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AUTISMO Y PROBLEMAS GASTROINTESTINALES
PAT LEVITT, PH.D.
SIMMS/MANN CHAIR IN DEVELOPMENTAL NEUROGENETICS
CHILDREN’S HOSPITAL LOS ANGELES
WM KECK PROVOST PROFESSOR OF NEUROGENETICS
UNIVERSITY OF SOUTHERN CALIFORNIA
Los Angeles, Octubre 15, 2015
Factores biológicos que contribuyen a las diferencias observadas en el Autismo
Reciprocidad Social, y
Comunicación
¿Factores
Biológicos?
Inflexibilidad de Conducta
…Las historias de los 11 niños (8 niños y 3 niñas) ofrecen información
acerca de las diferencias individuales, y carácterísticas con relación a la
constelación familiar y paso a paso el desarrollo a través de los años…
Kanner, Nerv. Child 2:217-250 (1943)
Mecanismos de comportamiento social Heterogeneidad
Desórdenes Variación Genética
Genéticos
Típica
La Herencia de ASD es Alta (0.6-0.8)La Genética es Complicada
Desórdenes Complejos Hereditarios ( como ASD) - Las dificultades en la traducción
de la Arquitectura en los Mecanismos Biológicos
SNP – common
polymorphism
(40%)
de novo
Mutaciones Raras de
Código
(2-8%)
CGG
CCG
AAT
Cambia cuanto el gen es
activado o desactivado
Cambia la proteína
de novo
Variaciones en los Números
de Copias
(5-8%)
ATT
Trunca/Elimina proteinas
La Duplicación Aumenta la
Proteína
Sabemos que la genética ha definido 15-20%
variantes ‘Causales’ del Autismo
2%
Síndromes
7%
Variación rara
8%
CNVs
83%
Variaciones
comunes;
non-coding
RNAs; new
rare
discoveries
La genética nos ayuda a entender el riesgo
del ASD,
pero este conocimiento no se ha aplicado
para entender la
heterogeneidad clínica de ASD.
Prevalencia de 26 Condiciones Médicas en
Niños con Autismo - AGRE
Fenotipo
% Fenotipo
% Fenotipo
%
Aumento de problemas endocrinos
2.0Problemas genitales
7.8Anomalías al caminar
25.9
Problemas del riñón y urinarios
3.5Anomalía estructural del oído
8.8Anomalías de la piel
30.7
Problemas del corazón
4.8Problema anormal de crecimiento
10.6Alergias
42.2
Anomalía cerebral
5.0Problemas respiratorios
11.3Anomalías de coordinación
42.6
Anomalías de los huesos
5.5Anomalía de movimiento
13.8Problemas gastrointestinales
43.8
Problemas craneofaciales
5.5Anomalía dental
14.6Síntomas de trastorno del sueño
55.5
Problemas auditivos
6.3Problemas de visión
15.1Estereotipias
77.3
Anomalía en las articulaciones
6.7Convulsiones
15.4Anomalías sensoriales
80.6
Anomalía estructural del ojo
7.5Asma
16.3
Aldinger et al, Autism Research 2015
Aún con los avances genéticos, tenemos que tener en
mente que los niños con mutaciones idénticas pueden
ser impactados de manera ligera o severa
10
Con los Descubrimientos Genéticos, Esperamos que:
• Podamos definir las moléculas primarias que
crean riesgo.
• Entendamos el papel del cerebro y sus funciones.
• Nos ayuden a determinar los circuitos más
vulnerables.
• Podamos definir grupos clínicos para entender la
heterogeneidad y poder intervenir.
• Entenderemos parámetros biológicos.
• Anticipemos respuestas antes del tratamiento.
Genómica
(estudios de la expresión genética)
lleva a definir los caminos biológicos que llevan
hacia una vulnerabilidad de ASD
(estudios postmorten del cerebro)
Expresión Genética Alterada- Algunos Temas Comúnes
Synapses (bajo)
Inmune (alto)
Voineagu et al Nature 476:380 (2011)
Sinapsis es la Ubicación de la Comunicación Neuronal
PRE
POST
¿Por qué la Heterogeneidad Ha Sido
tan Difícil de Tratar Bilógicamente?
Pleiotrophy – La Producción de un sólo gen de
dos o más efectos aparentemente no
relacionados.
Combinando Genética, Neurobiología
y Biomedicina
Los genes son pletóricos, por lo tanto, el riesgo
genético es poco probable que impacte una sola
dimensión de salud.
Clasificación Fenotípica
(Plummer, Stevenson and Levitt, Unpublished, 2015)
• OMIM- Online Mendelian Inheritance in Man
• NCBI gene
• NCBI Genetic Testing Registry Conditions/Phenotype
database
Categorías Fenotípicas Extraídas de la Base de
Datos
Genes Aumentan el Riesgo de Diferentes Desórdenes
Plummer, Stevenson and Levitt, 2015, in preparation
¿Cómo Podemos Entender La
Información?
• Curar las categorías fenotípicas y verificarlas con el
programa Python
• Estratificar los genes del desorden/enfermedad para
calificar y asignar categorías más claras (e.g. 7 genes are
associated schizophrenia and epilepsy)
Genes Aumentan el Riesgo de Diferentes Diagnósticos
Plummer, Stevenson and Levitt, 2015, in preparation
Condiciones Asociadas con el ASD
ASD
ASD+SCZ
ASD+NDD
ASD+ADHD
ASD+SCZ+NDD
ASD+SCZ+BPD+MDD
ASD+SCZ+MDD+NDD
ASD+SCZ+BPD+NDD
ASD+SCZ+BPD+MDD+ADHD+NDD
ASD+SCZ+BPD+MDD+ADHD+NDD
CHRNA7
Plummer, Stevenson and Levitt, 2015, in preparation
Conclusiones
• Las diferencias conductuales son típicas en el autismo y otros problemas
del desarrollo.
• El riesgo de autismo es heredable, pero la genética no nos dice la historia
completa– necesitamos entender los cambios biológicos para poder
entender las diferencias individuales entre los niños/as con las mismas
características.
• Condiciones médicas son comunes en niños/as con autismo y otros
problemas del desarrollo. Esto significa que los pediatras deben ajustarse
a tratar no sólo los síntomas del autismo, pero también considerar al
niño/a en su totalidad.
CONCLUSIÓN
Ejemplo de cómo entender la información de estudios
clínicos y biológicos.
Heterogeneidad del Autismo –
Retos Para Las Investigaciones y Tratamientos
Geschwind, Ann Rev Med (2009)
MET Es Parte De Los Complejos Caminos Biológicos del
Autismo
* association studies
= lsyndromes w/ASD
Levitt and Campbell, JCI 2009
MET Receptor Tyrosine Kinase - Gene de Riesgo para ASD
*
RR=2.3 (multiplex families)
Judson et al, J. Neurodev. Disorders
(2011)
Lambert et al Aut Res 2014
Características biológicas pueden
ayudar a identificar subgrupos del
ASD
MET Promotor Variante Expresión
ASD
ASD+GID
G allele
47%
39%
C allele
53%
61%
Campbell et al., 2006, 2007, 2009
¿Por qué hay enriquecimiento de
la variante relacionada con el
autismo ?
Factores genéticos están relacionados e impactan al cerebro y órganos periféricos del
desarrollo
✓
✓
✓
A
d
u
lt
MET es Pleiotropic
Autism Res. 5 (2012)
•Significantly higher T-score on SRS compared to ASD-only
•4.5-fold increase in a lack of expressive language
•85% of GIDs are functional constipation-diarrhea (average
age = 10 years; mostly boys)
•Increase in rigid-compulsive behaviors behaviors (Peters et al, JADD, 2013)
Primera Visita de Niños y Familias en el Estudio de Tratamiento de GI y el
Estrés Oxidativo
•
Clientes de las clínicas de Peds GI
& ASD Clínicas de CHLA & CAND
Orina
Consentimien
to Familiar
Todos los Niños:
Evaluación de GI
Cuestionarios
ASD+/FC+
ADOS Y evaluación
psicológica
Evaluación de GI a 0, 3, 6 y 12 meses
ASD+/FC:
Ajustar tratamientos si es necesario; QPGS en cada visita
ASD+/FC+
Orina para ver IsoP
Family & Teacher Compensation @ each visit
Reclutar familias de las clínicas Peds GI & ASD en CHLA
& CAND
Mucho ha Cambiado Desde Kanner…….
• La variación genética contribuye al desarrollo típico a través de la regulación
genética.
- La combinación de enfermedades genéticas con medidas dimensionales
identificará subgrupos específicos.
• Los genes a riego del ASD impacta el desarrollo y funciones de las sinapsis,
pero expone a los niños a otras condiciones médicas porque los mismos
genes funcionan en otros órganos del sistema.
Determinar las diferencias biológicas pueden llevar a una mejor identificación
de los tipos fenotípicos de ASD, que pueden llevar a mejores tratamientos.
…….. Y los avanzes del autismo continuan y nos dan un
mejor entendimiento de su desarrollo ………..
Gracias!
[email protected]
www.CHLA.org/LevittLab