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 LOS CANNABINOIDES PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER: AVANCES Y PROMESA REVISIÓN MCCR El cáncer se caracteriza por la división incontrolada de las células y su capacidad de propagarse, este
daño es producido por un trastorno en el ADN que provoca mutaciones o defectos en los ciclos
celulares. En estos tiempos hay una necesidad de encontrar o crear nuevos agentes anticancerígenos.
Para los años 70 se demostró que los cannabinoides (una serie de químicos que se encuentran de
manera natural en nuestro cuerpo y en el cannabis) podían inhibir el crecimiento y alargar la vida de
los ratones con los que se experimentaban y que portaban adenocarcinoma de pulmón de Lewis.
Después de este hallazgo se realizaron otras pruebas que demostraron que los cannabinoides
inhibían el crecimiento de las células tumorales, no tanto en pulmones, si no que en otras áreas
como la del cáncer de próstata, mama, piel y del páncreas, con esto se han abierto sugerencias de
que los cannabinoides pueden ser agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer.
Se han hecho varios estudios para evaluar la mejora y el funcionamiento de varios cannabinoides
(Delta 9-tetrahidrocannabidiol/THC y WIN-55, 212-2) con los receptores agonistas de cannabinoides.
Se han llevado a cabo pruebas de gliomas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón, en los 3 estudios
se demostró que el comportamiento de los ya nombrados cannabinoides con sus respectivos
receptores agonistas, inhiben la producción o el crecimiento de estas células cancerígenas y ayuda a
la supresión de estas.
Con estos estudios llevados a cabo, los cannabinoides han sido reportados como adyuvantes útiles
a regímenes quimioterapéuticos convencionales para la prevención de dolor, vomito, etc.
Los cannabinoides han demostrado ser eficaces en la acción contra las células cancerosas, la
sobreexpresión de los receptores CB1 y CB2 pueden ser satisfactorias a la hora de tratar con los
tumores, incluso se puede llegar a la muerte/eliminación de este tumor. Pero si se evalúa en una
baja o ninguna expresión los receptores podrían llegar a proliferación celular y la metástasis, ya que
suprime la respuesta inmune antitumoral.
2015
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RESUMEN ABSTRACTO Los cannabinoides son una clase de compuestos farmacológicos que ofrecen aplicaciones
potenciales como fármacos antitumorales, basados en la capacidad de algunos miembros de esta
clase para limitar la inflamación, la proliferación celular, y la supervivencia celular. En particular, la
evidencia emergente sugiere que los agonistas de los receptores cannabinoides expresadas por las
células tumorales pueden ofrecer una nueva estrategia para tratar el cáncer. En este artículo
examinamos el trabajo reciente que plantea el interés en el desarrollo y exploración de los
cannabinoides en forma potentes y no tóxicos para la terapia del cáncer.
RECEPTORES CANNABINOIDES: UNA BREVE DESCRIPCIÓN Cannabinoides se refiere a un grupo de productos químicos que se encuentra naturalmente en la
planta de marihuana, Cannabis sativa, esta incluye compuestos que son o bien estructuralmente o
farmacológicamente similar a Δ (9)-tetrahidrocannabinol o aquellos que se unen a los receptores
cannabinoides. Fue antes que pensaban que los cannabinoides ejercen sus efectos fisiológicos y de
comportamiento a través de la interacción inespecífica con las membranas celulares. Aunque los
efectos anticancerígenos de los cannabinoides, se mostró ya en 1975 en el carcinoma de pulmón de
Lewis, un renovado interés se generó poco después del descubrimiento del sistema cannabinoide y
la clonación de los receptores cannabinoides específicos. Los efectos de los cannabinoides
diversificados ahora se sabe que está mediada por la activación de receptores de proteína G unida
que normalmente están vinculados por una familia de ligandos endógenos. Dos receptores
cannabinoides se han caracterizado y clonado a partir de tejidos de mamíferos: el receptor CB1
“central” y el receptor CB2 “periférico”. Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el
cerebro, específicamente en los ganglios basales y en el sistema límbico, incluyendo el
hipocampo. También se encuentran en el cerebelo y en ambos sistemas reproductores masculino y
femenino. Los receptores CB2 se encuentran casi exclusivamente en el sistema inmunitario, con la
mayor densidad en el bazo.
CLASIFICACIÓN DE LOS CANNABINOIDES Hay tres tipos de cannabinoides. Cannabinoides derivados de plantas tales como Δ (9)tetrahidrocannabinol
y
cannabidiol
que
se
producen
únicamente
en
la
planta
de
cannabis; cannabinoides endógenos también conocidos como endocannabinoides tales como
anandamida y 2-araquidonoilglicerol que se producen en los cuerpos de seres humanos y
animales; y los cannabinoides sintéticos, tales como WIN-55, 212-2, JWH-133, y (R)-metanandamida
(MET), que se desarrollan en un laboratorio, tienen similitudes estructurales ya sea natural o los
cannabinoides endógenos.
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LOS CANNABINOIDES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER: PROGRESO El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por la división incontrolada de las células y su
capacidad de propagarse. Este crecimiento no regulado es causado por un daño en el ADN, dando
lugar a mutaciones, defectos en el ciclo celular, y la maquinaria apoptótica. Por lo tanto, los agentes
que pueden modular la apoptosis para mantener la población de células en estado estacionario al
afectar a uno o más productos intermedios de señalización que conducen a la inducción de la
apoptosis pueden ser útiles para la terapia dirigida del cáncer. Por lo tanto, hay una necesidad de
desarrollar nuevas dianas y agentes basados en el mecanismo para el manejo del cáncer. Un avance
significativo en el uso de cannabinoides en el tratamiento del cáncer vino a través del
descubrimiento de una utilidad potencial de estos compuestos para la orientación y matar los
tumores. En la década de 1970, los cannabinoides, se mostraron a inhibir el crecimiento tumoral y
prolongar la vida de ratones portadores de adenocarcinoma de pulmón de Lewis. En estudios
posteriores, se analizaron los mecanismos moleculares para estos efectos, y se encontró que los
cannabinoides inhiben el crecimiento de células tumorales y la apoptosis inducida por la
modulación de diferentes vías de señalización de celular en gliomas y linfomas, de próstata, de
mama, de pulmón, la piel y las células de cáncer de páncreas. Datos alentadores sobre la inhibición
del crecimiento tumoral por agonistas de los receptores cannabinoides en algunos modelos
tumorales en animales, como en ratas Wistar inoculadas con gliomas y xenoinjertos C6 en ratones
atímicos implantados con células de cáncer de mama KiMol o MBA-MD-231, están empezando a
surgir. Una advertencia desconcertante es que en contraste con las propiedades de tumor-matanza,
también se han demostrado algunos cannabinoides a dosis bajas para estimular el crecimiento de
células cancerosas in vitro. Aunque los efectos observados de los cannabinoides son complejos ya
veces contradictorios, hay pruebas abrumadoras que sugieren que los cannabinoides pueden ser
explorados como agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer.
LOS CANNABINOIDES Y GLIOMAS El glioblastoma multiforme es una de las formas más terribles de cáncer y la clase más frecuente de
los tumores cerebrales primarios malignos. La acción antitumoral de dos agonistas de los
receptores de cannabinoides, Δ (9)-tetrahidrocannabinol y WIN-55 ,212-2 (un agonista CB1/CB2
mixto), ha demostrado ser mediada a través de la acumulación de ceramida, la cual resultó en la
activación sostenida de la señal extracelular-quinasa regulada. También se informó de que los
cannabinoides abajo-regulados de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K), proteína quinasa B (Akt), y las vías
de señalización de ERK, activa la función proapoptótico de proteína Bad, y conduce a la inducción de
la apoptosis. También se ha demostrado que la que la activación selectiva de los receptores CB2 por
JWH-133 media la apoptosis en células de glioma través de una mayor ceramida síntesis de
novo. Además, un papel para el estrés-regulada proteína P8 (también designado como candidato de
metástasis-1) y sus objetivos de abajo tales como la activación de factor de transcripción-4 (ATF-4),
proteína homóloga proteína de unión a CAAT / potenciador, y la muerte de células quinasa inducible
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(TRB3) se muestra como un mecanismo de la acción antitumoral de los cannabinoides. Un ensayo
clínico fase I en nueve pacientes con glioblastoma multiforme recurrente informó un perfil de
seguridad razonable de Δ (9)-tetrahidrocannabinol junto con acción anti proliferativa sobre las
células tumorales. Contrariamente a estos resultados, Massi et al. Mostró que el tratamiento
cannabidiol induce la apoptosis en células de glioma in vitro y la regresión tumoral in vivo a través
de la activación de las caspasas y especies reactivas de oxígeno a través de forma independiente del
receptor. Aunque hay pocos estudios contradictorios sobre el mecanismo de acción de los
cannabinoides, todos ellos subrayan la importancia de los cannabinoides para el tratamiento de
cáncer. Por lo tanto, se necesitan más estudios para dilucidar el mecanismo de acción de los
cannabinoides en el tratamiento del cáncer.
LOS CANNABINOIDES Y EL CÁNCER DE PRÓSTATA La presencia de receptores cannabinoides se muestra en el tejido de la próstata y en el cáncer de
células de la próstata PC-3. Sin embargo, se demostró que el tratamiento de células PC-3 con Δ (9)tetrahidrocannabinol la apoptosis inducida a través de una manera independiente del
receptor. Curiosamente, otro estudio del mismo grupo informó de que la activación de receptores
de cannabinoides en células PC-3 estimuló la vía PI3K/Akt con implicación secuencial de Raf1/ERK1/2 y de crecimiento nervioso factor de inducción. Recientemente hemos demostrado que los
niveles de expresión de ambos receptores de cannabinoides CB1 y CB2 son significativamente más
altos en las células de cáncer de próstata humanos en comparación con las células epiteliales de la
próstata normales. Basándose en esta observación, las células LNCaP se trataron con WIN-55 ,212-2,
lo que resultó en la inhibición del crecimiento celular y la inducción de la apoptosis con una
detención de las células en la fase G0-G1 del ciclo celular. Este WIN-55 detención del ciclo celular
,212-2 inducida-se asoció con una activación sostenida de ERK1 / 2. Establecer en vivo relevancia de
nuestros hallazgos in vitro, se demostró que en el modelo de xenotrasplante CWR22Rν1, WIN-55
,212 ratones tratados con exhibió una inhibición significativa en el crecimiento del tumor con
notable reducción de la secreción de antígeno prostático específico en suero. Nithipatikom et
al. Mostraron que el aumento endógeno 2-arachidonoylgl y su análogo estable noladin-éter
inhibieron la invasión de cáncer de próstata PC-3 y DU-145 células independientes de
andrógenos. No se encontraron efectos anti proliferativos y apoptóticos de los cannabinoides
endógenos anandamida en líneas celulares de cáncer de próstata LNCaP humanos, DU145 y PC3
estar mediada a través de la baja regulación de factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) y
la acumulación de ceramida. Curiosamente, análogo de la anandamida (R)-metanandamida ha
demostrado tener un efecto mitogénico en células LNCaP a dosis muy bajas.
CANNABINOIDES Y CÁNCER DE PULMÓN Pulmón cifras de supervivencia del cáncer argumentan poderosamente de nuevos enfoques para el
control de esta enfermedad por parte de agentes que podrían revertir, suprimir o completamente
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detener el desarrollo de tumores. Guzmán informó por primera vez que el crecimiento de
adenocarcinoma de pulmón de Lewis fue retardado por la administración po de Δ (9)tetrahidrocannabinol, y se basa en estudios in vitro, la inhibición de la síntesis de ADN fue
identificado como un mecanismo para estos efectos. Otro estudio mostró que las concentraciones
de Δ (9)-tetrahidrocannabinol comparables con los detectados en el suero de los pacientes después
de Δ (9)-tetrahidrocannabinol administración aceleran la proliferación de células de cáncer de
pulmón. El tratamiento de la línea celular de carcinoma de pulmón NCI-H292 con concentraciones
nano molares de Δ (9)-tetrahidrocannabinol condujo a la proliferación celular acelerado que era
dependiente de la activación mediada por EGFR de ERK1 / 2, así como PKB / Akt señalización (ref. 8 y
las referencias en él). Recientemente, se ha demostrado que Δ tratamiento (9)-tetrahidrocannabinol
de crecimiento epidérmico inhibió la fosforilación inducida por el factor de ERK1 / 2, c-Jun-NH2kinase1 / 2, y Akt en el A549 de pulmón humano línea celular de cáncer, así como la supresión del
crecimiento del tumor y la metástasis sc en ratones inmunodeficientes combinados graves.
CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS: PROMESA Los cannabinoides, los componentes activos de la marihuana y sus otros análogos naturales y
sintéticos han sido reportados como adyuvantes útiles a regímenes quimioterapéuticos
convencionales para la prevención de náuseas, vómitos, dolor, y para estimular el apetito. Antes del
descubrimiento de los sistemas y los receptores cannabinoides específicos, se especuló que los
cannabinoides producen sus efectos a través de interacción no específica con las membranas
celulares. Los cannabinoides han demostrado ser única en base a su acción específica sobre las
células cancerosas y su capacidad sobre las células normales. La variación en los efectos de los
cannabinoides en diferentes líneas celulares y modelos de tumor podrían ser debido a la expresión
diferencial de los receptores CB1 y CB2. Por lo tanto, la sobreexpresión de los receptores de
cannabinoides puede ser eficaz para matar los tumores, mientras que baja o ninguna expresión de
estos receptores podría conducir a la proliferación celular y la metástasis debido a la supresión de la
respuesta inmune antitumoral. También se informó de que las dosis bajas de la administración de
cannabinoides acelerar la proliferación de las células cancerosas en lugar de inducir la apoptosis y,
por lo tanto, contribuyen a la progresión del cáncer. Hasta la fecha, se sabe muy poco sobre el
mecanismo de acción de los cannabinoides. Existe la necesidad de más estudios en profundidad
para aclarar el mecanismo de acción preciso de cannabinoides en las células cancerosas. La
seguridad de la administración de Δ (9)-tetrahidrocannabinol ha sido determinada, y un régimen de
escalada de dosis demostró que la entrega de cannabinoides era seguro y podría lograrse sin
efectos psicoactivos manifiestos. En vista del perfil de seguridad razonable de la mayoría de los
cannabinoides, junto con su acción anti proliferativa sobre las células tumorales, se requieren
ensayos clínicos para determinar si los cannabinoides podrían ser utilizados para la inhibición del
crecimiento del tumor en un entorno clínico. Si esto pudiera ser establecido, entonces se puede
esperar que, formando cannabinoides no tóxicos podrían desarrollarse como agentes terapéuticos
para el tratamiento del cáncer.
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INFORMACIÓN MCCRID: ARKMCCR-00187
PUBMED ID: 18199524
PMCID: N/A
Nombre Original: Cannabinoids for cancer treatment: progress and promise. 2015
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