del cromosoma X es
una región del genoma humano que muestra varias
características muy peculiares: se escapa a la inactivación de cromosoma X [18]; se ha demostrado que
la actividad de STS es mayor en las mujeres normales que en los hombres normales, un hallazgo compatible con la ‘no lyonización’ [19]; y comparte homología tanto con el brazo corto [20-23] como con
el brazo largo [24-27] del cromosoma Y. Por otra
parte, en esta región se ha demostrado una alta frecuencia de deleciones [28], que pueden deberse a
los efectos fenotípicos no letales de estas supresiones en el estado hemicigoto masculino, proponiéndose un posible papel de recombinación aberrante
entre las regiones homólogas de los cromosomas se­
xuales [26,27].
Sin embargo, se producen mecanismos más complejos, además de la recombinación homóloga, en
la génesis de los puntos de interrupción del gen de
la STS de ILX [29,30], desempeñando un importan-
242
te papel las repeticiones en tándem de número variable a cada lado del gen STS, a través de una recombinación homóloga no alélica, siendo difícil establecer si ocurren entre dos cromosomas, dos cromátides hermanas o entre la misma cromátide. En
los casos esporádicos, se ha demostrado la transmisión paterna durante la meiosis masculina, con supresión del gen STS en el cromosoma X, probablemente debido a un evento intracromosómico, la recombinación entre las secuencias S232 en la misma
molécula de ADN o durante el proceso de replicación del ADN [31].
Aunque el gen STS no es un ‘pseudoautosoma’ en
humanos, sí lo es en otros mamíferos, por lo que
esta región próxima a la región pseudoautosómica
del cromosoma X ha despertado mucho interés
científico en las teorías de la evolución de los cromosomas sexuales y en la naturaleza de esta parte
tan interesante del genoma humano. Las regiones
teloméricas de emparejamiento de los cromosomas
X e Y humanos, con secuencias homólogas de ADN,
repetitivas y altamente polimorfas en la población,
no se heredan ligadas a los cromosomas sexuales,
sino que siguen un patrón de herencia ‘pseudoautosómico’ mediante una recombinación obligada en la
región de emparejamiento de los cromosomas se­
xuales durante la meiosis masculina [21,22]. En esta
homología de secuencia se apoya la teoría de que los
cromosomas X e Y comparten un origen común
[32]: evolucionaron hace 240 a 320 millones de años,
poco después de la divergencia de los linajes de mamíferos y aves, originalmente a partir de un par de
autosomas casi homólogos que sólo diferían en el
locus de la determinación de la diferenciación sexual
[20,33,34], y, posteriormente, a través de una serie
de translocaciones del cromosoma Y al X, con ulterior ‘lyonización’ de éste, surgiría la diferencia entre
ambos cromosomas, escapando las regiones más jóvenes del cromosoma X a la inactivación [35]. En la
subsiguiente evolución de los seres humanos y otros
primates, para la región STS se ha sugerido una inversión pericéntrica [36] del cromosoma Y, que ha
perturbado la disposición anterior pseudoautosómica de estos genes, localizándose una versión abreviada del gen STS en Yq11.2 [27].
Ictiosis ligada al cromosoma X
y alteraciones neurológicas
Entre las alteraciones neurológicas de las formas
complicadas no sindrómicas de pacientes con ILX y
deleciones Xp destacan la epilepsia y los trastornos
mentales, entre los que se incluyen, fundamentalmen-
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Ictiosis ligada al cromosoma X asociada a epilepsia, hiperactividad, autismo y retraso mental
te, el trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) [15,37], presente hasta en el 40% de
los niños (el 80% con síntomas predominantes de ti­
po inatento) [38], trastornos del espectro autista [39],
que en algunas series supondría hasta el 20% de los
casos [38], y, en menor medida, retraso mental [40].
Figura 2. Imagen del cromosoma X.
Trastorno por déficit de
atención/hiperactividad y gen STS
Aunque los mecanismos por los que se producen
estos trastornos del desarrollo neurológico no están
todavía aclarados, trabajos recientes tanto en modelos animales como estudios en humanos sugieren
que el gen STS ligado al cromosoma X puede tener
un papel importante en la atención. Davies et al
[41,42] han demostrado en ratas que, tanto la manipulación farmacológica de la enzima STS como la
insuficiencia del gen STS, afectan a la vez a los componentes del funcionamiento de la atención. El
TDAH es uno de los trastornos psiquiátricos hereditarios de la infancia más prevalente, afecta al menos al 5% de los niños en edad escolar [43,44], y al
igual que la mayoría de otros trastornos neuroconductuales se presenta con un sesgo masculino [45],
lo que apoya un posible papel de los genes ligados a
X en su etiología. Se ha demostrado que los niños
con ILX, que tienen una deleción o mutación puntual del STS, presentan un mayor riesgo de TDAH
[38], y las variantes comunes del gen STS pueden
aumentar la susceptibilidad al TDAH [46]. La enzima STS actúa desulfatando la dehidro-epiandrosterona sulfatada (DHEA-S) a dehidro-epiandrosterona (DHEA). Ambas son neuroesteroides con efectos en varios procesos neurofisiológicos y del comportamiento, con una relación inversa entre los niveles de DHEA en la sangre y la sintomatología
clínica en los niños con TDAH [47]. Además, el metilfenidato, el tratamiento más común para tratar el
TDAH, se ha demostrado que produce una mejoría
clínica significativa en los niños con TDAH y el aumento simultáneo de los niveles séricos de DHEA y
DHEA-S, lo que sugiere que estos neuroesteroides
pueden desempeñar un papel en los efectos terapéuticos del metilfenidato [48]. Recientemente, Brookes
et al [49] han comunicado que los polimorfismos
de nucleótido único del gen STS, asociados al riesgo de TDAH y síntomas de falta de atención, podrían implicar a regiones intrónicas a través de la
expresión de ARN mensajero (ARNm) en el tejido
cerebral frontal cortical, hallazgos que parecen confirmarse por otros autores [50], implicando el desarrollo de otras regiones cerebrales (neuroepitelio
cerebeloso, ganglios basales, tálamo, glándula pitui-
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Figura 3. Detalle de la citobanda Xp22, incluyendo los genes STS, VCX3A, HDHD1A, VCX y PNPLA4.
taria, hipotálamo y plexo coroideo). Estos datos sugieren que las variantes genéticas que afectan la
expresión de STS y su actividad podrían influir en
la función de las regiones del cerebro perturbado
en el TDAH.
Autismo
El autismo no es una enfermedad, sino un síndrome con múltiples causas genéticas y no genéticas.
Por trastornos del espectro autista nos referimos al
amplio espectro de trastornos generalizados del desarrollo, caracterizado por deficiencias en los tres
dominios del comportamiento:
– Cambios cualitativos en la interacción social.
– Cambios en el lenguaje, con defectos tanto en la
capacidad de comunicación verbal y no verbal
como en el juego imaginativo.
– Patrones de actividades e intereses restringidos,
repetitivos y estereotipados.
La frecuencia del autismo clásico y los trastornos
del espectro autista se estima entre 1 a 3 y 6 por
243
M.C. Carrascosa-Romero, et al
1.000 habitantes, respectivamente [51]. Su etiología
es compleja, implicándose múltiples factores que
interactúan sobre una base genética como los principales determinantes causales del autismo. Los estudios epidemiológicos indican que los factores
ambientales, como la exposición a sustancias tóxicas, teratógenos, ataques perinatales e infecciones
prenatales (rubéola y citomegalovirus), son la causa
de algunos casos [52-55]. Se identifica una causa genética en el 10-15% de los niños con autismo, incluyendo síndromes y enfermedades monogénicas,
como el síndrome X frágil (la anomalía cromosómica más frecuentemente asociada al autismo), síndrome de Rett, esclerosis tuberosa, fenilcetonuria…, y anomalías cromosómicas u otros síndromes
genéticos [56]. En el trastorno del espectro autista
sindrómico se han descrito muchos desequilibrios
cromosómicos: alrededor del 5% de los pacientes con
autismo tienen una anomalía cromosómica visible
con métodos citogenéticos (las más frecuentes son
la duplicación 15q11-q13 y la traslocación 7q22-q37)
[57]; sin embargo, la mayoría de estas anomalías siguen siendo indetectables mediante el análisis del
cariotipo de rutina, lo que dificulta el diagnóstico y
el consejo genético; con la aplicación de técnicas de
citogenética molecular mediante array-CGH, estas
alteraciones se identifican hasta en el 27,5% de los
casos [58]. Los individuos afectados también presentan una serie de déficits cognitivos, el 75% dentro del rango de retraso mental, y el 30% epilepsia, lo
que sugiere la aparición de daños cerebrales extensos por la acción de factores neurobiológicos [5961]. Así pues, los niños con rasgos dismórficos, anomalías congénitas, retraso mental, convulsiones o
miembros de la familia con trastornos generalizados
del desarrollo son los que más pueden beneficiarse
de la realización de estas pruebas y del consejo genético. En el trastorno del espectro autista idiopático o no sindrómico, en niños de alto funcionamiento con una apariencia normal y moderado deterioro
social y del lenguaje, el rendimiento de estas pruebas es mucho menor, y aunque en estos casos la base
molecular podría ser multifactorial, cada vez existen
más argumentos que justifican la contribución genética como factor hereditario predisponente; la ratio hombre/mujer de 3 a 1 indica un modo predominante de herencia ligada al cromosoma X. Así,
hay diversas formas de susceptibilidad al autismo ligadas a X: AUTSX1 (300425), con mutación en el
gen NLGN3 (300336); AUTSX2 (300495), con mutación en NLGN4 (300427); AUTSX3 (300496), con
mutación en MECP2 (300005); AUTSX4 (300830),
asociada con variación en la región del cromosoma
Xp22.11, conteniendo el gen PTCHD1 (300828); y
244
AUTSX5 (300847), asociado con mutación en el gen
RPL10 (312173).
En 2003, Jamain et al [62] establecieron la relación de los genes NLGN3 y NLGN4, codificantes
de neuroliginas y localizados en Xp22.3, con el autismo; hecho que fue confirmado posteriormente
por otros estudios [63-67]. En un estudio internacional [68], mediante análisis de variación en número de copia se puso de relieve el papel del gen
que codifica la neurexina (locus 2p16.3). Las neuroliginas y neurexinas son proteínas de la superficie celular que forman parte de la señalización
transináptica (complejos de adhesión transináptica), son moléculas de adhesión celular que pueden
dar lugar a la formación de estructuras presinápticas en células no neuronales, y que son cruciales
para la sinaptogénesis de neuronas glutamatérgicas
(neurexina a través de la diferenciación por inducción presináptica de axones de glutamato, y neuroligina en dendritas de contacto postsináptico), interaccionan entre sí y con proteínas citoplasmáticas de ensamblaje postsináptico, mediando en la
señalización celular de las redes neuronales, y han
sido implicadas en procesos cognitivos y en el riesgo de sufrir autismo [69,70].
Las interacciones entre múltiples genes [71], mutaciones que codifican proteínas y que participan en
el proceso de formación sináptica (sinaptogénesis),
junto con factores epigenéticos y la exposición a
modificadores ambientales, podrían contribuir a la
expresión variable de los rasgos relacionados con el
autismo [72]. La mayor parte de estos factores de
riesgo conocidos están asociados a raras variantes,
principalmente variantes del número de copias; los
estudios del Autism Genome Project Consortium
en el trastorno del espectro autista familiar señalan
la fuerte implicación de los genes KIAA0564, PLD5,
POU6F2, ST8SIA2 y TAF1C [73].
En el caso de la ILX, los niños con grandes deleciones que abarcan los genes STS y NLGN4 tienen
un mayor riesgo de desarrollar autismo y trastornos
relacionados [38]. En nuestro caso, la deleción no
incluyó al gen NLGN4, y aunque si incluyó al gen
HDHD1A, denominado GS1 (306480), implicado
en la ILX, no se han encontrado diferencias entre
los pacientes con mutaciones puntuales en el gen
STS y los pacientes con deleción de los genes STS y
GS1 [74], por lo que otros mecanismos no identificados hasta ahora deben estar involucrados en el
origen del autismo en la ILX. En este sentido, proponemos la posible contribución del gen PNPLA4
(300102), originalmente descrito como GS2, codificante de la enzima fosfolipasa A2 independiente del
calcio-eta (iPLA2ŋ o PLA2-VIF), identificada como
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Ictiosis ligada al cromosoma X asociada a epilepsia, hiperactividad, autismo y retraso mental
una variedad enzimática implicada en el metabolismo lipoproteico, dada su actividad como tri-acilglicerol-lipasa y acil-glicerol-transacilasa, y en la
regulación de los niveles celulares de ácido transretinoico (retinol lipasa y transacilasa). Las fosfolipasas A2 (PLA2) constituyen un diverso grupo de enzimas con respecto a secuencia, función, localización y requerimiento por cationes divalentes, y
desempeñan un papel importante en una variedad
de procesos celulares, incluyendo la digestión y el
metabolismo de fosfolípidos. Las iPLA2 están implicadas, en particular, en el señalamiento intracelular, por lo que son importantes en la regulación
del metabolismo lipídico, remodelación de los fosfolípidos de la membrana, función peroxisomal, ruta
de salvamento del calcio y apoptosis [75]. El descubrimiento y la identificación de funciones de estas
proteínas con dominio patatina (PNPLA) revelan el
papel fundamental de esta nueva familia de lipasas/
transacilasas en el control de la homeostasis de los
lípidos y la energía en los organismos superiores. Si
bien la función de algunos miembros proteicos está
particularmente bien caracterizada y se demuestra
de gran importancia sobre el plano clínico y fisiopatológico, el papel del GS2 en la ILX no está todavía
aclarado [76,77]. Así, y aunque la importancia fisiológica de estas actividades en el metabolismo de
fosfolípidos queda aún por determinar, destacamos
cómo el tratamiento con citicolina ha mejorado a
ciertos pacientes pediátricos, sin poder atribuirse
esta mejoría a otros mecanismos, como puede ser
la maduración cerebral por la edad del niño al inicio del tratamiento, ni a otras intervenciones médicas o sociopedagógicas.
La citicolina es un compuesto endógeno que se
sintetiza, por todas las células de los mamíferos,
como intermediario en la vía principal de transformación de la colina en fosfatidilcolina, un fosfolípido esencial de la membrana neuronal en el
sistema nervioso central [78,79], y resulta imprescindible para una correcta maduración cerebral,
incluyendo la astroglía [80]. En nuestro paciente,
se demostró la deleción del gen PNPLA4, y proponemos el papel de la fosfolipasa A2 independiente
del calcio-eta en la biosíntesis de fosfolípidos estructurales involucrados en la formación, permeabilidad y reparación de la membrana neuronal como
uno de los mecanismos por el que la citicolina pudo
ser efectiva.
Retraso mental
Hasta el momento, se han descrito 178 enfermedades que cursan con retraso mental ligado al cromo-
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soma X, de las cuales 120 entidades son sindrómicas y 58 con retraso mental no específico [81].
El retraso mental ligado al cromosoma X no específico tiene una frecuencia del 0,15% entre la población masculina, y está causado por defectos en
varios genes diferentes, uno de cuyos loci de 1,5
Mb está localizado en la región Xp22.3, que incluye
al gen VCX-A. El gen VCX-A, también denominado VCX3A y VCX8R (300533), contiene dos exones
y pertenece a una familia de genes de secuencias
casi idénticas, de los cuales cuatro se localizan en
Xp22.3 (VCX-A-B-B1, y C) y dos en Yq11.2 (VCY-D
y VCY-E), lo que sugiere que se produjeron copias
por fenómenos de duplicación, difiriendo en el número de repeticiones en la transcripción (VCY contiene una única copia, mientras que VCX3A contiene ocho repeticiones, y los otros genes VCX al menos dos copias) [30]. Fukami et al [82] encontraron
en pacientes con reordenamientos en Xp22.3 que
el gen VCX-A se mantiene en todos los pacientes
con una inteligencia normal y se elimina en todos
los pacientes con retraso mental, sin que exista una
correlación entre la presencia o ausencia de VCXB1, B, y VCX-C y el estado mental de sus pacientes,
sugiriendo que una copia intacta de VCX-A es suficiente para mantener el desarrollo mental normal.
Así pues, la deleción de VCX-A debido a recombinación homóloga no alélica desempeñaría un papel
importante en la incidencia del retraso mental en
los pacientes con ILX, si bien no constituiría el único factor de riesgo, ya que pacientes con deleción de
VCX-A pueden tener inteligencia normal [83,84].
Así pues, el papel potencial de las proteínas de
VCX en el retraso mental ligado al cromosoma X
es más complejo [84-87], y probablemente implica
una dosis acumulativa de VCX en lugar de reflejar
la salida genética de la VCX-A por sí sola [85].
La regulación postranscripcional constituye un
mecanismo importante de control que regula la expresión de los genes en las neuronas. VCX-A es
una proteína de unión al ARNm, que actúa como
inhibidor de la enzima DCP2 (69844) [88], con la
capacidad de modular la estabilidad y la traducción
de un subconjunto de los ARNm implicados en la
diferenciación y arborización neuronal; los defectos de estas funciones en ausencia de los genes VCX
probablemente pueden contribuir a un fenotipo
de retraso mental [89]. Así pues, la función cognitiva depende de las conexiones adecuadas entre las
neuronas, y esta arborización podría ser determinante en el nivel intelectual (en el síndrome X-frágil se ha propuesto una alteración del número y
morfogénesis de dendritas como causa del deterioro cognitivo [90]).
245
M.C. Carrascosa-Romero, et al
Conclusión
Las nuevas técnicas de citogenética molecular, con
la identificación de los genes implicados en las enfermedades y, por tanto, de la alteración de las proteínas que codifican, permiten un mejor conocimiento de la etiopatogenia y facultan optimizar el
tratamiento, en función de las vías moleculares implicadas. Por eso, consideramos importante la difusión de los hallazgos obtenidos en casos de enfermedades raras con sintomatología neurológica, que
puedan servir para la realización de ensayos clínicos en el tratamiento de otras enfermedades más
prevalentes relacionadas.
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X-chromosome-linked ichthyosis associated to epilepsy, hyperactivity, autism and mental retardation,
due to the Xp22.31 microdeletion
Summary. X-chromosome-linked ichthyosis is caused by mutation or deletion of the STS gene associated with a deficiency
of the enzyme steroid sulphatase, located in the distal part of the short arm of the X chromosome (Xp22.3-pter), close to
the pseudo-autosomal region. Depending on its size, it can present as an isolated entity or combined with a syndrome
caused by neighbouring genes, thus associating itself with other monogenic diseases as well as other mental disorders.
The most relevant findings from the literature review are the importance of the Xp22.3-pter region and the higher
incidence of neurological disorders among males (attention deficit hyperactivity disorder, autism and X-linked mental
retardation). The role and implication of these genes in the disease are discussed and the authors suggest a possible
contribution of the gene PNPLA4, which was originally described as GS2 and codes for calcium-independent phospholipase
A2 beta, involved in lipoprotein metabolism, as one of the causes of autism. Improvements have been observed following
treatment with citicoline, thanks to the role this nootropic plays in the biosynthesis of structural phospholipids involved in
the formation and repair of the neuronal membrane.
Key words. Autism. Citicoline. Cognitive disorder. Epilepsy. Genodermatosis. Hyperactivity. Hyperkeratosis. Ichthyosis. Mental
retardation. Neuroprotection. Phosphatidylcholine. Phospholipases A2. X-chromosome-linked ichthyosis. Xp22.3 deletion.
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