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Rev. Méd. Dom. DR-ISSN-0254-4504 ADOERBIO001 Vol.67 No. 3 Septiembre/ Diciembre,2006 Cirugía Oncológica 302 Cáncer de mama: Actualización .Ánge/a A. Montes de Oca Montero, * Aurea Teresa Cabrera Soriano, * E/izabeth A. Tejeda Me/o, *Haydeé A. Sosa A/monte, * José E. Ramírez F.** RESUMEN Los conceptos actuales sobre el manejo del cáncer de mama son presentados, los últimos estudios y reportes internacionales fueron revisados para determinar si ha habido o no cambios en el abordaje, manejo y resultados en las malignidades, ya que en nuestro país no existen publicaciones; ni registros estadísticos a nivel nacional sobre cáncer de mama. Se presenta una actualización sobre el cáncer de mama con las variaciones en el criterio diagnóstico, factores predjsponentes y pronósticos y la supervivencia global de estos pacientes. ABSTRACT The current concepts on the management of breast cancer are presented. The latest international studies and reports were reviewed to determine weather or not there have been changes in the approach, management and outcome of breast malignancies, because on Dominican Republic we do not have publications, statistics or a national registry on breast cancer. An updateon breast cancer is presentedwith the variation on diagnosis, aspects such as risk factor, predictive, prognostics factors and the global survives. Key work: Breast cancer, epidemiological, diagnostico Palabras claves: Cáncer de mamas, epidemiología, diagnóstico. Médico general. Médico onc6/ogo. ASPECTOS GENERALES Nacimiento, pubertad y desarrollo En el momento del nacimiento, el desarrollo mamario es aún rudimentario, los conductos continúan elongándose y ramificándose durante toda la infancia. 17.-Bland Kirby 1, Copeland 111Edward M.The Breast. 2da ed. (1). W S Saunders Company. United State of America: (USA). 1998; 20. 17.-S/and Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Sreast. 2da ed. (1). W S Saunders Company. United State of America: (USA). 1998; 22. A- Prepubertad, S-Pubertad, C-Madurez (reproducción) D- Embarazo, E- Lactancia F-Postmenopausia. x En las mamas femeninas el desarrollo se acelera en la época de la pubertad. El epitelio de los conductosproliferay alrededordel pezón estos se dividen a su vez en unidades lobulillaresque no experimentan un desarrollo completo hasta después de la menarca, cada uno de los lóbulosdrena en su propio conducto colector de gran calibre, el seno galactóforo, situado en la región del pezón, los conductos galactóforo desembocan luego en la superficie del pezón. Cada seno tiene de 15 a 20 secciones, llamadas lóbulos, y cada lóbulo tiene lobulillos más pequeños. Los lobulillos terminan en docenas de bulbos diminutos que pueden producir leche. Los lóbulos, lobulillos y bulbos están conectados por tubos delgados llamados conductos. Estos conductos llegan al pezón que está centrado en el área oscura de la piel llamada la areola. Los espacios entre los lobulillos y los conductos están llenos de grasa. No hay músculos en el seno; los músculos están debajo de cada seno y cubren las costillas. MORFOLOG(A En la mujer Durante el transcurso de la vida, la mujer puede experimentar una amplia variedad de Cambios en el seno. Éstos son cambios normales que ocurren durante el ciclo menstrual. . Los conductos de calibre grande e intermedio y las unidades lobulilladas terminales, están inmediatamente rodeada por un estroma fibroso denso. Los conductos y los lobulillos, juntamente con el tejido fibroso interlobulillar, componen lo que en general se conoce como parénquima mamario. Glándula mamarfa Pezón Grasa subcutánea n/magen de glándula mamaria y cáncer de mama" [en línea).. .Disponible en: httD//:www.adams.html. [Consulta 29 de octubre 2005) 303 La mama adulta tiene una forma semiesférica que varra mucho de una mujer a otra y a lo largo de la vida su consistencia también es muy variable, no es rrgida y puede desplazarse sobre las estructuras torácicas subyacente, por la parte superior se continúan sin limite preciso con la piel del tórax y la axila, en su parte inferior forma un repliegue denominado surco submamario, donde la piel está más fija y no se desplaza. Este se distribuye en forma difusa en el interior del tejido adiposo de la mama. La cantidad de tejido adiposo varia en forma considerable, según la edad y el aspecto corporal general de la mujer, estas variaciones en el contenido adiposo son los principales factores determinantes de las diferencias en lo que respecta a tamaño mamario global, mientras tlpicamente las mujeresjóvenes pospúberes poseen mamas fibrosas y densas las posmenopáusicas en general tienen mamas sobre todo adiposas. El patrón morfológico mamario en mujeres de 20 a 50 años de edad es mucho más variable, en casi la mitad de ellas, el parénquima denso comprende más de un (25 % de la mama). Estas diferencias en las proporciones del parénquima y tejido adiposo tienen importancia en la evaluación radiológica de la patologra mamaria. En el varón Las mamas masculinasse desarrollanen forma similar a las femeninas hasta la pubertad. En ausencia de estr6genos prepuberales estimulantes, el desarrollo mamario masculino se detiene en ese momento por lo tanto, las mamas normales del hombre adulto se asemejan a las mamas femeninas inmaduras y están compuestas por una pequeña cantidad de estroma fibroso. Drenaje Linfático El drenaje linfático de las mamas deriva de un plexo originado en el estroma interlobulillar y en áreas situadas alrededor de los conductos de mayor calibre. Este plexo se comunica con un plexo subareolar. Los linfáticos eferentes transcurren alrededor del borde anterior de la axila, para desembocar en el grupo de ganglios linfáticos paraestemal (ganglios de la cadena mamaria interna). Si las principales vras linfáticas de drenajes sufren de obstrucción, existen vras colaterales menores capaces de transportar una parte de la linfa mamaria. 304 Supraclavicular n. ToRectus Sheath and Subperitoneal Plexus Media! Collecting Route 17.-Bland Kirby 1,Copeland 11IEdward M.The Breast. 2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of America: (USA). 1998; 30. CÁNCER DE MAMA El cáncer de mama es una enfermedad en la cual se desarrollan células cancerosas en los tejidos de la mama. La glándula mamariase compone de varios racimos de lóbulos y lobulillos conectados mediante unos conductos delgados a modo de ramas de un árbol, en estos conductos se desarrolla el cáncer de mama más frecuente que es el cáncer de tipo ductal y en menor frecuencia el carcinoma lobular , papilar, medular, etc. MORFOLOG(A Los carcinomas mamarios casi invariablemente son adenocarcinomas; estas lesiones derivan del epitelio glandular de la unidad lobulillocanalicular Terminal. Los diversos subtipos derivan sus nombres de una combinación de patrones histológicos y caracterrsticascitológicas más que de su sitio de origen. b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) 1) Carcinoma lobulillar invasor Enfermedad de Pager d) Carcinoma Medular Carcinoma Mucinoso Carcinoma Tubular Carcinoma Papilar invasor Carcinoma Adenoide qurstico Carcinoma Secretor Carcinoma Apócrifo Carcinoma con metaplasia Tipo mixto Carcinoma in situ o no Infiltrante El carcinoma in situ no representa un estadio invasor, puede ser un hallazgo accidental de una muestra de biopsia, obtenida en la evaluación de una enfermedad fibroqurstica.Una excepcióna esta regla es el llamadocomedocarcinoma,forma de carcinoma intracanalicularque puede asociarse con un aumento de fibrosis estromal. El carácter distintivo de esta forma de carcinoma es la necrosis en conglomerados de células neopiásicas; éstos obstruyen los conductos mamarios. Estos restos necróticos exprimibles habitualmente se calcifican y esto determina el desarrollo de múltiples calcificaciones microscópicas detectables a nivel radiológico. Existen tres subtipos principales de carcinoma mamario no invasor o in situ; ellos corresponden a lesiones proliferativas. a) Carcinoma Intracanalicular ó Ductal. b) Carcinoma lobulillar c) Carcinoma papilar intracanalicular. El subtipo más frecuente es el carcinoma intracanalicular o Ductal. Una forma menos común es el carcinoma lobulillar in situ (Neoplasia lobulillar). La variedad menos frecuente es el carcinoma papilar intracanalicular. 17.-Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast. 2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of America: (USA). 1998; 20. CLASIFICACiÓN DE CARCINOMAS MAMARIOS SEGÚN LA ORGANIZACiÓN MUNDIAL DE LA SALUD (OMS). No invasores ó no infiltrantes a) Intracanalicular ó Ductal b) carcinoma lobulillar in situ c) Carcinoma papilar intracanalicular Invasores ó infiltrantes EL CARCINOMA INTRACANALlCULAR Ó DUCTAL Se asocia a un patrón de crecimiento más complejo. Esta lesión en una población maligna de células que carecen de capacidad para atravesar la membrana basal y que, por tanto, son incapaces de producir metástasis a distancia. Comúnmente presenta un aspecto cribiforme con estructuras pseudocanaliculares individuales en el interior del conducto original. Las células del carcinoma intracanalicular son más atrpicas que las células del carcinoma lobulillar in situ. "'Sepresume que la invasión ocurrió en una fase temprana pero que no fue detectada debido a un e"or en I a obtención de la muestra"'. a) Carcinoma canalicular invasor ó Ductal infiltrante 305 (10 -20%) de los casos de carcinoma ductal in situ, sin embargo, la mayor parte de las lesiones que se detecta de manera incidental no evoluciona a una enfermedad clínicamente reconocible. Las mujeres en las que se realiza el diagnóstico de carcinoma lobulillar in situ mediante biopsia desarrollan carcinoma infiltrante con una frecuencia similar a la que se observa en mujeres con carcinoma ductal in situ no tratado. En las pacientes con un seguimiento mayor de 20 años, el carcinoma infiltrante se desarrolla en el (25 al 35%). Sin embargo, a diferencia del carcinoma ductal in situ. ambas mamas presentan un riesgo similar. Los carcinomas infiltrantes que aparecen en mujeres tras un diagnóstico de carcinoma lobulillar in situ tienen una probabilidadtres veces mayor de ser de tipo lobulillar, en comparacióncon los carcinomas considerados globalmente. pero en la mayor parte de los casos no muestran un diferenciación lobulillar especifica. Curiosamente. el carcinoma es más frecuente en la mama izquierda que en la derecha, en una proporción de 110: 100. 17.-BlandKirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast. 2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of America: (USA). 1998; 126. CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU Esta compuesto por células pequeñas y regulares que proliferan formando un patrón sólido y llenan los conductos o lobulillos originales. Estas dos formas de carcinoma están estrechamente relacionadas a nivel biológico. Una mujer con carcinoma canalicular o lobulillar in situ corre el (30%)2 de riesgo de desarrollar luego un carcinoma invasor, este riesgo también es valido para la mama contralateral. Aún cuando no se encuentre ningún componente invasor en el examen microscópico de rutina, hasta un (5%) de mujeres con carcinoma intracanalicular ya ha sufrido diseminación metastásica hacia los ganglios linfáticos axilares. Representa un hallazgo incidental en las biopsias que se realizan por otras razones, debido a que casi nunca se acompaña de calcificaciones y nunca forma una masa. Por tanto, es infrecuente (1 al 6 % de todos los carcinomas) en los grupos de población en los que se realiza detección mediante mamografía. Este es bilateral en el (50 -70%) de las mujeres cuando se estudian ambas mamas, en comparación con el 306 Carcinoma invasor 6 infiltrante El carcinoma canalicular invasor ó infiltrante, es la variedad más común de cáncer mamario, en esta enfermedad la invasión por parte de las células epiteliales neoplásicas induce una marcada proliferación fibroblastica. A nivel macroscópico, estos tumores son firmes y de color blanco. con proyecciones irregulares que se extienden en el tejido mamario adyacente. Estas características hacen que se descubra una tumoración firme y fija durante el examen clínico. La superficie de corte con frecuencia está salpicada de estrías amarillentas y presenta una consistencia arenosa. Este carcinoma invasor por lo común es designado con el término Carcinoma Escirro. CARCINOMA DUCTAL INIFILTRANTE Es el tipo más común de los carcinomas, representa el (70-80%) de todos los carcinomas mamarios. Su tamaño oscila entre unos milímetros y varios centímetros. Al corte tiene una apariencia radial con invasión de los tejidos adyacentes. Con frecuencia se acompaña de una fuerte reacción desmoplastica (carcinoma escirro). que es una reacción frente al tumor con aumento de colágeno tipo 5. Microscópicamente se aprecian células relativamente grandes con nucleolo prominente y frecuentes mitosis dispuestas en cordones, formaciones glandulares. etc. El epitelio neoplásico del carcinoma canalicular invasor se manifiesta en forma de nidos y cordones celulares irregulares. Los tumores mejor diferenciados pueden formar estructuras glandulares y las lesiones menos diferenciadas crecen en forma de láminas sólidas. De manera individual, las células son similares a las del carcinoma canalicular in situ. Es frecuente la necrosis y también la infiltración de linfocitos T en la periferia. CARCINOMA LOBULlLLAR INFILTRANTE El grado de fibrosis asociado con un carcinoma lobulillar invasor es mucho más variable que en el carcinoma canalicular invasor. El primero que puede invadir en forma insidiosa estructuras normales, presenta un aspecto engañosamente inofensivo. Sus células forman hileras simples denominadas en general "filas indias" situadas entre las fibras del estroma. A veces se observa un patrón más sólido o trabecular, pero el tumor no forma glándulas. Aunque constituye solamente el (5 aI10%) de los carcinomas de mama, el carcinoma lobulillar infiltrante tiene un interés particular debido a las siguientes razones: a) Es bilateral con mucha más frecuencia que otros subtipos, y la probabilidad de cáncer en la mama contralateral es de aproximadamente el (20%). b) Suele ser multicentrico dentro de la misma mama. c) A menudo presenta un patrón infiltrante difuso que hace dificil la detección del tumor primario y de sus metástasis tanto en la exploración fisica como en el estudio radiológico. d) En comparación con otros subtipos, metastatiza con mayor frecuencia en el liquido cefalorraquideo, las superficies serosas, el ovario y el útero, y la medula ósea CARCINOMA PAPILAR INVASOR Resulta inusual, en el sentido de que puede ser detectado en las ramas de mayor calibre del sistema de conductos. Tiene un curso más indolente, tal vez debido a su alto grado de diferenciación. Si esta lesión es extirpada en su estadio de carcinoma in situ puro, se asocia con un bajo riesgo de recurrencia y de metástasis. A nivel histológico, y como su nombre lo indica, este cáncer posee una arquitectura papilar bien organizada con células que tapizan ejes conectivos. A pesar del aspecto altamente maligno de esta neoplasia, su pronóstico es más favorable que el del carcinoma canalicular infiltrante ordinario. CARCINOMA MUCINOSO Unavariante menos frecuente es el carcinomamucinoso o coloide. En su forma pura, esta variante también se asocia con un pronóstico másfavorable que el carcinoma canalicular infiltrante ordinario. Suele presentarse en mujeres añosas. A nivel macroscópico, esta lesión muestra una superficie brillante y consistencia mucoide. Histológicamente está compuesto por pequeños cúmulos de células epiteliales que, en ocasiones, forman glándulas que flotan en una gran cantidad de mucina extracelular. Esta variante histológica a menudo se combina con un carcinoma canalicular infiltrante ordinario. En este caso el pronóstico está determinado por aquel del componente canalicular infiltrante. Cáncer mamario en el varón El cáncer de la mama masculina representa casi 1 de cada 100 casos de cáncer mamario. Al igual que en la mujer, el subtipo sin duda mas frecuente es la variedad canalicular infiltrante. Si bien el varón normal no desarrolla las unidades lobulillocanaliculares terminales, en raros casos se observa la variedad lobulillar del carcinoma mamario en hombres. En general se acepta que la ginecomastia no es un factor predisponente para el desarrollo de carcinoma de mama. . EPIDEMIOLOG(A El cáncer de mama es el tumor más frecuente entre las mujeres de los paises desarrollados. La incidencia de éste varia enormemente según las zonas geográficas. En 1986, el carcinoma de mama cedió el lugar al del pulmón como causa más frecuente de muerte por cáncer en las mujeres de los estados unidos, sin embargo, en 1998 se diagnosticaron más de 180,000 nuevos casos ENFERMEDAD DE PAGET DEL PEZÓN y casi 44,000 mujeres fallecieron por esta causa. En general es clasificada en forma independiente, reEn el año 2000, se diagnosticó aproximadamente presentaen realidad una forma infrecuentedel carcinoma 182,800 nuevos casos en las mujeres americanas, la canalicular. Esta enfermedad consiste en el compromiso incidencia de la enfermedad aumentó entre el año 1940 de la piel del pezón por parte de células canaliculares y 1987; entre el 1982 y 1986, el aumento fue de (4%) neoplásicas, no se altera per se el pronóstico del carci- por año, pero desde 1987 la incidencia se ha mantenido estable. noma subyacente. Las mujeres de Europa occidental y EEUU tienen CARCINOMA MEDULAR mayor incidencia que las del resto del mundo y esto es Representa la variedad pura más frecuente de cáncer debido posiblemente en parte, a la mayor ingesta de mamario. A nivel macroscópico, es una masa carnosa, proteinas animales y grasas, aunque no puedan identibien delimitaday de color gris blanquecino.Microscópica- ficarse agentes causales especificos en los factores que mente está compuesto por láminas de células pleomorfi- aumentan el riesgo de la población femenina a padecer cas y con un elevado indice mitótico. Una condición sine dicha enfermedad. qua non para el diagnóstico de carcinoma medular es la El más importante de tales factores de riesgo es la presencia de un infiltrado linfoide concomitante. historia familiar, sobre todo si existe más de un miembro 307 de la familia afectado o edad temprana en que éste se presente. Las familias que asocian carcinomas de mama y ovarios tienen el (50%) de posibilidades de tener mutaciones (BRACA-1), aunque tales mutaciones ocurren en menos del (10%) de todos los casos de cáncer de mama y probablemente en solo el (25-30 %) de los casos son hereditarios. Las portadoras de estos genes tienen un riesgo vital de desarrollar cáncer de mama en (55-70 %), quizás mutaciones especfficas y de otros genes celulares que puedan modificar su penetrancia en otros cánceres mamarios familiares. Otros factores que incrementan el riesgo de este cáncer son la menarquia precoz, la primiparidadtardfa, la existencia de enfermedades mamarias benignas previas (sobre todo las que tienen un alto grado de atfpia epitelial benigna),el uso habitualde anticonceptivosorales parece tener escasa relevancia sobre el desarrollo del cáncer de mama, riesgo que va disminuyendo con el tiempo tras el cese del consumo. Aunque el cáncer de mama puede presentarse en varones, estos suponen menos del (1 %) del total y son poco habituales en la mayorfa de los hospitales. Mientras que la incidencia del cáncer de mama está aumentando, la tasa de mortalidad ha permanecido relativamente estable desde los años treinta y cincuenta. Además, recientemente se ha constado en Estados Unidos una reducción en la mortalidad por cáncer de mama ajustada a la edad, lo que indica que los avances diagnósticos y terapéuticos pueden estar cambiando la historia natural de esta enfermedad. Esta mejorfa se atribuye principalmente a los programas de detección precoz, a diagnosticarse la enfermedad en fases iniciales, como la evaluación médica periódica, los métodos diagnósticos utilizados, tanto los de screening, como los utilizados para el diagnóstico definitivo y los avances en el tratamiento sistémico. El grupo con mayor influencia esta entre los 40 a 50 años de edad. Si bien el carcinoma de mama en ocasiones aparece en mujeres jóvenes, resulta inusual antes de los 25 años de edad. La epidemiologfa de este tipo de cáncer en mujeres premenopáusicas difiere de la correspondiente a la lesión en mujeres de mayor edad. h) Antecedentes familiares directos de neoplasias i) Raza j) Uso de estrógenos exógenos El cáncer de mama es una enfermedad hormonodependiente. El riesgo disminuye significativamente en mujeres con menarquiatardfa, menopausia precoz o que tienen su primer embarazo a término a los 18 años. Por lo tanto, la duración de la vida menstrual en especial de la fracción anterior a la primera gestación a término, es un componente importante del riesgo total del cáncer de mama y explicarfa en un (70-80%) la variabilidad de la frecuencia de este cáncer en los diferentes pafses. Cuando un parientede primergrado (madre, hermana, hija) ha tenido cáncer de mama se duplica el riesgo de padecerlo. Si se trata de un pariente más lejano (abuela, tfa y prima) sólo aumenta el riesgo ligeramente. Las mujeres blancas son más propensas a padecer esta enfermedad que las de raza negra, aunque la mortalidad en éstas últimas es mayor probablemente porque a ellas se les detecta en estadios más avanzados; Las que tienen menor riesgo de padecerlo son las mujeres asiáticas e hispanas. El uso de anticonceptivos orales (ACO) a penas aumentarfan el riesgo de cáncer de mama, pero los ACO tienen un efecto protector contra tumores epiteliales ováricos y canceres endometriales. La terapia hormonal de sustitución, principalmente en dosis altas y en tratamientos prolongados, producirfa un ligero aumento de la incidencia de cáncer de mama (pero hay que considerar sus efectos sobre la calidad de vida y los efectos protectores sobre el hueso y el cora1:ón). Estudios cUnicos han mostrado la relación existente' entre su administración y el cáncer de mama en el varón. Tanto los travestfs que se medican con estrógenos para desarrollar los senos como los pacientes tratados con ellos por un cáncer de próstata, desarrollan con mayor frecuencia carcinoma mamario. AMBIENTALES Y NUTRICiÓN a) Tabaco b) Alcohol c) Contaminación FACTORES DE RIESGO CONSTITUCIONALES a) Menarquia precoz b) Menopausia tardfa c) NuUpara d) Primer hijo mayor de 35 años e) No lactancia f) Mastopatfa de alto riesgo g) Obesidad 308 d) Traumatismos e) Dieta rica en grasa f) Exposición a radiación ionizante g) Ambiente urbano El papel de la dieta en el cáncer de mama es controversia!. El contenido elevado de grasa en la dieta (principalmente de las grasas saturadas) elevarfa el riesgo de cáncer de mama. También habría un mayor riesgo relacionado al consumo moderado de alcohol. La exposición a radiación en mujeres menores de 30 años (ya sea por múltiples radiografías o tratamiento contra enfermedad Hodgkin) aumenta sustancialmente el riesgo de cáncer de mama. Después de los 30 años la exposición a radiación no modifica el riesgo de cáncer de mama. HISTORIA NATURAL Y PERFIL BIOLÓGICO CÁNCER DE MAMA Y HERENCIA Todaslas neoplasiasson consecuenciade una acumulación de anomalíasgenéticasque producen inestabilidad del genoma y pérdida de la regulación del crecimiento normal en la célula tumoral. Entre el (5 al 10%) de los cánceres mamarios son el resultadode la herencia autosómicadominantede un gen mutado, lo que significa que la probabilidad de heredar el gen mutado para los hijos de portadores es del (50%). La mutación de la P53 es uno de los defectos relacionados con el síndrome hereditario Li-Fraumeni, la enfermedad de Cowden, el síndrome de Muir-Torre y el de Peutz-Jeghers. Incluyendo otros síndrome de cáncer de mama y ovario. BIOLOGrATUMORAL Las hipótesis hoy conocidas sobre la biología del cáncer son divergentes, según la teoría "Haltesdiana" el tumor se disemina ordenadamente por permeación linfática por los vasos a ganglios linfáticos, que constituyen barreras iniciales para la diseminación que si tiene metástasis, son etapas previas e indicadores de una diseminación a distancia. Dos de los rasgos más sorprendentes son el diferente comportamientoentre distintos pacientesy el crecimiento relativamente lento en comparación con otros tipos de tumores. Con los tratamientos convencionales, la media de supervivencia de pacientes con cáncer de mama metastásico supera los dos años.Algunos pacientescon cáncer de mama metastático viven de 10 a 20 años. El tiempo promediode duplicacióndel cáncer de mama es de unos 100 días. Dependiendo de la consistencia y tamaño 'de la mama, la medida mínima que se puede palpar es aproximadamente de 1 cm. Una esfera de este tamaño contiene de uno a diez billones de células, el resultado de las 30 a 32 duplicaciones de una sola célula. Si se asume que una tumoración de mama preclínica crece de manera logarítmica con un tiempo de duplicación de 100 días, se necesitarían 10 años para que alcanzara un volumen suficiente para poder ser detectada a la población. Muchas pacientes a quienes se diagnostica cáncer de mama probablemente padezcan la enfermedad 5 a 10 años antes del diagnóstico, y un porcentaje importante padecerá metástasis algunos años antes de que pueda detectarse por examen clínico, roentgenogramas ó ma- mografías, gammagrafías óseas, tomografía computari- zada (TC) o resonancia magnética (RM). DIAGNÓSTICO SIGNOS Y SrNTOMAS El signo físico más común en el cáncer de mama es sin duda, una masa en la mayoría de las veces indolora, cualquier masa debe ser estudiada. Una secreción serosa unilateral o bilateral espontánea por el pezón, en una mama no lactante, puede indicar una mastopatíafibroquisticacrónica, papiloma intraductal o menos frecuentemente, cáncer. .Autoexamende seno: Inspecdónvisual Cambios enlatextura delapiel / Retrace hendidl ~ el pe: Secreción del pezón "Imagen de glándula mamaría y cáncer de mama" [en linea].. .Disponible en: http//:www.adams.html. [Consulta 29 de octubre 2005J . Aunque se debe realizar una búsqueda exhaustiva de cáncer primario oculto si las secreciones son sanguinolentas, muchos pacientes con secreciones hemorrágicas tienen patologías benignas. Costras, descamaciones, erupciones o cambios que sugieren dermatitis persistente del pezón o de la areola deben ser biopsiadas para descartar la existencia de enfermedad de Pagel. Retracciones del pezón recientes pueden indicar la existencia de un carcinoma subyacente. Los signos de un tumor más avanzado incluyen invaginaciones de la piel (piel de naranja) cambios en el contorno de la mama, fijaciones de la masa a la fascia del pectoral, edema y eritema de la piel y aparición de adenopatías axilares. Si una mujer presenta síntomas que sugieren metástasis, se deben realizar las exploraciones necesarias dirigidas al estudio de estos síntomas. 309 (on las puntas de losdedos juntas, palpar con gentileza cada senoen una de estas tres dtrecdones Autoexamen de seno: Inspecdón manual (de pte) "Imagen de glándula mamaria y cáncer de mama" [en Iínea}...Disponible en: http//:www.adams.html. [Consulta 29 de octubre 2005 DETECCiÓN Y EVALUACiÓN La autopalpación mensual, los exámenes mamarios anuales realizados por profesionales y las mamografías A regulares son los pilares para un diagnóstico precoz. En 17.-Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast. estas exploraciones las mamografías desempeñan un 2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of papel principaly ofrecen la posibilidadde hallar pequeñas lesiones premalignas y canceres altamente curables. America: (USA). 1998; 126. La capacidadde la mamografíapara detectar canceres antes de que sean visibles en la exploración física es EXAMEN FIslCO Las pacientes deben ser exploradas tanto sentadas indiscutible. En los últimos años, la utilidad de la mamocomo en decúbito supino. En pedestación se les debe grafía se ha visto reforzada por avances técnicos que pedir que presionen las manos contra las caderas para han permitido aumentar la visualización del parénquima contraer los músculos pectoralesy seguidamente, elevar mamario con una menor exposición a la irradiación, aumentos en la calidad y el procesamiento de la película, los brazos sobre la cabeza. La palpación debe efectuarse con la superficie de los refinamiento de las técnicas de imagen, compresión, dedos, no solo con los extremos de los mismos, siguien- reducción de la distancia focal, ampliación y la utilización do un trayecto radial desde el pezón hacia la periferia, auxiliar de la ultrasonografía, mejora de las guías para explorando todo el perímetro mamario en una trayectoria el diagnóstico del cáncer y aumento de la oferta de macircular. Debe prestarse especial atención a la cola axilar mografías cualificados. Con estas nuevas técnicas, el porcentaje de canceres de la mama y al surco submamario. Estas maniobras facilitan observar si existe una re- detectados menoresde 2 cm. o en un estadio no invasivo tracción del pezón, asimetrías o áreas de invaginación ha aumentado de manera espectacular. La autoexploración mamaria, que es una atractiva de la piel. Se deben palpar las adenopatías cervicales, técnica suplementaria, no es capaz de detectar tumores supraclaviculares, axilares e infraclaviculares. El examinador debe palpar la mama, presionandoesta pequeños por lo que no debe sustituir a la mamografía. La ecografía se puede realizar cuando las lesiones pacontra la pared torácica o si la mama es péndula, presionándola entre ambas manos. Cuando la paciente esta recen quistes en la mamografía, pero esta modalidad no en posición supina, se debe colocar los brazo ipsilateral- es un sustituto de la mamografía y no debe ser empleada mente detrás de la cabeza para aplastar el parénquima como prueba de detección independientemente. Los tumores de mama pueden visualizarse en una TC, mamario contra la pared torácica. pero esta modalidad no es superior a la mamografía, es El pezón tiene que ser explorado buscando la existencia de excoriaciones o secreciones. Una vez completado mucho más costosa y conlleva una mayor exposición a el examen, el médico puede comprobar como la paciente las radiaciones. realiza una autopalpación. 310 17.-Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast. 2da ed. (1). W B Saunders Company. United State o, America: (USA). 1998; 650. Las revisiones mamográficas sistemáticas parecen reducir la mortalidad por cáncer de mama en aproximadamente un (30%)3.Ninguna otra estrategia ha demostrado un impacto tan importante sobre la mortalidad por cáncer de mama. RECOMENDACIONES PARA LA DETECCiÓN DE CÁNCER DE MAMA DE LA AMERICAN CANCER SOCIETY. 17.-Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast. 2da ed. (1). W B Saunders Company. United State o, America: (USA). 1998; 652. Edad (años) 20 - 39 años Examen Autopalpación mamaria, Examen clínico Autopalpación mamaría, Examen clínico Mamografía Frecuencia Mensual Cada 3 meses <40 Mensual Anual La Resonancia Magnética (RM)evita la exposición a Anual radiaciones pero no es más precisa que la mamografía, es mucho más cara y las indicaciones para su utilización no están bien establecidas. 3.-Lenhard Raymond E, Osteen Robert T, Gansler, Ted: Aproximadamente el (15 %) de los canceres no es Oncologla clfnica de la Sociedad Americana del Cáncer; visibleen la mamografía; este hallazgo es cierto tanto en 2002; 245:259. tumores pequeños como grandes. Por ello, una mamografía negativa nunca debe disuadir al médico de realizar una biopsia si se ha detectado una masa sospechosa en la exploración física. La posibilidad de que un tumor sea indetectable tanto por la exploraciónfísica como por la mamografíaes de un (3,7%). No obstante, la capacidad de detectar canceres de mama de menor tamaño no asegura que se reduzca la mortalidad por esta enfermedad. EVALUACiÓN DE UNA MASA PALPABLE Cuando tras la exploración física se sospecha que una lesión es un quiste, esta se evalúa mejor mediante aspiración con aguja. Si un quiste contiene liquidosanguinolento,no desaparece tras la aspiración de su contenido o reaparece tras una o varias aspiraciones, se debe realizar una biopsia. La aspiración con aguja fina de una masa sólida con un estudio citológico del tejido y de las células aspiradas es un método rápido para identificar un cáncer. Para tumores de mayor tamaño, la biopsia con "trucut" es un método efectivo para probar la malignidad. Un resultado negativo cuando la biopsia se ha obtenido por punción con aguja fina no prueba que sea benigno y en los casos sospechosos, se debe realizar una biopsia quirúrgica. Los márgenes de cualquier escisión quirúrgica deben ser precisos. Se deben realizar estudios bioquímicos o genéticos en una porción del tejido y la determinación de los receptores hormonales y de Her2/neu3únicamente tras el diagnóstico confirmado de malignidad. Especialmente en tumores pequeños es preferible la determinación por inmunohistoquímica de los receptores hormonales y de Her2/neu3que se puede realizar en el tejido procesado. Puesto que existe un (4%) de riesgo de canceres sincrónicos ocultos en la mama no biopsiada y un (1,5%) de incidencia de cáncer en la misma mama biopsiada, está indicada la mamografía bilateral previa a 311 DIAGNÓSTICO DE EXTENSiÓN El diagnóstico de extensión se realiza para determinar el pronóstico,indicarlos tratamientosque deben aplicarse según las categorías pronosticas y para uniformizar la recogida de resultados. El sistema de estadios del Unión Intemationale Contre le Cáncer utiliza la clasificación TNM (tumor, ganglios, metástasis), en la cual el tumor primario es evaluado según el tamaño, la afectación de la piel y de las estructuras subyacentes. Paraello se utilizatanto la exploración EVALUACiÓN DE ANORMALIDADES física como la mamografía. MAMOGRÁFICAS NO PALPABLES Los ganglios regionales (axilares, supraclaviculares Las revisiones mamográficaspuedendetectar muchas e infraclaviculares) se clasifican según la posibilidad de lesiones pequeñas no palpables. Frecuentemente, se que presenten metástasis. puede realizar una biopsia guiada de mama con marco El diagnóstico de extensión clínico se complementa estereotáxico de masas o microcalcificaciones detec- con el examen patológico del tumor primario y de los tadas en la mamografía, evitando así la necesidad de ganglios extirpados para llegar al estadio. realizar una biopsia quirúrgica. En pacientes con cáncer de mama, el estado de los La inserción de una aguja guiada por mamografía ganglios es la información pronostica más precisa que permite la perfecta delimitación de una densidad o de se puede obtener y ayuda en el elección de la terapia un cúmulo de microcalcificaciones para una escisión adyuvante más adecuada. La disección axilar completa quirúrgica. A pesar de que es más complicado que la es necesaria para distinguir entre pacientes "gahglios biopsia de una masa palpable, la localización mediante positivos" de los "ganglios negativos". En los pacientes con ganglios positivos, un estudio grapas metálicas facilita la resección de pequeñas lesiones con exéresis pequeña de tejido mamario y mínima muy amplio concluyó que al menos se debían estualteración estética. diar diez ganglios para poder diferenciar el grupo de Esta técnica detecta más del (90%) de las lesiones dia- bajo riesgo (por ejemplo, menos de cuatro ganglios na y la realización de una mamografíadel tejido extirpado afectados) del alto riesgo (cuatro o más ganglios confirma que se ha resecado la zona anómala. afectados ). La incidencia dellinfedema braquial u otras complicaDETECCiÓN DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA ciones se relaciona con la amplitud de la cirugía axilar. Antes del tratamiento del tumor primariode mama o de Cuando la disección se limita al tejido ganglionar lateral las adenopatías regionales se debe descartar la existen- al músculo pectoral menor,el riesgo de esta complicación cia de metástasis.El cáncer de mama puede metastatizar es bajo. en cualquier órgano del cuerpo, pero es más frecuente Se ha desarrollado un procedimiento nuevo (la biopsia en el pulmón, pleura, huesos e hígado. del ganglio centinela) que limita el muestreo al primer o El rendimientode una gammagrafiaósea en un estadio los primeros ganglios a los que drena el tumor. La biopinicial es bajo y la tasa de falsos positivos, alta. En los sia del ganglio centinela es un intento de establecer el pacientescon estadio III-IVo 11con afectaciónganglionar, estado de los ganglios linfáticos axilares limitando así el se debe realizar una gammagrafia ósea, que permite riesgo de linfedema. detectar metástasis óseas semanas o meses antes de la BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA visualización de lesiones lIticas en una radiografía. Los estudios sistemáticos deben incluir radiografía de En este procedimiento se utiliza azul de metileno o tórax y control de la función hepática. Si no existe hepa- un radioisótopo (o ambos) inyectados a través del lecho tomegalia y la función hepática es normal, la posibilidad tumor, dibujando el trayecto hasta el ganglio centinela de detectar metástasis por TC es baja, por lo que esta en la axila, que se identifica por su color azulado o su prueba no se debe realizar. radioactividad. Los falsos negativos son del orden del Cuando una paciente con estadio 111 o IV de cáncer de (5 al 10%)3.Las indicaciones de este procedimiento así mama presentafosfatasa alcalina elevadao gammagrafia como los criterios de selección de las pacientes aun no ósea positiva, se debe medir el nivel de calcio sérico y están establecidos. los niveles de fósforo y se debe ampliar el estudio de la enfermedad metastásica. la mayoría de las biopsias (excepto en mujeres menores de 30 años). Un resultado negativo en una mamografía no debe descartar una biopsia si existe una masa palpable. En mujeres jóvenes en las que la densidad del tejido mamario dificulta el exámen de la mama, la ecografía puede ayudar en el diagnóstico diferencial entre una leve irregularidad de la superficie de la mama y una discreta masa que requiera biopsia. 312 Los carcinomas poco diferenciados (anillo de sello, carcinoma inflamatorio) así como los comedocarcinomas son considerados como neoplasias agresivas. Uno de los carcinomas de mama más agresivos es el carcinoma inflamatorio, con una supervivencia a 5 años solo de un (11%) (Ver tabla en anexo). \ I. ", ,,', ..,} ~ ' :, " VálvUIaS permlen quelosnudospasen solamerte enuna dlreccloo ~ "Imagen de glándula mamaría y cáncer de mama" [en IInea].. .Disponible en: http//:www.adams.html.[Consulta 29 de octubre 2005J AFECTACiÓN GANGLIONAR La afectación de cada uno de los ganglios linfáticos empeora el pronóstico del paciente. En muchos estudios de estadios I a lilA, la determinación de la afectación ganglionar por técnicas de histopatología es el factor pronóstico simple más importante. Más del (50%) de las pacientes con ganglios positivos tratados con las terapias combinadas actuales muere a los diez años. La supervivencia libre de enfermedad a diez años es del (40 al 65%) para los pacientes con 1 a 3 ganglios afectados y del (20 al 42%) para los que tienen 10 o más ganglios positivos (ver tabla en anexo). TAMAÑO TUMORAL Los pacientes con tumores de mayor tamaño tienen mayor probabilidad de afectación histológica ganglionar pero, dentro de cada categoría ganglionar, el tamaño tumoral es un factor pronóstico independiente. Los pacientes con un estadio IIIB (piel de naranja, cáncer de mama inflamatorio, nódulos cutáneos, ulceraciones o fijaciones a la pared torácica) registran un mal pronóstico, a los 10 o más años tras el diagnóstico. Generalmente, el pronóstico de los pacientes a quienes se les detecta una enfermedad metastásica importante es mucho peor (media de supervivencia de 2,3 años). TIPO TU.MORAL Los carcinomas de mama han sido divididos en dos tipos de pronóstico: Favorable y desfavorable. El tipo de tumor no influye en la clasificación, ciertos tipos de carcinoma de mama medular, tubular, mucinoso (coloide) y el carcinoma adenoide quísticos son de bajo grado con mínima frecuencia o incluso ausencia de metástasis ganglionares axilares y con relativo buen pronóstico. GRADO TUMORAL El grado tumoral es otro indicador pronóstico importante, aunque no sea utilizado como parámetro en la clasificación del tumor. En 1950, Bloom propuso un método que valoraba tres factores: a) El grado de formación de túbulos, b) Regularidad en el tamaño, forma, carácter de tinción del núcleo, y c) Hipercromasia nuclear y actividad mitótica. Los tumores fueron clasificados como: a) Bajo, b) Moderado y c) Alto grado de malignidad. Años más tarde, Bloom y Richardson modificaron el sistema de graduación a cada uno de los tres factores antes señalados y se les asignó una valoración de uno a tres, que correspondía a su presencia en a) Leve b) Moderado y c) Marcado grado. Una calificación de tres a cinco marcaba a los carcinomas como un tumor de: a) Grado I (bien diferenciado) b) Grado 11(algo diferenciado c) Grado 111 (poco diferenciado). Como regla, los carcinomas de bajo grado tienen un mejor pronóstico que los de alto grado. Los tumores indiferenciados recidivan con mayor probabilidad que los tumores bien diferenciados, aunque sean pequeños y con ganglios negativos. EL (NDICE PRONÓSTICO DE NOTTINGHAN (NPI) Este índice está basado en que las más importantes características pronósticas de un tumor son: su tamaño, el grado histológico y el estado de los ganglios linfáticos. Con estos datos el grupo de Nottinghan ha elaborado el indice Pronóstico de Nottinghan (NPI). La fórmula para obtener este índice es la siguiente: NPI = 0,2 x tamaí'io tumoral (cm.) + estadio de los ganglios linfáticos (1, 2, 3) + grado tumoral (1, 2, 3). El valor más inferior del NPI, tiene el mejor pronóstico. INVASiÓN ESTROMAL La presencia de invasión estromal, es el más importante factor pronóstico ya que el carcinoma in situ o no invasivo es casi siempre sanado por mastéctomia. La 313 identificación de la invasión cuando se servación de la mama, es de suprema como la determinación de la extensión in situ, dentro y fuera del componente contempla la conimportancia tanto de la enfermedad invasivo. INVASiÓN VASCULAR La invasión linfática y vascular peritumoral tiene valor predictivo sobre recurrencia local precoz y metástasis distantes e indica una mayor probabilidad de fracaso terapéutico. Para disminuir la variación y confirmar este hallazgo, se han utilizado técnicas de inmunotinción para antfgeno relacionado con el factor VIII, Ulex europeus, CD 31 o CD 34, que tiñen las paredes vasculares. b) El estado de los receptores esteroideos (RERP), c) La sobreexpresión del c-erbB-2,( Her2! Neu 3) d) Catepsina D e) El estado del p53. CLASIFICACiÓN Factores pronósticos 1. Clínicos a) Tamaño tumoral b) Fijación a piel c) Fijación a planos profundos d) Axila con ganglios palpables e) Tiempo de evolución f) Clasificación T. N. M. g) Estadio FACTORES PRONÓSTICOS Se reconoce como factor pronóstico a cualquier parámetro, conocido en el diagnóstico o después de la cirugfa,que se asocie con una determinadasupervivencia 2. Histo/ógicos global o libre de enfermedad, en ausencia de tratamiento a) Tamaño histológico adyuvante. b) Patrón histológico En la última década se han producido grandes avanc) Grado de malignidad (G1-G2-G3) ces en las ciencias básicas, se han desarrollado nuevas d) Invasión vasculo-linfática técnicas de investigación y se han descubierto un gran e) Rotura capsular número de macromoléculas importantes en los procef) Adenopatfas positivas sos biológicos. Muchos investigadores han aplicado g) Rotura y fusión ganglionar estos avances a la detección de factores pronósticos y h) Aneuploides predictivos en el cáncer de mama, lo que ha supuesto i) Fase S un especial desaffo para los cHnicosque con frecuencia j) Multicentricidad se han enfrentado a la incertidumbre que acompaña a los resultados de las investigaciones, sobre si han de 3. Marcadores y otros ser vistos como preliminares o aplicables en la práctica a) Marcadores tumorales cHnica. b) Receptores hormonales Este problema ha sido abordado por varios comités c) CERD o Her2!Neu3 de expertos, revisando la evidencia disponible para d) p 53 ayudar a definir qué variables deben ser aplicadas a las e) Catepsina D cuestiones pronósticas o predictivas. Variosestudios han relacionado numerosos factores con un valor pro- CINÉTICA CELULAR nóstico. Estos factores incluyen la Catepsina D, P53, El análisis de la cinética celular tiene la ventaja de Her2/ Neu (erb-B2), el receptor del factor de crecimiento ser cuantificable, objetivo, independiente del estado de epidérmico (EGFR), el factor alfa de transformación, las los ganglios axilares aplicables a las pacientes ganglioBeat-Shock Proteins, el antfgeno nuclear de proliferación negativas. celular, PS2, protefna relacionada con la haptoglobina, Esta caracterfstica puede ser evaluada por medio del activación d~1plasminógeno, nm23, las concentraciones índice de marcaje con timidina (IMT) o por análisis del tisulares de ferritina, la expresión del receptor laminina, ADN por citometrfa de flujo. EIIMT indica la proporción la protefna capturadora de adenosinmonofosfato cfclica de células que están la fase S dentro del tumor y por lo y el anticuerpo monoclonal NCRC11. general, los carcinomas de bajo grado, tienen un IMT Existen acuerdos en considerar validados como bajo; Mientras que los carcinomas con IMT alto tienen factores prOnósticos los siguientes; En la categorfa de elevado potencial para crecer y recidivar precozmente. caracterfsticas de la enfermedad: El fndice se correlaciona poco con el estadio cHnicodel a) El estado de los ganglios axilares, tumor, inverso con el contenido de receptores estrogéb) El tamaño tumoral y nicos y es proporcional al grado histológico. c) Grado histológico. Las células en fase S pueden ser identificadas utilizando citometrfa de flujo, por lo general es considerada Entre las caracterfsticas del paciente independientes equivalente aIIMT. Además de proporcionar el valor de de la enfermedad y la edad: la fracción de la fase S de la citometria de flujo puede a) Biomarcadores, medibles en tejidos, células y suministrar el fndice de ADN, al comparar el contenido fluidos, 3 314 de éste de las células tumorales con el de las células benignas. El aumento de la actividad sintética del ADN tiende a asociarse a mal pronóstico. Estas medidas incluyen el índice de captación de timidina y por citometría de flujo. La citometría de flujo se puede aplicar en tejido incluido en parafina para realizar estudios retrospectivos de material archivado. En comparación con la IMT, la citometría de flujo proporciona un análisis automatizado y más rápido de la cinética celular, además determina la ploidía del tumor. Reportesrecientesdicen que pacientescon fase S alta van a tener recurrencia temprana de la enfermedad, peor supervivencia y esto es independiente a la positividad o no de otros factores pronósticos como lo es el TNM. En cuanto a la ploidía que se determina por la citometría de flujo del DNA, las células tumorales pueden ser aneuploides o diploides. Los pacientes de células con DNA aneuploides tienen una peor supervivencia. considera uno de los más importantes datos del tumor para ser valorados; sus resultados se utilizan para tomar decisiones terapéuticas y son considerados como indicadores pronósticos independientes. Es importante establecer que mecanismos intervienen en la resistencia primaria o adquirida a la terapia hormonal. Por ejemplo, se postula la sensibilización de la célula al efecto agonista del tamoxifeno debida a mutaciones o selección de isoformas, o a la presencia de proteínas asociadas al receptor. Por otra parte, se sabe que los RE y su unión al sustrato se autorregulan y regulan los RP,y que ambos presentan una regulación positiva en mayor grado en el tejido neoplásico que en el tejido mamario normal. Las pacientes con receptores positivos tienen una frecuencia de respuesta objetiva al tratamiento hormonal de un (60%), y las pacientes con receptores negativos una frecuencia de respuesta objetiva inferior al (10%). A mayor contenido de proteína fijadora de estrógenos, mayor probabilidad de respuesta al tratamiento hormonal y mejor pronóstico. De 90, 80, 70, 60, 50, 30, 20, 10 < 0,5 0,6-, 1,0 1,1-2,0 2,1-3,0 3,1-5,0> 5,0. La determinación de los receptores hormonales puede realizarse por técnicas de inmunohistoquímica utilizando anticuerpos monoclonales en tejido congelado o fijado. Los niveles de la proteína de RE aumentan con la edad y es marcadamente superior en las mujeres postmenopáusicas. RECEPTORES HORMONALES Los receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP) son proteínas dimericas, cuya unión al sustrato les permite intervenir en la regulación de genes que favorecen el desarrollo celular por diferentes vías. La utilidad clínica de los receptores hormonales fue sospechada hace ya unos 15 ó 20 años; posteriormente se confirmó su correlación con el grado tumoral. Aproximadamentedel (55% al 65%) de los carcinomas primarios de mama y del (45% al 55%) de sus metástasis ONCOGEN C.ERBB-2 (HER.2/NEU3 O HER 2) La familia de receptores del factor de crecimiento epison receptores estrogénicos positivos (RE+).EI (45% al 60%) de los canceres contiene receptores de progeste- dérmico (EGFR) consta de cuatro miembros, designados rona (RP). La presencia de RE y RP en el mismo tumor de c-erbB-1 a c-erbB-4. De estos, el c-erbB-2 ó Her2-neu3 aumenta la probabilidad de respuesta a los tratamientos ha sido extensamente estudiado como bicmarcador en hormonales desde un (55%) observado en pacientescon el cáncer de mama. El C-erbB-2 es un oncogen del cromosoma 17 que tumores RE+, a un (75% y 80%). La determinación de receptores estrogénicos (RE) y codifica una proteína de membrana de 185 kD. Se ha obde progesterona (RP) en las biopsias de carcinomas infil- servado que está amplificada en alrededor del (20-30%) trantes antes del comienzo de las medidas terapéuticas, de los carcinomas de mama y se ha llegado a la concluse ha hecho una práctica habitual en el tratamiento de sión de que es un factor pronóstico de la supervivencia total y del periodo libre de enfermedad en pacientes con pacientes con carcinoma de mama. También se ha demostrado que responden a la admi- cáncer de mama y ganglios linfáticos positivos. La expresión de esta proteína ha sido asociada con un nistración de terapia hormonal entre el (55% y el 60%) de las mujeres con tumores RE+ y alrededor del (8%) de las pobre grado histológico, extensión a ganglios axilares y mujeres con receptores estrogénicos negativos (RE-) en número de ganglios afectados; además, la amplificación el tumor. Además, los tumores RE- muestran una mejor del oncogen HER-2 se correlaciona con la ausencia de receptores de estrógeno y progesterona. respuesta a las quimioterapias citotóxicas. También se ha comprobado en algunos estudios la Los túmores que son mejor diferenciados son más probablemente RE+ y tienen un pronóstico relativamente relación con cada uno de los elementos (patrón arquimejor. Los receptoresde progesteronason pues al menos tectural, atípia nuclear y número de mitosis) del grado tan valorables como los receptores de estrógenos para histológico. Incluso si un tumor primario no expresa la predecir la conducta de los carcinomas de mama y la proteína C-erbB-2, las subsiguientes metástasis pueden pérdida de RP por las células tumorales está asociada expresar la proteína; por el contrario, si un tumor primario expresa dicha proteína, esta capacidad se mantiene en con peor pronóstico. También se ha observado una fuerte correlación entre todas las metástasis del tumor. El Her2/neu3ha sido tal vez el más investigado y el el grado histológico y los receptores hormonales, por tanto en la actualidad, la determinación de RE y RP se factor pronóstico más reproducible. Los pacientes con 315 tumores que sobreexpresan el Her21neu3presentan mayor riesgo de recurrencia y de muerte. Además, existen evidencias crecientes de que los tumores con sobreexpresión de Her2/neu3 son relativamente resistentes al régimende quimioterapiacon ciclofosfamida,metotrexato y 5-fluorouracilo (CMF) y son más sensibles a antraciclinas, especialmente a los regimenes que contienen dosis altas de antraciclinas. La probabilidad de tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra el Her2/neu3aumenta el interés de medir este factor. Otros de los hallazgos, es que les confiere a las células tumorales cierta resistencia, a las drogas citotóxicas utilizadas normalmente en los esquemas de quimioterapia del cáncer de mama, lo que ha producido que se haya creado un medicamento capaz de bloquear la información de este gen, como es el Trastuzumab, que hoy dia debe formar parte de todo protocolo terapéutico de los pacientes con mutación del gen, ya que se comprobó que mejora la supervivencia, siendo éste último, el cambio más importante en el tratamiento del cáncer de mama en el mundo oncológico. CATEPSINA D La catepsina D es producida y secretada por las células cancerosa mamarias. Es uno de los últimos marcadores que están siendo actualmente evaluados como indicador pronóstico. Su sobreexpresión parece estar asociada con una conducta tumoral agresiva y un intervalo libre de enfermedad acortado. La relación de la catepsina D con la proteina c-erbB-2 y con la amplificación del oncogen c-myc fue estudiada por Broui"et y cols., quienes determinaron que la catepsina D no se correlaciona con la expresión del oncogen Her-2, pero si con la amplificación del oncogen c-myc. La expresión de c-myc está generalmente relacionada con la proliferación celular resultando que las pacientes en las que el ADN del tumor muestra un c-myc amplificado tienen un periodo de supervivencia acortado. del ADN antes de que las células procedan a la fase S e indica la entrada de las células en apoptosis si el daño del ADN es irreparable. La activación del p53 induce a su vez la fosforilación de otra proteina, la p21 que produce la inhibición de las quinasas dependientes de ciclinas, con lo que se paraliza el ciclo celular. Asi mutaciones de la p53 o p21 pueden acabar en una proliferación celular incontrolada y en el desarrollo de una clona maligna. Sus mutaciones constituyen la alternativa genética más frecuente en neoplasias malignas. La mutación de p53 se considera un factor de mal pronóstico por determinar pérdida de la función supresora, activación del crecimiento celular y aumento del riesgo de progresión de la neoplasia. La forma mutante de la proteina p53 se acumula en el núcleo celular, donde puede detectarse por técnicas de inmunohistoquimica sobre tejido incluido en parafina. La mutación de la p53 es el defecto relacionado con el sindrome de neoplasia familiar de Li-Fraumeni. A pesar de que más de un (50%) de los canceres de mama tienen mutaciones de p53, la presencia de estas mutaciones se ha asociado a fenómenos de resistencia a la radioterapia y a la quimioterapia. REFERENCIAS 1. 2. 3. 4. Pérez, Manga, Cáncer de mama. Espafla: 1989; 9:125. Gonzáles Barón, M... [et. aL]. Oncologia ClinicaA(patologia especial). 2da ed. Espafla: Mc Graw HiII.1999; 255:268. Lenhard Raymond E, Osteen Robert T, Gansler Ted. 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P53 El gen p53 se localiza en el cromosoma 17 y se considera un regulador negativo del crecimiento celular. Este se encuentra mutado en la mitad de los casos de cáncer de mama. La proteina p53 normal, llamada el guardián del genoma es critica para inducir un bloqueo en la fase G1 del ciclo celular en respuesta al daño del ADN. Este bloqueo permite la activación de los mecanismos de reparación 14. Montero Ruiz Juan. Cáncer de mama. Generalidades. [en 11nea] Disponible en httD'//www.uninet.edu. [Consulta 29 agosto 2005]. 15. Delta Farma. Cáncer de Mama. Fasciculo informativo para la mujer. República Dominicana: 2003. 16. Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast. 2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of America: (USA). 1998; 1225:1287. 316 Orrego M Arturo. Endocrinologia. Fundamento de Medicina. 5ta ed. Colombia: 2000; 328:329. 10. Rubin Enmanuel, Farber L John. Patologia. 1998; 893:912. 11. De Vita Vincent T, Hillman Samuel, Rosenberg Steven A. Cancer. 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Repdblíca Dominicana 317