Download Cáncer de mama: Actualización

Rev. Méd. Dom.
DR-ISSN-0254-4504
ADOERBIO001
Vol.67 No. 3
Septiembre/ Diciembre,2006
Cirugía Oncológica
302
Cáncer de mama: Actualización
.Ánge/a A. Montes de Oca Montero, * Aurea Teresa Cabrera Soriano, * E/izabeth A. Tejeda Me/o, *Haydeé A. Sosa A/monte, * José E.
Ramírez F.**
RESUMEN
Los conceptos actuales sobre el manejo del cáncer de
mama son presentados, los últimos estudios y reportes
internacionales fueron revisados para determinar si ha
habido o no cambios en el abordaje, manejo y resultados
en las malignidades, ya que en nuestro país no existen
publicaciones; ni registros estadísticos a nivel nacional
sobre cáncer de mama.
Se presenta una actualización sobre el cáncer de
mama con las variaciones en el criterio diagnóstico,
factores predjsponentes y pronósticos y la supervivencia
global de estos pacientes.
ABSTRACT
The current concepts on the management of breast
cancer are presented. The latest international studies
and reports were reviewed to determine weather or not
there have been changes in the approach, management
and outcome of breast malignancies, because on Dominican Republic we do not have publications, statistics or
a national registry on breast cancer.
An updateon breast cancer is presentedwith the variation on diagnosis, aspects such as risk factor, predictive,
prognostics factors and the global survives.
Key work: Breast cancer, epidemiological,
diagnostico
Palabras claves: Cáncer de mamas, epidemiología,
diagnóstico.
Médico
general.
Médico
onc6/ogo.
ASPECTOS GENERALES
Nacimiento, pubertad y desarrollo
En el momento del nacimiento, el desarrollo mamario
es aún rudimentario, los conductos continúan elongándose y ramificándose durante toda la infancia.
17.-Bland Kirby 1, Copeland 111Edward M.The Breast.
2da ed. (1). W S Saunders Company. United State of
America: (USA). 1998; 20.
17.-S/and Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Sreast.
2da ed. (1). W S Saunders Company. United State of
America: (USA). 1998; 22.
A- Prepubertad, S-Pubertad, C-Madurez (reproducción)
D- Embarazo, E- Lactancia F-Postmenopausia.
x
En las mamas femeninas el desarrollo se acelera en
la época de la pubertad.
El epitelio de los conductosproliferay alrededordel pezón estos se dividen a su vez en unidades lobulillaresque
no experimentan un desarrollo completo hasta después
de la menarca, cada uno de los lóbulosdrena en su propio
conducto colector de gran calibre, el seno galactóforo,
situado en la región del pezón, los conductos galactóforo
desembocan luego en la superficie del pezón.
Cada seno tiene de 15 a 20 secciones, llamadas lóbulos, y cada lóbulo tiene lobulillos más pequeños. Los
lobulillos terminan en docenas de bulbos diminutos que
pueden producir leche.
Los lóbulos, lobulillos y bulbos están conectados por
tubos delgados llamados conductos. Estos conductos
llegan al pezón que está centrado en el área oscura de
la piel llamada la areola. Los espacios entre los lobulillos
y los conductos están llenos de grasa. No hay músculos
en el seno; los músculos están debajo de cada seno y
cubren las costillas.
MORFOLOG(A
En la mujer
Durante el transcurso de la vida, la mujer puede experimentar una amplia variedad de Cambios en el seno.
Éstos son cambios normales que ocurren durante el ciclo
menstrual.
.
Los conductos de calibre grande e intermedio y las
unidades lobulilladas terminales, están inmediatamente
rodeada por un estroma fibroso denso. Los conductos
y los lobulillos, juntamente con el tejido fibroso interlobulillar, componen lo que en general se conoce como
parénquima mamario.
Glándula mamarfa
Pezón
Grasa subcutánea
n/magen de glándula mamaria y cáncer de mama" [en
línea).. .Disponible en: httD//:www.adams.html.
[Consulta
29 de octubre 2005)
303
La mama adulta tiene una forma semiesférica que
varra mucho de una mujer a otra y a lo largo de la vida
su consistencia también es muy variable, no es rrgida
y puede desplazarse sobre las estructuras torácicas
subyacente, por la parte superior se continúan sin limite
preciso con la piel del tórax y la axila, en su parte inferior forma un repliegue denominado surco submamario,
donde la piel está más fija y no se desplaza. Este se
distribuye en forma difusa en el interior del tejido adiposo
de la mama.
La cantidad de tejido adiposo varia en forma considerable, según la edad y el aspecto corporal general de
la mujer, estas variaciones en el contenido adiposo son
los principales factores determinantes de las diferencias
en lo que respecta a tamaño mamario global, mientras
tlpicamente las mujeresjóvenes pospúberes poseen mamas fibrosas y densas las posmenopáusicas en general
tienen mamas sobre todo adiposas.
El patrón morfológico mamario en mujeres de 20 a 50
años de edad es mucho más variable, en casi la mitad
de ellas, el parénquima denso comprende más de un (25
% de la mama).
Estas diferencias en las proporciones del parénquima
y tejido adiposo tienen importancia en la evaluación radiológica de la patologra mamaria.
En el varón
Las mamas masculinasse desarrollanen forma similar
a las femeninas hasta la pubertad. En ausencia de estr6genos prepuberales estimulantes, el desarrollo mamario
masculino se detiene en ese momento por lo tanto, las
mamas normales del hombre adulto se asemejan a las
mamas femeninas inmaduras y están compuestas por
una pequeña cantidad de estroma fibroso.
Drenaje Linfático
El drenaje linfático de las mamas deriva de un plexo
originado en el estroma interlobulillar y en áreas situadas
alrededor de los conductos de mayor calibre. Este plexo
se comunica con un plexo subareolar.
Los linfáticos eferentes transcurren alrededor del
borde anterior de la axila, para desembocar en el grupo
de ganglios linfáticos paraestemal (ganglios de la cadena mamaria interna). Si las principales vras linfáticas de
drenajes sufren de obstrucción, existen vras colaterales
menores capaces de transportar una parte de la linfa
mamaria.
304
Supraclavicular n.
ToRectus
Sheath
and
Subperitoneal
Plexus
Media! Collecting Route
17.-Bland Kirby 1,Copeland 11IEdward M.The Breast.
2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of
America: (USA). 1998; 30.
CÁNCER DE MAMA
El cáncer de mama es una enfermedad en la cual
se desarrollan células cancerosas en los tejidos de la
mama.
La glándula mamariase compone de varios racimos de
lóbulos y lobulillos conectados mediante unos conductos
delgados a modo de ramas de un árbol, en estos conductos se desarrolla el cáncer de mama más frecuente
que es el cáncer de tipo ductal y en menor frecuencia el
carcinoma lobular , papilar, medular, etc.
MORFOLOG(A
Los carcinomas mamarios casi invariablemente son
adenocarcinomas; estas lesiones derivan del epitelio
glandular de la unidad lobulillocanalicular Terminal. Los
diversos subtipos derivan sus nombres de una combinación de patrones histológicos y caracterrsticascitológicas
más que de su sitio de origen.
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
k)
1)
Carcinoma lobulillar invasor
Enfermedad de Pager
d)
Carcinoma Medular
Carcinoma Mucinoso
Carcinoma Tubular
Carcinoma Papilar invasor
Carcinoma Adenoide qurstico
Carcinoma Secretor
Carcinoma Apócrifo
Carcinoma con metaplasia
Tipo mixto
Carcinoma in situ o no Infiltrante
El carcinoma in situ no representa un estadio invasor,
puede ser un hallazgo accidental de una muestra de
biopsia, obtenida en la evaluación de una enfermedad
fibroqurstica.Una excepcióna esta regla es el llamadocomedocarcinoma,forma de carcinoma intracanalicularque
puede asociarse con un aumento de fibrosis estromal.
El carácter distintivo de esta forma de carcinoma es
la necrosis en conglomerados de células neopiásicas;
éstos obstruyen los conductos mamarios. Estos restos
necróticos exprimibles habitualmente se calcifican y
esto determina el desarrollo de múltiples calcificaciones
microscópicas detectables a nivel radiológico.
Existen tres subtipos principales de carcinoma mamario no invasor o in situ; ellos corresponden a lesiones
proliferativas.
a) Carcinoma Intracanalicular ó Ductal.
b) Carcinoma lobulillar
c) Carcinoma papilar intracanalicular.
El subtipo más frecuente es el carcinoma intracanalicular o Ductal. Una forma menos común es el carcinoma
lobulillar in situ (Neoplasia lobulillar). La variedad menos
frecuente es el carcinoma papilar intracanalicular.
17.-Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast.
2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of
America: (USA). 1998; 20.
CLASIFICACiÓN DE CARCINOMAS MAMARIOS
SEGÚN LA ORGANIZACiÓN MUNDIAL DE LA
SALUD (OMS).
No invasores ó no infiltrantes
a) Intracanalicular ó Ductal
b) carcinoma lobulillar in situ
c) Carcinoma papilar intracanalicular
Invasores ó infiltrantes
EL CARCINOMA INTRACANALlCULAR Ó DUCTAL
Se asocia a un patrón de crecimiento más complejo.
Esta lesión en una población maligna de células que
carecen de capacidad para atravesar la membrana basal
y que, por tanto, son incapaces de producir metástasis
a distancia.
Comúnmente presenta un aspecto cribiforme con estructuras pseudocanaliculares individuales en el interior
del conducto original.
Las células del carcinoma intracanalicular son más
atrpicas que las células del carcinoma lobulillar in situ.
"'Sepresume que la invasión ocurrió en una fase temprana pero que no fue detectada debido a un e"or en I
a obtención de la muestra"'.
a) Carcinoma canalicular invasor ó Ductal infiltrante
305
(10 -20%) de los casos de carcinoma ductal in situ, sin
embargo, la mayor parte de las lesiones que se detecta
de manera incidental no evoluciona a una enfermedad
clínicamente reconocible.
Las mujeres en las que se realiza el diagnóstico de
carcinoma lobulillar in situ mediante biopsia desarrollan
carcinoma infiltrante con una frecuencia similar a la que
se observa en mujeres con carcinoma ductal in situ no
tratado. En las pacientes con un seguimiento mayor de
20 años, el carcinoma infiltrante se desarrolla en el (25
al 35%). Sin embargo, a diferencia del carcinoma ductal
in situ. ambas mamas presentan un riesgo similar.
Los carcinomas infiltrantes que aparecen en mujeres
tras un diagnóstico de carcinoma lobulillar in situ tienen
una probabilidadtres veces mayor de ser de tipo lobulillar,
en comparacióncon los carcinomas considerados globalmente. pero en la mayor parte de los casos no muestran
un diferenciación lobulillar especifica.
Curiosamente. el carcinoma es más frecuente en la
mama izquierda que en la derecha, en una proporción
de 110: 100.
17.-BlandKirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast.
2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of
America: (USA). 1998; 126.
CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU
Esta compuesto por células pequeñas y regulares
que proliferan formando un patrón sólido y llenan los
conductos o lobulillos originales.
Estas dos formas de carcinoma están estrechamente
relacionadas a nivel biológico. Una mujer con carcinoma
canalicular o lobulillar in situ corre el (30%)2 de riesgo
de desarrollar luego un carcinoma invasor, este riesgo
también es valido para la mama contralateral.
Aún cuando no se encuentre ningún componente
invasor en el examen microscópico de rutina, hasta un
(5%) de mujeres con carcinoma intracanalicular ya ha
sufrido diseminación metastásica hacia los ganglios
linfáticos axilares.
Representa un hallazgo incidental en las biopsias que
se realizan por otras razones, debido a que casi nunca se
acompaña de calcificaciones y nunca forma una masa.
Por tanto, es infrecuente (1 al 6 % de todos los carcinomas) en los grupos de población en los que se realiza
detección mediante mamografía.
Este es bilateral en el (50 -70%) de las mujeres cuando se estudian ambas mamas, en comparación con el
306
Carcinoma invasor 6 infiltrante
El carcinoma canalicular invasor ó infiltrante, es la
variedad más común de cáncer mamario, en esta enfermedad la invasión por parte de las células epiteliales
neoplásicas induce una marcada proliferación fibroblastica.
A nivel macroscópico, estos tumores son firmes y de
color blanco. con proyecciones irregulares que se extienden en el tejido mamario adyacente.
Estas características hacen que se descubra una
tumoración firme y fija durante el examen clínico. La
superficie de corte con frecuencia está salpicada de estrías amarillentas y presenta una consistencia arenosa.
Este carcinoma invasor por lo común es designado con
el término Carcinoma Escirro.
CARCINOMA DUCTAL INIFILTRANTE
Es el tipo más común de los carcinomas, representa
el (70-80%) de todos los carcinomas mamarios. Su tamaño oscila entre unos milímetros y varios centímetros.
Al corte tiene una apariencia radial con invasión de los
tejidos adyacentes. Con frecuencia se acompaña de
una fuerte reacción desmoplastica (carcinoma escirro).
que es una reacción frente al tumor con aumento de
colágeno tipo 5.
Microscópicamente se aprecian células relativamente
grandes con nucleolo prominente y frecuentes mitosis
dispuestas en cordones, formaciones glandulares. etc.
El epitelio neoplásico del carcinoma canalicular invasor se manifiesta en forma de nidos y cordones celulares
irregulares. Los tumores mejor diferenciados pueden
formar estructuras glandulares y las lesiones menos
diferenciadas crecen en forma de láminas sólidas. De
manera individual, las células son similares a las del
carcinoma canalicular in situ.
Es frecuente la necrosis y también la infiltración de
linfocitos T en la periferia.
CARCINOMA LOBULlLLAR INFILTRANTE
El grado de fibrosis asociado con un carcinoma lobulillar invasor es mucho más variable que en el carcinoma
canalicular invasor. El primero que puede invadir en forma insidiosa estructuras normales, presenta un aspecto
engañosamente inofensivo. Sus células forman hileras
simples denominadas en general "filas indias" situadas
entre las fibras del estroma. A veces se observa un
patrón más sólido o trabecular, pero el tumor no forma
glándulas.
Aunque constituye solamente el (5 aI10%) de los carcinomas de mama, el carcinoma lobulillar infiltrante tiene
un interés particular debido a las siguientes razones:
a) Es bilateral con mucha más frecuencia que otros
subtipos, y la probabilidad de cáncer en la mama
contralateral es de aproximadamente el (20%).
b) Suele ser multicentrico dentro de la misma
mama.
c) A menudo presenta un patrón infiltrante difuso
que hace dificil la detección del tumor primario y
de sus metástasis tanto en la exploración fisica
como en el estudio radiológico.
d) En comparación con otros subtipos, metastatiza
con mayor frecuencia en el liquido cefalorraquideo, las superficies serosas, el ovario y el útero,
y la medula ósea
CARCINOMA PAPILAR INVASOR
Resulta inusual, en el sentido de que puede ser
detectado en las ramas de mayor calibre del sistema
de conductos. Tiene un curso más indolente, tal vez
debido a su alto grado de diferenciación. Si esta lesión
es extirpada en su estadio de carcinoma in situ puro, se
asocia con un bajo riesgo de recurrencia y de metástasis. A nivel histológico, y como su nombre lo indica, este
cáncer posee una arquitectura papilar bien organizada
con células que tapizan ejes conectivos.
A pesar del aspecto altamente maligno de esta neoplasia, su pronóstico es más favorable que el del carcinoma
canalicular infiltrante ordinario.
CARCINOMA MUCINOSO
Unavariante menos frecuente es el carcinomamucinoso o coloide. En su forma pura, esta variante también se
asocia con un pronóstico másfavorable que el carcinoma
canalicular infiltrante ordinario.
Suele presentarse en mujeres añosas. A nivel macroscópico, esta lesión muestra una superficie brillante
y consistencia mucoide.
Histológicamente está compuesto por pequeños cúmulos de células epiteliales que, en ocasiones, forman
glándulas que flotan en una gran cantidad de mucina
extracelular.
Esta variante histológica a menudo se combina con un
carcinoma canalicular infiltrante ordinario. En este caso el
pronóstico está determinado por aquel del componente
canalicular infiltrante.
Cáncer mamario en el varón
El cáncer de la mama masculina representa casi 1 de
cada 100 casos de cáncer mamario. Al igual que en la
mujer, el subtipo sin duda mas frecuente es la variedad
canalicular infiltrante.
Si bien el varón normal no desarrolla las unidades
lobulillocanaliculares terminales, en raros casos se observa la variedad lobulillar del carcinoma mamario en
hombres. En general se acepta que la ginecomastia no
es un factor predisponente para el desarrollo de carcinoma de mama.
.
EPIDEMIOLOG(A
El cáncer de mama es el tumor más frecuente entre
las mujeres de los paises desarrollados. La incidencia de
éste varia enormemente según las zonas geográficas.
En 1986, el carcinoma de mama cedió el lugar al del
pulmón como causa más frecuente de muerte por cáncer
en las mujeres de los estados unidos, sin embargo, en
1998 se diagnosticaron más de 180,000 nuevos casos
ENFERMEDAD DE PAGET DEL PEZÓN
y casi 44,000 mujeres fallecieron por esta causa.
En general es clasificada en forma independiente, reEn el año 2000, se diagnosticó aproximadamente
presentaen realidad una forma infrecuentedel carcinoma 182,800 nuevos casos en las mujeres americanas, la
canalicular. Esta enfermedad consiste en el compromiso incidencia de la enfermedad aumentó entre el año 1940
de la piel del pezón por parte de células canaliculares y 1987; entre el 1982 y 1986, el aumento fue de (4%)
neoplásicas, no se altera per se el pronóstico del carci- por año, pero desde 1987 la incidencia se ha mantenido
estable.
noma subyacente.
Las mujeres de Europa occidental y EEUU tienen
CARCINOMA MEDULAR
mayor incidencia que las del resto del mundo y esto es
Representa la variedad pura más frecuente de cáncer debido posiblemente en parte, a la mayor ingesta de
mamario. A nivel macroscópico, es una masa carnosa, proteinas animales y grasas, aunque no puedan identibien delimitaday de color gris blanquecino.Microscópica- ficarse agentes causales especificos en los factores que
mente está compuesto por láminas de células pleomorfi- aumentan el riesgo de la población femenina a padecer
cas y con un elevado indice mitótico. Una condición sine dicha enfermedad.
qua non para el diagnóstico de carcinoma medular es la
El más importante de tales factores de riesgo es la
presencia de un infiltrado linfoide concomitante.
historia familiar, sobre todo si existe más de un miembro
307
de la familia afectado o edad temprana en que éste se
presente.
Las familias que asocian carcinomas de mama y
ovarios tienen el (50%) de posibilidades de tener mutaciones (BRACA-1), aunque tales mutaciones ocurren en
menos del (10%) de todos los casos de cáncer de mama
y probablemente en solo el (25-30 %) de los casos son
hereditarios.
Las portadoras de estos genes tienen un riesgo vital
de desarrollar cáncer de mama en (55-70 %), quizás
mutaciones especfficas y de otros genes celulares que
puedan modificar su penetrancia en otros cánceres mamarios familiares.
Otros factores que incrementan el riesgo de este
cáncer son la menarquia precoz, la primiparidadtardfa, la
existencia de enfermedades mamarias benignas previas
(sobre todo las que tienen un alto grado de atfpia epitelial
benigna),el uso habitualde anticonceptivosorales parece
tener escasa relevancia sobre el desarrollo del cáncer
de mama, riesgo que va disminuyendo con el tiempo tras
el cese del consumo.
Aunque el cáncer de mama puede presentarse en
varones, estos suponen menos del (1 %) del total y son
poco habituales en la mayorfa de los hospitales.
Mientras que la incidencia del cáncer de mama está
aumentando, la tasa de mortalidad ha permanecido relativamente estable desde los años treinta y cincuenta.
Además, recientemente se ha constado en Estados
Unidos una reducción en la mortalidad por cáncer de
mama ajustada a la edad, lo que indica que los avances
diagnósticos y terapéuticos pueden estar cambiando
la historia natural de esta enfermedad. Esta mejorfa se
atribuye principalmente a los programas de detección
precoz, a diagnosticarse la enfermedad en fases iniciales, como la evaluación médica periódica, los métodos
diagnósticos utilizados, tanto los de screening, como los
utilizados para el diagnóstico definitivo y los avances en
el tratamiento sistémico.
El grupo con mayor influencia esta entre los 40 a
50 años de edad. Si bien el carcinoma de mama en
ocasiones aparece en mujeres jóvenes, resulta inusual
antes de los 25 años de edad. La epidemiologfa de
este tipo de cáncer en mujeres premenopáusicas difiere de la correspondiente a la lesión en mujeres de
mayor edad.
h) Antecedentes familiares directos de neoplasias
i)
Raza
j)
Uso de estrógenos exógenos
El cáncer de mama es una enfermedad hormonodependiente. El riesgo disminuye significativamente en
mujeres con menarquiatardfa, menopausia precoz o que
tienen su primer embarazo a término a los 18 años.
Por lo tanto, la duración de la vida menstrual en
especial de la fracción anterior a la primera gestación
a término, es un componente importante del riesgo
total del cáncer de mama y explicarfa en un (70-80%)
la variabilidad de la frecuencia de este cáncer en los
diferentes pafses.
Cuando un parientede primergrado (madre, hermana,
hija) ha tenido cáncer de mama se duplica el riesgo de
padecerlo. Si se trata de un pariente más lejano (abuela,
tfa y prima) sólo aumenta el riesgo ligeramente.
Las mujeres blancas son más propensas a padecer
esta enfermedad que las de raza negra, aunque la mortalidad en éstas últimas es mayor probablemente porque
a ellas se les detecta en estadios más avanzados; Las
que tienen menor riesgo de padecerlo son las mujeres
asiáticas e hispanas.
El uso de anticonceptivos orales (ACO) a penas aumentarfan el riesgo de cáncer de mama, pero los ACO
tienen un efecto protector contra tumores epiteliales
ováricos y canceres endometriales.
La terapia hormonal de sustitución, principalmente en
dosis altas y en tratamientos prolongados, producirfa un
ligero aumento de la incidencia de cáncer de mama (pero
hay que considerar sus efectos sobre la calidad de vida y
los efectos protectores sobre el hueso y el cora1:ón).
Estudios cUnicos han mostrado la relación existente'
entre su administración y el cáncer de mama en el varón.
Tanto los travestfs que se medican con estrógenos para
desarrollar los senos como los pacientes tratados con
ellos por un cáncer de próstata, desarrollan con mayor
frecuencia carcinoma mamario.
AMBIENTALES Y NUTRICiÓN
a) Tabaco
b) Alcohol
c) Contaminación
FACTORES DE RIESGO CONSTITUCIONALES
a) Menarquia precoz
b) Menopausia tardfa
c) NuUpara
d) Primer hijo mayor de 35 años
e) No lactancia
f)
Mastopatfa de alto riesgo
g) Obesidad
308
d) Traumatismos
e) Dieta rica en grasa
f)
Exposición a radiación ionizante
g) Ambiente urbano
El papel de la dieta en el cáncer de mama es controversia!. El contenido elevado de grasa en la dieta (principalmente de las grasas saturadas) elevarfa el riesgo
de cáncer de mama.
También habría un mayor riesgo relacionado al consumo moderado de alcohol.
La exposición a radiación en mujeres menores de 30
años (ya sea por múltiples radiografías o tratamiento
contra enfermedad Hodgkin) aumenta sustancialmente
el riesgo de cáncer de mama. Después de los 30 años
la exposición a radiación no modifica el riesgo de cáncer
de mama.
HISTORIA NATURAL Y PERFIL BIOLÓGICO
CÁNCER DE MAMA Y HERENCIA
Todaslas neoplasiasson consecuenciade una acumulación de anomalíasgenéticasque producen inestabilidad
del genoma y pérdida de la regulación del crecimiento
normal en la célula tumoral.
Entre el (5 al 10%) de los cánceres mamarios son el
resultadode la herencia autosómicadominantede un gen
mutado, lo que significa que la probabilidad de heredar el
gen mutado para los hijos de portadores es del (50%).
La mutación de la P53 es uno de los defectos relacionados con el síndrome hereditario Li-Fraumeni, la
enfermedad de Cowden, el síndrome de Muir-Torre y el
de Peutz-Jeghers. Incluyendo otros síndrome de cáncer
de mama y ovario.
BIOLOGrATUMORAL
Las hipótesis hoy conocidas sobre la biología del
cáncer son divergentes, según la teoría "Haltesdiana"
el tumor se disemina ordenadamente por permeación
linfática por los vasos a ganglios linfáticos, que constituyen barreras iniciales para la diseminación que si tiene
metástasis, son etapas previas e indicadores de una
diseminación a distancia.
Dos de los rasgos más sorprendentes son el diferente
comportamientoentre distintos pacientesy el crecimiento
relativamente lento en comparación con otros tipos de
tumores.
Con los tratamientos convencionales, la media de
supervivencia de pacientes con cáncer de mama metastásico supera los dos años.Algunos pacientescon cáncer
de mama metastático viven de 10 a 20 años.
El tiempo promediode duplicacióndel cáncer de mama
es de unos 100 días. Dependiendo de la consistencia y
tamaño 'de la mama, la medida mínima que se puede
palpar es aproximadamente de 1 cm.
Una esfera de este tamaño contiene de uno a diez
billones de células, el resultado de las 30 a 32 duplicaciones de una sola célula. Si se asume que una tumoración
de mama preclínica crece de manera logarítmica con
un tiempo de duplicación de 100 días, se necesitarían
10 años para que alcanzara un volumen suficiente para
poder ser detectada a la población.
Muchas pacientes a quienes se diagnostica cáncer de
mama probablemente padezcan la enfermedad 5 a 10
años antes del diagnóstico, y un porcentaje importante
padecerá metástasis algunos años antes de que pueda
detectarse por examen clínico, roentgenogramas ó ma-
mografías, gammagrafías óseas, tomografía computari-
zada (TC) o resonancia magnética (RM).
DIAGNÓSTICO SIGNOS Y SrNTOMAS
El signo físico más común en el cáncer de mama es
sin duda, una masa en la mayoría de las veces indolora,
cualquier masa debe ser estudiada.
Una secreción serosa unilateral o bilateral espontánea
por el pezón, en una mama no lactante, puede indicar
una mastopatíafibroquisticacrónica, papiloma intraductal
o menos frecuentemente, cáncer.
.Autoexamende seno:
Inspecdónvisual
Cambios
enlatextura
delapiel
/
Retrace
hendidl
~
el pe:
Secreción
del pezón
"Imagen de glándula mamaría y cáncer de mama" [en
linea].. .Disponible en: http//:www.adams.html. [Consulta
29 de octubre 2005J
.
Aunque se debe realizar una búsqueda exhaustiva de
cáncer primario oculto si las secreciones son sanguinolentas, muchos pacientes con secreciones hemorrágicas
tienen patologías benignas.
Costras, descamaciones, erupciones o cambios que
sugieren dermatitis persistente del pezón o de la areola
deben ser biopsiadas para descartar la existencia de
enfermedad de Pagel. Retracciones del pezón recientes
pueden indicar la existencia de un carcinoma subyacente.
Los signos de un tumor más avanzado incluyen invaginaciones de la piel (piel de naranja) cambios en el
contorno de la mama, fijaciones de la masa a la fascia
del pectoral, edema y eritema de la piel y aparición de
adenopatías axilares.
Si una mujer presenta síntomas que sugieren metástasis, se deben realizar las exploraciones necesarias
dirigidas al estudio de estos síntomas.
309
(on las puntas
de losdedos
juntas, palpar
con gentileza
cada senoen
una de estas
tres dtrecdones
Autoexamen de seno:
Inspecdón manual
(de pte)
"Imagen de glándula mamaria y cáncer de mama" [en
Iínea}...Disponible
en: http//:www.adams.html.
[Consulta
29 de octubre 2005
DETECCiÓN Y EVALUACiÓN
La autopalpación mensual, los exámenes mamarios
anuales realizados por profesionales y las mamografías
A
regulares son los pilares para un diagnóstico precoz. En
17.-Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast. estas exploraciones las mamografías desempeñan un
2da ed. (1). W B Saunders Company. United State of papel principaly ofrecen la posibilidadde hallar pequeñas
lesiones premalignas y canceres altamente curables.
America: (USA). 1998; 126.
La capacidadde la mamografíapara detectar canceres
antes de que sean visibles en la exploración física es
EXAMEN FIslCO
Las pacientes deben ser exploradas tanto sentadas indiscutible. En los últimos años, la utilidad de la mamocomo en decúbito supino. En pedestación se les debe grafía se ha visto reforzada por avances técnicos que
pedir que presionen las manos contra las caderas para han permitido aumentar la visualización del parénquima
contraer los músculos pectoralesy seguidamente, elevar mamario con una menor exposición a la irradiación, aumentos en la calidad y el procesamiento de la película,
los brazos sobre la cabeza.
La palpación debe efectuarse con la superficie de los refinamiento de las técnicas de imagen, compresión,
dedos, no solo con los extremos de los mismos, siguien- reducción de la distancia focal, ampliación y la utilización
do un trayecto radial desde el pezón hacia la periferia, auxiliar de la ultrasonografía, mejora de las guías para
explorando todo el perímetro mamario en una trayectoria el diagnóstico del cáncer y aumento de la oferta de macircular. Debe prestarse especial atención a la cola axilar mografías cualificados.
Con estas nuevas técnicas, el porcentaje de canceres
de la mama y al surco submamario.
Estas maniobras facilitan observar si existe una re- detectados menoresde 2 cm. o en un estadio no invasivo
tracción del pezón, asimetrías o áreas de invaginación ha aumentado de manera espectacular.
La autoexploración mamaria, que es una atractiva
de la piel. Se deben palpar las adenopatías cervicales,
técnica
suplementaria, no es capaz de detectar tumores
supraclaviculares, axilares e infraclaviculares.
El examinador debe palpar la mama, presionandoesta pequeños por lo que no debe sustituir a la mamografía.
La ecografía se puede realizar cuando las lesiones pacontra la pared torácica o si la mama es péndula, presionándola entre ambas manos. Cuando la paciente esta recen quistes en la mamografía, pero esta modalidad no
en posición supina, se debe colocar los brazo ipsilateral- es un sustituto de la mamografía y no debe ser empleada
mente detrás de la cabeza para aplastar el parénquima como prueba de detección independientemente.
Los tumores de mama pueden visualizarse en una TC,
mamario contra la pared torácica.
pero
esta modalidad no es superior a la mamografía, es
El pezón tiene que ser explorado buscando la existencia de excoriaciones o secreciones. Una vez completado mucho más costosa y conlleva una mayor exposición a
el examen, el médico puede comprobar como la paciente las radiaciones.
realiza una autopalpación.
310
17.-Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast.
2da ed. (1). W B Saunders Company. United State o,
America: (USA). 1998; 650.
Las revisiones mamográficas sistemáticas parecen
reducir la mortalidad por cáncer de mama en aproximadamente un (30%)3.Ninguna otra estrategia ha demostrado un impacto tan importante sobre la mortalidad por
cáncer de mama.
RECOMENDACIONES PARA LA DETECCiÓN DE
CÁNCER DE MAMA DE LA AMERICAN CANCER
SOCIETY.
17.-Bland Kirby 1, Copeland 11IEdward M.The Breast.
2da ed. (1). W B Saunders Company. United State o,
America: (USA). 1998; 652.
Edad (años)
20 - 39 años
Examen
Autopalpación
mamaria, Examen clínico
Autopalpación
mamaría, Examen clínico Mamografía
Frecuencia
Mensual Cada 3
meses
<40
Mensual
Anual
La Resonancia Magnética (RM)evita la exposición a
Anual
radiaciones pero no es más precisa que la mamografía,
es mucho más cara y las indicaciones para su utilización
no están bien establecidas.
3.-Lenhard Raymond E, Osteen Robert T, Gansler, Ted:
Aproximadamente el (15 %) de los canceres no es Oncologla clfnica de la Sociedad Americana del Cáncer;
visibleen la mamografía; este hallazgo es cierto tanto en 2002; 245:259.
tumores pequeños como grandes. Por ello, una mamografía negativa nunca debe disuadir al médico de realizar
una biopsia si se ha detectado una masa sospechosa en
la exploración física.
La posibilidad de que un tumor sea indetectable tanto
por la exploraciónfísica como por la mamografíaes de un
(3,7%). No obstante, la capacidad de detectar canceres
de mama de menor tamaño no asegura que se reduzca
la mortalidad por esta enfermedad.
EVALUACiÓN DE UNA MASA PALPABLE
Cuando tras la exploración física se sospecha que
una lesión es un quiste, esta se evalúa mejor mediante
aspiración con aguja.
Si un quiste contiene liquidosanguinolento,no desaparece tras la aspiración de su contenido o reaparece tras
una o varias aspiraciones, se debe realizar una biopsia.
La aspiración con aguja fina de una masa sólida con un
estudio citológico del tejido y de las células aspiradas es
un método rápido para identificar un cáncer.
Para tumores de mayor tamaño, la biopsia con "trucut" es un método efectivo para probar la malignidad.
Un resultado negativo cuando la biopsia se ha obtenido
por punción con aguja fina no prueba que sea benigno y
en los casos sospechosos, se debe realizar una biopsia
quirúrgica.
Los márgenes de cualquier escisión quirúrgica deben
ser precisos.
Se deben realizar estudios bioquímicos o genéticos
en una porción del tejido y la determinación de los receptores hormonales y de Her2/neu3únicamente tras el
diagnóstico confirmado de malignidad.
Especialmente en tumores pequeños es preferible la
determinación por inmunohistoquímica de los receptores
hormonales y de Her2/neu3que se puede realizar en el
tejido procesado. Puesto que existe un (4%) de riesgo de
canceres sincrónicos ocultos en la mama no biopsiada
y un (1,5%) de incidencia de cáncer en la misma mama
biopsiada, está indicada la mamografía bilateral previa a
311
DIAGNÓSTICO DE EXTENSiÓN
El diagnóstico de extensión se realiza para determinar
el pronóstico,indicarlos tratamientosque deben aplicarse
según las categorías pronosticas y para uniformizar la
recogida de resultados.
El sistema de estadios del Unión Intemationale Contre
le Cáncer utiliza la clasificación TNM (tumor, ganglios,
metástasis), en la cual el tumor primario es evaluado
según el tamaño, la afectación de la piel y de las estructuras subyacentes. Paraello se utilizatanto la exploración
EVALUACiÓN DE ANORMALIDADES
física como la mamografía.
MAMOGRÁFICAS NO PALPABLES
Los ganglios regionales (axilares, supraclaviculares
Las revisiones mamográficaspuedendetectar muchas e infraclaviculares) se clasifican según la posibilidad de
lesiones pequeñas no palpables. Frecuentemente, se que presenten metástasis.
puede realizar una biopsia guiada de mama con marco
El diagnóstico de extensión clínico se complementa
estereotáxico de masas o microcalcificaciones detec- con el examen patológico del tumor primario y de los
tadas en la mamografía, evitando así la necesidad de ganglios extirpados para llegar al estadio.
realizar una biopsia quirúrgica.
En pacientes con cáncer de mama, el estado de los
La inserción de una aguja guiada por mamografía ganglios es la información pronostica más precisa que
permite la perfecta delimitación de una densidad o de se puede obtener y ayuda en el elección de la terapia
un cúmulo de microcalcificaciones para una escisión adyuvante más adecuada. La disección axilar completa
quirúrgica. A pesar de que es más complicado que la es necesaria para distinguir entre pacientes "gahglios
biopsia de una masa palpable, la localización mediante positivos" de los "ganglios negativos".
En los pacientes con ganglios positivos, un estudio
grapas metálicas facilita la resección de pequeñas lesiones con exéresis pequeña de tejido mamario y mínima muy amplio concluyó que al menos se debían estualteración estética.
diar diez ganglios para poder diferenciar el grupo de
Esta técnica detecta más del (90%) de las lesiones dia- bajo riesgo (por ejemplo, menos de cuatro ganglios
na y la realización de una mamografíadel tejido extirpado afectados) del alto riesgo (cuatro o más ganglios
confirma que se ha resecado la zona anómala.
afectados ).
La incidencia dellinfedema braquial u otras complicaDETECCiÓN DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA
ciones se relaciona con la amplitud de la cirugía axilar.
Antes del tratamiento del tumor primariode mama o de Cuando la disección se limita al tejido ganglionar lateral
las adenopatías regionales se debe descartar la existen- al músculo pectoral menor,el riesgo de esta complicación
cia de metástasis.El cáncer de mama puede metastatizar es bajo.
en cualquier órgano del cuerpo, pero es más frecuente
Se ha desarrollado un procedimiento nuevo (la biopsia
en el pulmón, pleura, huesos e hígado.
del ganglio centinela) que limita el muestreo al primer o
El rendimientode una gammagrafiaósea en un estadio los primeros ganglios a los que drena el tumor. La biopinicial es bajo y la tasa de falsos positivos, alta. En los sia del ganglio centinela es un intento de establecer el
pacientescon estadio III-IVo 11con afectaciónganglionar, estado de los ganglios linfáticos axilares limitando así el
se debe realizar una gammagrafia ósea, que permite riesgo de linfedema.
detectar metástasis óseas semanas o meses antes de la
BIOPSIA DEL GANGLIO CENTINELA
visualización de lesiones lIticas en una radiografía.
Los estudios sistemáticos deben incluir radiografía de
En este procedimiento se utiliza azul de metileno o
tórax y control de la función hepática. Si no existe hepa- un radioisótopo (o ambos) inyectados a través del lecho
tomegalia y la función hepática es normal, la posibilidad tumor, dibujando el trayecto hasta el ganglio centinela
de detectar metástasis por TC es baja, por lo que esta en la axila, que se identifica por su color azulado o su
prueba no se debe realizar.
radioactividad. Los falsos negativos son del orden del
Cuando una paciente con estadio 111
o IV de cáncer de (5 al 10%)3.Las indicaciones de este procedimiento así
mama presentafosfatasa alcalina elevadao gammagrafia como los criterios de selección de las pacientes aun no
ósea positiva, se debe medir el nivel de calcio sérico y están establecidos.
los niveles de fósforo y se debe ampliar el estudio de la
enfermedad metastásica.
la mayoría de las biopsias (excepto en mujeres menores
de 30 años).
Un resultado negativo en una mamografía no debe
descartar una biopsia si existe una masa palpable.
En mujeres jóvenes en las que la densidad del tejido
mamario dificulta el exámen de la mama, la ecografía
puede ayudar en el diagnóstico diferencial entre una leve
irregularidad de la superficie de la mama y una discreta
masa que requiera biopsia.
312
Los carcinomas poco diferenciados (anillo de sello,
carcinoma inflamatorio) así como los comedocarcinomas
son considerados como neoplasias agresivas. Uno de
los carcinomas de mama más agresivos es el carcinoma
inflamatorio, con una supervivencia a 5 años solo de un
(11%) (Ver tabla en anexo).
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I.
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dlreccloo
~
"Imagen de glándula mamaría y cáncer de mama" [en
IInea].. .Disponible en: http//:www.adams.html.[Consulta
29 de octubre 2005J
AFECTACiÓN GANGLIONAR
La afectación de cada uno de los ganglios linfáticos
empeora el pronóstico del paciente.
En muchos estudios de estadios I a lilA, la determinación de la afectación ganglionar por técnicas de histopatología es el factor pronóstico simple más importante.
Más del (50%) de las pacientes con ganglios positivos
tratados con las terapias combinadas actuales muere a
los diez años. La supervivencia libre de enfermedad a
diez años es del (40 al 65%) para los pacientes con 1 a 3
ganglios afectados y del (20 al 42%) para los que tienen
10 o más ganglios positivos (ver tabla en anexo).
TAMAÑO TUMORAL
Los pacientes con tumores de mayor tamaño tienen
mayor probabilidad de afectación histológica ganglionar
pero, dentro de cada categoría ganglionar, el tamaño
tumoral es un factor pronóstico independiente.
Los pacientes con un estadio IIIB (piel de naranja,
cáncer de mama inflamatorio, nódulos cutáneos, ulceraciones o fijaciones a la pared torácica) registran un
mal pronóstico, a los 10 o más años tras el diagnóstico.
Generalmente, el pronóstico de los pacientes a quienes
se les detecta una enfermedad metastásica importante
es mucho peor (media de supervivencia de 2,3 años).
TIPO TU.MORAL
Los carcinomas de mama han sido divididos en dos
tipos de pronóstico: Favorable y desfavorable.
El tipo de tumor no influye en la clasificación, ciertos
tipos de carcinoma de mama medular, tubular, mucinoso (coloide) y el carcinoma adenoide quísticos son de
bajo grado con mínima frecuencia o incluso ausencia
de metástasis ganglionares axilares y con relativo buen
pronóstico.
GRADO TUMORAL
El grado tumoral es otro indicador pronóstico importante, aunque no sea utilizado como parámetro en
la clasificación del tumor. En 1950, Bloom propuso un
método que valoraba tres factores:
a) El grado de formación de túbulos,
b) Regularidad en el tamaño, forma, carácter de
tinción del núcleo, y
c) Hipercromasia nuclear y actividad mitótica.
Los tumores fueron clasificados como:
a) Bajo,
b) Moderado y
c) Alto grado de malignidad.
Años más tarde, Bloom y Richardson modificaron el
sistema de graduación a cada uno de los tres factores
antes señalados y se les asignó una valoración de uno
a tres, que correspondía a su presencia en
a) Leve
b) Moderado y
c) Marcado grado.
Una calificación de tres a cinco marcaba a los carcinomas como un tumor de:
a) Grado I (bien diferenciado)
b) Grado 11(algo diferenciado
c) Grado 111
(poco diferenciado).
Como regla, los carcinomas de bajo grado tienen un
mejor pronóstico que los de alto grado. Los tumores
indiferenciados recidivan con mayor probabilidad que
los tumores bien diferenciados, aunque sean pequeños
y con ganglios negativos.
EL (NDICE PRONÓSTICO DE NOTTINGHAN (NPI)
Este índice está basado en que las más importantes
características pronósticas de un tumor son: su tamaño,
el grado histológico y el estado de los ganglios linfáticos.
Con estos datos el grupo de Nottinghan ha elaborado el
indice Pronóstico de Nottinghan (NPI). La fórmula para
obtener este índice es la siguiente: NPI = 0,2 x tamaí'io
tumoral (cm.) + estadio de los ganglios linfáticos (1, 2,
3) + grado tumoral (1, 2, 3). El valor más inferior del NPI,
tiene el mejor pronóstico.
INVASiÓN ESTROMAL
La presencia de invasión estromal, es el más importante factor pronóstico ya que el carcinoma in situ o no
invasivo es casi siempre sanado por mastéctomia. La
313
identificación de la invasión cuando se
servación de la mama, es de suprema
como la determinación de la extensión
in situ, dentro y fuera del componente
contempla la conimportancia tanto
de la enfermedad
invasivo.
INVASiÓN VASCULAR
La invasión linfática y vascular peritumoral tiene valor
predictivo sobre recurrencia local precoz y metástasis
distantes e indica una mayor probabilidad de fracaso
terapéutico. Para disminuir la variación y confirmar este
hallazgo, se han utilizado técnicas de inmunotinción para
antfgeno relacionado con el factor VIII, Ulex europeus,
CD 31 o CD 34, que tiñen las paredes vasculares.
b) El estado de los receptores esteroideos (RERP),
c) La sobreexpresión del c-erbB-2,( Her2! Neu 3)
d) Catepsina D
e) El estado del p53.
CLASIFICACiÓN
Factores pronósticos
1.
Clínicos
a) Tamaño tumoral
b) Fijación a piel
c) Fijación a planos profundos
d) Axila con ganglios palpables
e) Tiempo de evolución
f) Clasificación T. N. M.
g) Estadio
FACTORES PRONÓSTICOS
Se reconoce como factor pronóstico a cualquier
parámetro, conocido en el diagnóstico o después de la
cirugfa,que se asocie con una determinadasupervivencia
2.
Histo/ógicos
global o libre de enfermedad, en ausencia de tratamiento
a) Tamaño histológico
adyuvante.
b) Patrón histológico
En la última década se han producido grandes avanc) Grado de malignidad (G1-G2-G3)
ces en las ciencias básicas, se han desarrollado nuevas
d) Invasión vasculo-linfática
técnicas de investigación y se han descubierto un gran
e) Rotura capsular
número de macromoléculas importantes en los procef) Adenopatfas positivas
sos biológicos. Muchos investigadores han aplicado
g) Rotura y fusión ganglionar
estos avances a la detección de factores pronósticos y
h) Aneuploides
predictivos en el cáncer de mama, lo que ha supuesto
i) Fase S
un especial desaffo para los cHnicosque con frecuencia
j) Multicentricidad
se han enfrentado a la incertidumbre que acompaña a
los resultados de las investigaciones, sobre si han de
3.
Marcadores y otros
ser vistos como preliminares o aplicables en la práctica
a) Marcadores tumorales
cHnica.
b) Receptores hormonales
Este problema ha sido abordado por varios comités
c) CERD o Her2!Neu3
de expertos, revisando la evidencia disponible para
d) p 53
ayudar a definir qué variables deben ser aplicadas a las
e) Catepsina D
cuestiones pronósticas o predictivas.
Variosestudios
han relacionado numerosos factores con un valor pro- CINÉTICA CELULAR
nóstico. Estos factores incluyen la Catepsina D, P53,
El análisis de la cinética celular tiene la ventaja de
Her2/ Neu (erb-B2), el receptor del factor de crecimiento
ser cuantificable, objetivo, independiente del estado de
epidérmico (EGFR), el factor alfa de transformación, las los ganglios axilares aplicables a las pacientes ganglioBeat-Shock Proteins, el antfgeno nuclear de proliferación negativas.
celular, PS2, protefna relacionada con la haptoglobina,
Esta caracterfstica puede ser evaluada por medio del
activación d~1plasminógeno, nm23, las concentraciones índice de marcaje con timidina (IMT) o por análisis del
tisulares de ferritina, la expresión del receptor laminina, ADN por citometrfa de flujo. EIIMT indica la proporción
la protefna capturadora de adenosinmonofosfato cfclica de células que están la fase S dentro del tumor y por lo
y el anticuerpo monoclonal NCRC11.
general, los carcinomas de bajo grado, tienen un IMT
Existen acuerdos en considerar validados como bajo; Mientras que los carcinomas con IMT alto tienen
factores prOnósticos los siguientes; En la categorfa de elevado potencial para crecer y recidivar precozmente.
caracterfsticas de la enfermedad:
El fndice se correlaciona poco con el estadio cHnicodel
a) El estado de los ganglios axilares,
tumor, inverso con el contenido de receptores estrogéb) El tamaño tumoral y
nicos y es proporcional al grado histológico.
c) Grado histológico.
Las células en fase S pueden ser identificadas utilizando citometrfa de flujo, por lo general es considerada
Entre las caracterfsticas del paciente independientes equivalente aIIMT. Además de proporcionar el valor de
de la enfermedad y la edad:
la fracción de la fase S de la citometria de flujo puede
a) Biomarcadores, medibles en tejidos, células y suministrar el fndice de ADN, al comparar el contenido
fluidos,
3
314
de éste de las células tumorales con el de las células
benignas.
El aumento de la actividad sintética del ADN tiende a
asociarse a mal pronóstico. Estas medidas incluyen el índice de captación de timidina y por citometría de flujo.
La citometría de flujo se puede aplicar en tejido incluido en parafina para realizar estudios retrospectivos
de material archivado. En comparación con la IMT, la
citometría de flujo proporciona un análisis automatizado
y más rápido de la cinética celular, además determina la
ploidía del tumor.
Reportesrecientesdicen que pacientescon fase S alta
van a tener recurrencia temprana de la enfermedad, peor
supervivencia y esto es independiente a la positividad o
no de otros factores pronósticos como lo es el TNM.
En cuanto a la ploidía que se determina por la citometría de flujo del DNA, las células tumorales pueden ser
aneuploides o diploides. Los pacientes de células con
DNA aneuploides tienen una peor supervivencia.
considera uno de los más importantes datos del tumor
para ser valorados; sus resultados se utilizan para tomar
decisiones terapéuticas y son considerados como indicadores pronósticos independientes.
Es importante establecer que mecanismos intervienen en la resistencia primaria o adquirida a la terapia
hormonal. Por ejemplo, se postula la sensibilización
de la célula al efecto agonista del tamoxifeno debida a
mutaciones o selección de isoformas, o a la presencia
de proteínas asociadas al receptor. Por otra parte, se
sabe que los RE y su unión al sustrato se autorregulan
y regulan los RP,y que ambos presentan una regulación
positiva en mayor grado en el tejido neoplásico que en
el tejido mamario normal.
Las pacientes con receptores positivos tienen una
frecuencia de respuesta objetiva al tratamiento hormonal
de un (60%), y las pacientes con receptores negativos
una frecuencia de respuesta objetiva inferior al (10%).
A mayor contenido de proteína fijadora de estrógenos,
mayor probabilidad de respuesta al tratamiento hormonal
y mejor pronóstico. De 90, 80, 70, 60, 50, 30, 20, 10 <
0,5 0,6-, 1,0 1,1-2,0 2,1-3,0 3,1-5,0> 5,0.
La determinación de los receptores hormonales puede
realizarse por técnicas de inmunohistoquímica utilizando
anticuerpos monoclonales en tejido congelado o fijado.
Los niveles de la proteína de RE aumentan con la edad
y es marcadamente superior en las mujeres postmenopáusicas.
RECEPTORES HORMONALES
Los receptores de estrógenos (RE) y de progesterona
(RP) son proteínas dimericas, cuya unión al sustrato les
permite intervenir en la regulación de genes que favorecen el desarrollo celular por diferentes vías.
La utilidad clínica de los receptores hormonales fue
sospechada hace ya unos 15 ó 20 años; posteriormente
se confirmó su correlación con el grado tumoral.
Aproximadamentedel (55% al 65%) de los carcinomas
primarios de mama y del (45% al 55%) de sus metástasis ONCOGEN C.ERBB-2 (HER.2/NEU3 O HER 2)
La familia de receptores del factor de crecimiento epison receptores estrogénicos positivos (RE+).EI (45% al
60%) de los canceres contiene receptores de progeste- dérmico (EGFR) consta de cuatro miembros, designados
rona (RP). La presencia de RE y RP en el mismo tumor de c-erbB-1 a c-erbB-4. De estos, el c-erbB-2 ó Her2-neu3
aumenta la probabilidad de respuesta a los tratamientos ha sido extensamente estudiado como bicmarcador en
hormonales desde un (55%) observado en pacientescon el cáncer de mama.
El C-erbB-2 es un oncogen del cromosoma 17 que
tumores RE+, a un (75% y 80%).
La determinación de receptores estrogénicos (RE) y codifica una proteína de membrana de 185 kD. Se ha obde progesterona (RP) en las biopsias de carcinomas infil- servado que está amplificada en alrededor del (20-30%)
trantes antes del comienzo de las medidas terapéuticas, de los carcinomas de mama y se ha llegado a la concluse ha hecho una práctica habitual en el tratamiento de sión de que es un factor pronóstico de la supervivencia
total y del periodo libre de enfermedad en pacientes con
pacientes con carcinoma de mama.
También se ha demostrado que responden a la admi- cáncer de mama y ganglios linfáticos positivos.
La expresión de esta proteína ha sido asociada con un
nistración de terapia hormonal entre el (55% y el 60%) de
las mujeres con tumores RE+ y alrededor del (8%) de las pobre grado histológico, extensión a ganglios axilares y
mujeres con receptores estrogénicos negativos (RE-) en número de ganglios afectados; además, la amplificación
el tumor. Además, los tumores RE- muestran una mejor del oncogen HER-2 se correlaciona con la ausencia de
receptores de estrógeno y progesterona.
respuesta a las quimioterapias citotóxicas.
También se ha comprobado en algunos estudios la
Los túmores que son mejor diferenciados son más
probablemente RE+ y tienen un pronóstico relativamente relación con cada uno de los elementos (patrón arquimejor. Los receptoresde progesteronason pues al menos tectural, atípia nuclear y número de mitosis) del grado
tan valorables como los receptores de estrógenos para histológico. Incluso si un tumor primario no expresa la
predecir la conducta de los carcinomas de mama y la proteína C-erbB-2, las subsiguientes metástasis pueden
pérdida de RP por las células tumorales está asociada expresar la proteína; por el contrario, si un tumor primario
expresa dicha proteína, esta capacidad se mantiene en
con peor pronóstico.
También se ha observado una fuerte correlación entre todas las metástasis del tumor.
El Her2/neu3ha sido tal vez el más investigado y el
el grado histológico y los receptores hormonales, por
tanto en la actualidad, la determinación de RE y RP se factor pronóstico más reproducible. Los pacientes con
315
tumores que sobreexpresan el Her21neu3presentan mayor riesgo de recurrencia y de muerte. Además, existen
evidencias crecientes de que los tumores con sobreexpresión de Her2/neu3 son relativamente resistentes al
régimende quimioterapiacon ciclofosfamida,metotrexato
y 5-fluorouracilo (CMF) y son más sensibles a antraciclinas, especialmente a los regimenes que contienen dosis
altas de antraciclinas. La probabilidad de tratamiento con
un anticuerpo monoclonal contra el Her2/neu3aumenta
el interés de medir este factor.
Otros de los hallazgos, es que les confiere a las células tumorales cierta resistencia, a las drogas citotóxicas
utilizadas normalmente en los esquemas de quimioterapia del cáncer de mama, lo que ha producido que
se haya creado un medicamento capaz de bloquear la
información de este gen, como es el Trastuzumab, que
hoy dia debe formar parte de todo protocolo terapéutico
de los pacientes con mutación del gen, ya que se comprobó que mejora la supervivencia, siendo éste último,
el cambio más importante en el tratamiento del cáncer
de mama en el mundo oncológico.
CATEPSINA D
La catepsina D es producida y secretada por las
células cancerosa mamarias. Es uno de los últimos
marcadores que están siendo actualmente evaluados
como indicador pronóstico. Su sobreexpresión parece
estar asociada con una conducta tumoral agresiva y un
intervalo libre de enfermedad acortado.
La relación de la catepsina D con la proteina c-erbB-2
y con la amplificación del oncogen c-myc fue estudiada
por Broui"et y cols., quienes determinaron que la catepsina D no se correlaciona con la expresión del oncogen
Her-2, pero si con la amplificación del oncogen c-myc. La
expresión de c-myc está generalmente relacionada con
la proliferación celular resultando que las pacientes en
las que el ADN del tumor muestra un c-myc amplificado
tienen un periodo de supervivencia acortado.
del ADN antes de que las células procedan a la fase S
e indica la entrada de las células en apoptosis si el daño
del ADN es irreparable. La activación del p53 induce a su
vez la fosforilación de otra proteina, la p21 que produce
la inhibición de las quinasas dependientes de ciclinas,
con lo que se paraliza el ciclo celular. Asi mutaciones de
la p53 o p21 pueden acabar en una proliferación celular
incontrolada y en el desarrollo de una clona maligna.
Sus mutaciones constituyen la alternativa genética
más frecuente en neoplasias malignas. La mutación de
p53 se considera un factor de mal pronóstico por determinar pérdida de la función supresora, activación del
crecimiento celular y aumento del riesgo de progresión
de la neoplasia.
La forma mutante de la proteina p53 se acumula en el
núcleo celular, donde puede detectarse por técnicas de
inmunohistoquimica sobre tejido incluido en parafina.
La mutación de la p53 es el defecto relacionado con el
sindrome de neoplasia familiar de Li-Fraumeni. A pesar
de que más de un (50%) de los canceres de mama tienen
mutaciones de p53, la presencia de estas mutaciones se
ha asociado a fenómenos de resistencia a la radioterapia
y a la quimioterapia.
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8.
.
KI67
El antigeno Ki 67 identifica las células proliferantes
dentro de un tumor, por tanto cuanto mayor es su presencia más agresiva es el tumor. La sobreexpresión del Ki
67 se correlacionacon el grado de diferenciacióntumoral,
invasión vascular, metástasis en ganglios linfáticos, y se
relaciona inversamente con la presencia de receptores
hormonales.
9.
P53
El gen p53 se localiza en el cromosoma 17 y se
considera un regulador negativo del crecimiento celular.
Este se encuentra mutado en la mitad de los casos de
cáncer de mama.
La proteina p53 normal, llamada el guardián del genoma es critica para inducir un bloqueo en la fase G1 del
ciclo celular en respuesta al daño del ADN. Este bloqueo
permite la activación de los mecanismos de reparación
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Ley de Colegiación Médica y
sus Reglamentaciones
EDITORES: Doctores WaldoAriel Suero y Fernando Fernández
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Diciembre 2005
San.o'Dominso.
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