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Transcript
Presentación atípica de la Enfermedad de Parkinson en un paciente portador de la mutación en el gen de la Dardarina (LRRK2)
Pérez Noguera, R; Abril Jaramillo, F.J; Chavero Moreno, E; de Torres Chacón, R; Pacheco Cortegana, E; Sánchez Jiménez, F; Solano, F; García Moreno, J.M. Servicio de
Neurología y Genética.
Complejo Hospitalario Regional Virgen Macarena
Introducción
•. El gen LRRK-2. (localizado en el brazo largo del cromosoma 12, locus PARK8) codifica para una proteína
llamada «dardarina», que tiene un dominio con actividad tirosina cinasa. Este dominio participa en cascadas
de señalización con funciones en la dinámica del citoesqueleto. Las mutaciones en LRRK-2 son la causa más
común de Enfermedad de Parkinson (EP) autosómica dominante de inicio tardío.
Poster
presentado
en:
•En la actualidad múltiples estudios demuestran que el gen que codifica la dardarina es el más
frecuentemente alterado en la EP familiar, con cerca de 80 mutaciones distintas publicadas, de las cuales
sólo 7 han demostrado segregación con formas familiares de EP (R1441G, R1441C, R1441H, Y699C,
G2019S, I2020T, I1371V). La mutación más frecuente es la G2019S, la cual está presente en el 1-2% de
los pacientes con EP de origen europeo, en el 20% en EP de origen judío-asquenazí y hasta en el 40% en
EP de origen árabe-bereber.
Características de los síntomas motores en pacientes portadores de mutaciones R1441G y G2019S
2%
37 %
41 %
73,9 %
17,4 %
8,7 %
0%
Ashkenazi
89 %
100 %
Fluctuaciones
63,5 %
69,6%
Discinesias
56,5 %
56,5 %
Distonía
22,6 %
26,1 %
Asimetría (si/no)
41 %
13 %
Exposición de las sondas utilizadas y la ligación específica de la sonda de 193 nt dirigida a la mutación G2019S
en exón 41 de LRRK2 (muestra en azul, flecha) frente a control (rojo), que no la presenta
Material y métodos
Conclusiones
Paciente de 45 años, natural de Sevilla, que desde hace tres años presenta contracción involuntaria de
•Las mutaciones asociadas al gen de la dardarina presentan penetrancia variable con mayor homogeneidad en
los dedos del pie izquierdo, al principio le ocurría solamente con el ejercicio pero cada vez se ha hecho
su expresión fenotípica, y con una progresión similar a la EP clásica, con edad de debut entre 55 y 65 años.
más frecuente e intenso , ahora le ocurre incluso andando y ha tenido que dejar de correr, actualmente no
puede caminar seguidos mas de 200mts .
Secuenciación de la región donde se evidencia la mutación en heterocigosis
•Los pacientes portadores de la mutación G2019S, en su mayoría, presentan temblor de reposo, bradicinesia y
rigidez, habitualmente de inicio asimétrico. La enfermedad suele ser menos agresiva, de evolución más lenta y
AP de interés: DLP, no hábitos tóxicos. AF: Padre fallecido jóven (ignora la causa), madre viva sin evidencia
con menos riesgo de desarrollar demencia. Estudios recientes han relacionado esta mutación con mayor
de enfermedad, no contacto con los hermanos.
probabilidad de desarrollar enfermedad psiquiátrica.
Exploración: Disminución discreta del parpadeo, no temblor, bradicinesia leve del brazo izquierdo, rigidez
describe distonía focal del pie como síntoma inicial.
leve en maniobras de activación, marcha normal con leve disminución del braceo izquierdo.
•La respuesta al tratamiento es buena, con desarrollo de fluctuaciones motoras y discinesias tras varios años, de
Pruebas complementarias
evolución. La experiencia con terapias menos convencionales como la estimulación cerebral profunda en
Analítica general y ampliada: Sin alteraciones. RM cráneo y cervical normal.
pacientes portadores de mutaciones en LRRK2 es limitada, y con diferencias en el resultado en función de la
Estudio genético: Distonía tipo 1, no se detecta mutación del gen TOR 1ª. Mutación en heterocigosis de
G2019S para el gen de la LRRK2/Dardarina (PARK8). DAT- SCAN: grave afectación de ambos estriados.
Existe algún caso esporádico publicado en la que se
mutación. Si bien en pacientes portadores de la mutación G2019S, la estimulación subtalámica bilateral muestra
resultados positivos.
EMG: Extensor y flexor largo del primer dedo y tibial anterior muestran un temblor a 8Hz en musculatura
•Se describe una forma de EP, usualmente familiar, que se presenta de forma esporádica en un individuo con un
extensora y activación tónica de ambos flexores largo y corto del dedo gordo del pie izquierdo.
debut clínico inusual cuya intervención temprana ha permitido un control sintomático así como determinación
Rafael Pérez Noguera
EP Esporádica
5%
60 %
27,7 %
7,7 %
4,6 %
Trastornos del Movimiento P2
EP Familiar
Norteafricanos
Mutación G2019S
Síntoma inicio
• Temblor
• SRA
• Mixto
• T. Marcha
Prevalencia estimada de la mutación G2019S en raza caucásica, judíos Ashkenazi y población norteafricana
(Ozelius y cols. 2006; Lesage y cols. 2005)
Caucásico
Mutación R1441G
pronóstica de su variante.
68rasen
Diego Romo-Gutiérrez1,Petra-Yescas2,Marisol López-López3 y Marie-Catherine Boll1. Factores genéticos de la demencia en la enfermedad de Parkinson. Gac Med Mex. 2015;151:110-8.
Ruíz Martínez, J;. Enfermedad de Parkinson por mutación vasca de la dardarina (LRRK2): estudio epidemiológico, clínico y genético.. Tesis doctoral 2012
Aasly Jo, Toft M, Fernanadez-Mata I, Kachergus J, Hulihan M, White LR, et al. Clinical features of LRRK2- associated Parkinson ́s disease in central Norway. Ann Neurol. 2005:762-75
c77P
Bibliografía