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Sábado 8 de septiembre de 2007 EL PAÍS O SALUD 11 Biociencia / Investigación La respuesta inflamatoria es una reacción defensiva que se convierte en un problema cuando dura más de lo necesario y se cronifica. Las enfermedades inflamatorias son una fuente de dolor e incapacidad` por sí mismas, pero en los últimos años se ha constatado además que los procesos inflamatorios crónicos están asociados al inicio, promoción y progresión de enfermedades hasta hace poco consideradas no inflamatorias, como el cáncer, la obesidad y la diabetes tipo 2. Por Carme Caelles La inflamación, un arma de doble filo ué tiene de nuevo la inflamación para ser un tema de vanguardia en la investigación científica, si ya fue descrita por Aulio Cornelio Celso hace dos milenios como aquella respuesta del organismo frente a las agresiones cuyos síntomas son rubor, calor, hinchazón y dolor, y que es fácilmente reconocida por todos? Bien, pues nada menos que la prueba de su vinculación con enfermedades como el cáncer y la diabetes, algo que los científicos ya intuyeron en el siglo XIX; pero además, los descubrimientos científicos de la última década han situado al proceso inflamatorio crónico como un componente muy importante de éstas y otras patologías. Este nuevo papel de la inflamación puede hacer cambiar en un futuro cercano las pautas de tratamiento de estas enfermedades y está potenciando la búsqueda tanto de nuevas dianas terapéuticas como de diseño de fármacos con acción antiinflamatoria. La respuesta inflamatoria es la primera línea defensiva de nuestro organismo frente a las agresiones que pueda sufrir, como heridas, infecciones, estrés —físico o químico— o falta de riego sanguíneo. Se trata de una respuesta innata, que se inicia rápidamente tras una agresión, y que transcurre en un periodo de tiempo limitado. Sin duda, la respuesta inflamatoria es beneficiosa y necesaria para la supervivencia del organismo, tanto para defenderlo de las agresiones como para reparar los tejidos dañados. Sin embargo, la prolongación en el tiempo o cronificación de la respuesta inflamatoria, aunque sea de baja intensidad y no exhiba explícitamente los síntomas que ya describiera Celso, por lo general no resulta beneficiosa, sino que es perjudicial. De hecho, en los últimos años se ha constatado que procesos inflamatorios crónicos están asociados al inicio, promoción y progresión de enfermedades hasta hace poco consideradas no inflamatorias, como el cáncer o una constelación de patologías que por su interrelación se agrupan en lo que se conoce por síndrome metabólico y que incluye: la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, la aterosclerosis, la esteatosis hepática (hígado graso), la hipertensión y la apoplejía. Está casi de más resaltar el impacto social de estas enfermedades ya que, desgraciadamente, todas ellas tienen una elevada tasa de morbilidad (incidencia) y de mortalidad en la población, sin olvidar, además, que su tratamiento representa importantes costes económicos al sistema sanitario. La relación entre la respuesta inflamatoria crónica y el cáncer o la diabetes tipo 2 son quizá los ejemplos más paradigmáticos de esta conexión, inequívocamente constatada por las investigaciones de estos últimos años. Es más, estas investigaciones han permitido empezar a entender los mecanismos e identificar los mediadores moleculares que gobiernan esta conexión y han demostrado, incluso en algunos casos mediante ensayos clínicos, que el tratamiento con agentes dirigidos contra un mediador proinflamatorio clave puede ser beneficioso para mejorar la respuesta terapéutica en estas enfermedades. En 1863, el médico alemán Ru- Q Escáner coloreado de una rodilla inflamada y afectada por la artrosis. AGE FOTOSTOCK Radiografía coloreada de un dedo inflamado y doloroso. AGE FOTOSTOCK dolf Virchow lanzó la hipótesis de que el cáncer se originaba en nichos de inflamación crónica, basándose en sus propias observaciones acerca de la presencia de células inflamatorias en las lesiones tumorales. Posteriormente, los estudios clínicos y epidemiológicos han evidenciado el robusto vínculo entre la inflamación crónica y determinados tipos de cáncer. Para dar una cifra, aproximadamente el 15% de las muertes por cáncer están asociadas a infecciones crónicas, cuyo componente principal es la inflamación. Ejemplos de esta vinculación entre inflamación y cáncer lo constituyen la asociación que exis- El 15% de las muertes por cáncer se asocian a infecciones crónicas con inflamación te entre padecer colitis, hepatitis o gastritis crónicas y el claro incremento en el riesgo de desarrollar tumores primarios en los respectivos órganos; la infección con la bacteria H. pylori y la incidencia de cáncer gástrico; la exposición prolongada al humo de los cigarrillos o al polvo de asbesto son condiciones asociadas con la inflamación pulmonar crónica y el desarrollo de cáncer de pulmón; o el abuso del alcohol, que da lugar a la inflamación del hígado y del páncreas y al consecuente incremento en el riesgo de aparición de tumores en estos órganos. Otras observaciones que, indirec- tamente, también apuntan a que la respuesta inflamatoria promueve tumores son la disminución de la incidencia de determinados tipos de cáncer (pulmón, esófago, estómago, colon y ovario) con el uso prolongado de fármacos antiinflamatorios no esteroides. La revista Science publicó recientemente un estudio sobre el vínculo inflamación y cáncer y su autor, Michael Karin, de la Universidad de California San Diego, presentó los resultados durante la Barcelona BioMed Conference Inflamación y enfermedades crónicas, organizadas por el IRB Barcelona y la Fundación BBVA. Sus investigaciones han revelado la relación directa entre la producción del mediador inflamatorio IL-6 por parte de los mácrofagos, las células directoras por excelencia de la respuesta inflamatoria, del hígado como factor clave en el desarrollo de cáncer de hígado en modelos de ratón, y que la regulación a la baja de este mediador previene el desarrollo neoplásico. En este mismo foro, Frances Balkwill, de la Queen Mary’s Medical School de Londres, presentó resultados esperanzadores sobre los primeros ensayos clínicos realizados con herramientas terapéuticas dirigidas a bloquear la acción de otro mediador inflamatorio, el TNF-alfa, en pacientes con cáncer de ovario. En las últimas décadas, en la sociedad occidentalizada se ha producido un dramático incremento de la incidencia de obesidad. Actualmente, se estima que en el mundo hay cerca de un billón de personas con sobrepeso, de las cuales 300 millones son ya obesas clínicas. La obesidad constituye un factor de riesgo importante, cuando no el primero, para toda la serie de patologías englobadas bajo en nombre de síndrome metabólico. La conexión entre obesidad-inflamación-diabetes tipo 2 se empezó a desvelar en la década de 1980, cuando se observó que el tejido adiposo de pacientes obesos producía un mediador proinflamatorio, el TNF-alfa. Esta molécula es capaz de producir un cortocircuito en la ruta de señalización de la insulina, evitando su acción y, en consecuencia, induciendo una resistencia a la insulina que generalmente, tras el consecuente fallo pancreático por el aumento en la demanda de insulina, desemboca en una diabetes tipo 2. En este contexto, a finales del siglo XIX, se observó que el tratamiento con compuestos antiinflamatorios, como la famosa aspirina, mejoraba el estado de los pacientes diabéticos. De hecho, ahora se está trabajando en el desarrollo de compuestos derivados de los salicilatos (familia de compuestos a la que pertenece la aspirina), capaces de bloquear la acción de estos mediadores inflamatorios ligados a la obesidad, como futuras armas terapéuticas para aliviar la resistencia a la insulina y evitar el desarrollo de la diabetes tipo 2. Es más, una familia de fármacos, las TZD, usadas actualmente por su capacidad de potenciar la acción de la insulina en pacientes obesos, se ha observado que tienen una potente actividad antiinflamatoria. Carme Caelles es investigadora del Institut de Recerca Biomèdica, profesora de la Universidad de Barcelona y organizadora de la Barcelona BioMed Conference Inflamación y enfermedades crónicas.
