Download los cannabinoides reducen (erbb2) progresión del cáncer de mama

 LOS CANNABINOIDES REDUCEN (ERBB2) PROGRESIÓN DEL CÁNCER DE MAMA A TRAVÉS DE LA INHIBICIÓN DE AKT. REVISIÓN MCCR El cáncer de mama ErbB2-positivo es uno de los fenotipos más agresivos y son unos de los
más fuertes de tratar con las terapias estándar. Aunque se han diseñado terapias
específicas para este tipo de cáncer, tal como el suministro de un anticuerpo llamado
contra ErbB2 (trastuzumab) solo una pequeña cantidad responde al tratamiento
(aproximadamente el 15%), el resto solo recae o no responde al mismo. Sabiendo el
potencial terapéutico de los cannabinoides y sabiendo también que cada vez hay más
evidencia apoyando que podrían ser beneficiosos en conceptos patológicos tales como el
dolor, la inflamación, daño cerebral, entre otros. Se decidió utilizar los cannabinoides como
nueva herramienta terapéutica contra el cáncer.
Al hacer varias pruebas se pudo determinar que los tumores presentan receptores
cannabinoides, una vez sabido esto, el estudio se hizo para determinar si los
cannabinoides podrían constituir una nueva herramienta terapéutica para el tratamiento
de tumores de mama ErbB2-positivo. Consecuente a esto, se pudo establecer que los
cannabinoides ejercen un efecto antitumoral, también se notó que impactan la
proliferación de las células tumorales, su supervivencia, la angiogénesis tumoral y la
metástasis del cáncer.
En conclusión con los datos escritos en esta prueba y los resultados que se obtuvieron
relevante al cáncer de mama ErbB2-positivo y los cannabinoides, se sugiere que estos
tumores altamente agresivos podrían ser tratados eficazmente con los cannabinoides, así
sin afectar el tejido sano cerca del tumor.
2015
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RESUMEN RESUMEN: HISTORIAL: El cáncer de mama ErbB2-positivo es caracterizado por fenotipos altamente agresivos y
una reducida capacidad de respuesta a las terapias estándar.
Aunque se han diseñado terapias específicamente dirigidas al ErbB2, solo un pequeño
porcentaje de pacientes responde a estos tratamientos y la mayoría de ellos
eventualmente recae. La existencia de esta población de casos particularmente agresivos y
que no responden o pacientes recaídos insta a la búsqueda de nuevas terapias.
El propósito de este estudio fue determinar si los cannabinoides podrían constituir una
nueva herramienta terapéutica para el tratamiento de tumores de mama ErbB2-positivo.
Analizamos su potencial antitumoral en un bien establecido y clínicamente relevante
modelo de cáncer de mama metastásico ErbB2-impulsado: el ratón MMTV-neu. También se
analizó la expresión de los objetivos de cannabinoides en una serie de 87 tumores de
mama humanos.
RESULTADOS: Nuestros resultados muestran que tanto el tetrahidrocannabinol (el más abundante y
potente cannabinoide en la marihuana), y el JWH-133 (un agonista de los receptores CB2
selectivo no psicoactivo), reduce el crecimiento del tumor, el número de tumores, la
cantidad y gravedad de las metástasis pulmonares en ratones MMTV-neu. Los análisis
histológicos de los tumores revelaron que los cannabinoides inhiben la proliferación de
células de cáncer, induce la apoptosis de células de cáncer, y deteriora la angiogénesis
tumoral.
La acción antitumoral cannabinoide se basa, al menos parcialmente, en la inhibición de la
vía de Akt Pro-tumorigénico. También encontramos que el 91% de los tumores ErbB2
positivos expresan el receptor cannabinoide CB2 no psicoactivo.
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CONCLUSIONES: En conjunto, estos resultados proporcionan una evidencia preclínica fuerte para el uso de
las terapias a base de cannabinoides para el tratamiento de cáncer de mama ErbB2positivo.
HISTORIAL: El cáncer de mama representa aproximadamente el 30% de los nuevos cánceres
diagnosticados cada año. Casi un tercio de ellos sobre expresa la quinasa del receptor de
tirosina de ErbB2 (HER2 en los seres humanos, Neu en ratas), un miembro de la familia de
receptores de EGF. La fosforilación de sus dominios intracelulares tras el acoplamiento por
sus ligandos del receptor induce homo o heterodimerización, conduciendo a la activación
de vías de señalización clave que promueven la proliferación celular y la supervivencia,
incluyendo la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) / vía Akt y la cascada ERK / MAPK. Aunque
ningún ligando específico para ErbB2 ha sido identificado todavía, este receptor es el socio
de heterodimerización preferido de la familia. Los tumores de mama que sobre expresan
ErbB2 se caracterizan por cursos clínicos muy agresivos y disminuidas tasas de
supervivencia, sobre todo debido a la naturaleza poco diferenciada, altamente proliferativa
y altamente invasiva de sus células constituyentes. Todas estas características hacen que
los tumores con sobreexpresión de ErbB2 sean menos sensibles a las terapias
convencionales.
Uno de los más recientes avances en el tratamiento de estos tumores es el uso de un
anticuerpo monoclonal neutralizante humanizado contra ErbB2 (trastuzumab). Aunque
esta estrategia ha tenido mucho éxito, alrededor del 75% de los pacientes con tumores que
sobre expresan ErbB2 no responden a trastuzumab, y casi el 15% de los que respondieron
eventualmente desarrollaron metástasis. La existencia de esta gran población de pacientes
que recaen y no responden al tratamiento insta a la búsqueda de nuevos tratamientos.
El potencial terapéutico de los cannabinoides, los compuestos activos de la marihuana y
sus derivados, se ha conocido durante siglos. Cada vez hay más evidencia apoyando que
podrían ser beneficiosos en diversos contextos patológicos tales como dolor, inflamación,
trastornos de la alimentación, y daño cerebral, entre otros.
Los cannabinoides ejercen la mayoría de sus acciones mediante la unión y la activación de
receptores específicos acoplados a la proteína G. Hasta la fecha, dos receptores de
cannabinoides, los CB1 y CB2, se han clonado y caracterizado a partir de tejidos de
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mamíferos, la principal diferencia entre ellos es su patrón de expresión de tejido. Por lo
tanto, mientras que los receptores CB1 se encuentran por doquier, con una mayor
cantidad presente en el sistema nervioso central, la presencia del receptor CB2 se restringe
mayormente a elementos particulares del sistema inmunológico. Durante la última década,
se han acumulado pruebas que sugieren que los cannabinoides pueden ser útiles para el
tratamiento de cáncer. Estos compuestos ejercen efectos anti-proliferativos, proapoptóticos, anti-angiogénicos y anti-invasivos en diferentes cultivos celulares y modelos
animales de cáncer. En este caso, se utilizó un modelo animal genéticamente modificado
del cáncer de mama metastásico ErbB2-conducido (el ratón MMTV-neu) para analizar el
potencial antitumoral de los cannabinoides en esta patología particularmente agresiva.
Estos animales presentan el oncogén ErbB2 de rata (neu) bajo el control del tumor
mamario de ratón sensible a hormonas. Sobreexpresión selectiva de neu en los resultados
mamarios epiteliales en el desarrollo espontáneo de tumores mamarios después de un
largo período de latencia (5-12 meses). Los resultados presentados en este documento
muestran que los tumores de mama humanos invasivos ErbB2 positivos receptores CB2,
demuestran que el tetrahidrocannabinol (THC) y el agonista del receptor cannabinoide CB2
no psicoactivo JWH-133 reducen significativamente la progresión tumoral en un modelo
clínicamente relevante de cáncer de mama metastásico ErbB2-positivo, y arrojan luz sobre
el mecanismo de acción antitumoral cannabinoide.
RESULTADOS: TUMORES DE MAMA HUMANO ERBB2-­‐POSITIVO PRESENTAN RECEPTORES CANNABINOIDES CB2 Analizamos primero si los tumores de mama humanos ErbB2 positivos presentan blancos
cannabinoides (receptores cannabinoides). Se realizó un análisis inmunohistoquímico de
los receptores CB1 y CB2 en 87 carcinomas ductales de mama invasivo grado 3 y 6
muestras no tumorales mamarias mediante micromatrices de tejidos. Se detectó
Inmunoreactividad de CB1 en el 14% de los tumores (12/87), y no se encontró correlación
entre esta expresión de receptores y la expresión de ErbB2. Por el contrario, la tinción de
los receptores CB2 fue evidente en el 72% de los carcinomas (63/87) y se asoció
significativamente con la expresión de ErbB2, ya que se observó en el 91% de los tumores
ErbB2 positivos. Además detectamos inmunoreactividad no significativa en el receptor CB1
o CB2 en el tejido mamario no transformada.
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LOS CANNABINOIDES EJERCEN UN EFECTO ANTITUMORAL EN EL MODELO DE MMTV-­‐
NEU DE CÁNCER DE MAMA Después se analizó el efecto de los cannabinoides en la progresión tumoral en un modelo
animal bien establecido y clínicamente relevante de cáncer de mama metastásico ErbB2impulsado, el ratón MMTV-neu. En primer lugar, observamos que nuestra colonia MMTVneu desarrollaba tumores de mama después de un largo período de latencia similar a la
reportada previamente. En particular, 50% de las mujeres tenían tumores por la semana
36. La sobreexpresión de ErbB2 el transgén de rata (neu) en los tumores se verificó por
PCR cuantitativa en tiempo real. El tratamiento con cannabinoides, ya sea THC (el principal
cannabinoide derivado de la marihuana en términos de abundancia y potencia) o JWH-133
(un agonista selectivo del receptor CB2 sintético) redujo fuertemente el crecimiento del
tumor, conduciendo a lesiones más pequeñas al final del tratamiento. Estos compuestos,
sin embargo, no cambiaron las características histomorfológicas de los tumores. Aunque
los tres diferentes grupos experimentales generaron ductales, focales, sólidos y bien
vascularizados, los tumores de mama rodeados por un no invasivo epitelio mamario
hiperplásico. También se observó que los tumores derivados de MMTV-Neu presentan el
receptor cannabinoide ARN de CB1 y CB2 y la proteína. De interés, los cannabinoides no
sólo deterioran el crecimiento del tumor, sino también la generación de comandos del
tumor en sí. Así, mientras que el 41% de los animales tratados con excipientes
desarrollaron 4 o más tumores (hasta 6), los animales tratados con cannabinoides nunca
desarrollaron más de 3 tumores. En consecuencia, la carga total del tumor se redujo
notablemente por los cannabinoides. También hubo un retraso en la aparición de tumores
posteriores en estos animales. Por lo tanto, la latencia promedio para la generación de un
segundo tumor en animales tratados con excipientes, THC y JWH-133 fue de 33, 46 y 54
días respectivamente.
LOS CANNABINOIDES IMPACTAN LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS TUMORALES, LA SUPERVIVENCIA DE CÉLULAS TUMORALES Y LA ANGIOGÉNESIS TUMORAL: A continuación analizamos el potencial de proliferación de las células cancerosas y
descubrimos que fue reducido tanto por el THC como por el JWH-133, por una
disminución del número de células Ki67 positivas en los tumores tratados con
cannabinoides. La administración de cannabinoides también aumentó el número de
células positivas caspasa 3 troceadas dentro de los tumores, lo que indica que estos
compuestos inducen la muerte de células de cáncer por apoptosis. La vascularización del
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tumor también se vio afectada por los cannabinoides, ya que tanto el THC y el JWH-133
disminuyeron el número de vasos sanguíneos en los tumores, según lo determinado por la
tinción de CD31. Para evaluar la posible contribución de la respuesta inmune de la acción
antitumoral cannabinoide, analizamos por inmunofluorescencia el grado de infiltración
inmune en los tumores. El porcentaje de células positivas CD45 (células hematopoyéticas
diferenciadas excepto eritrocitos y plaquetas) dentro de los tumores fue muy baja en todas
las muestras analizadas y no hubo diferencias significativas detectadas entre los grupos
experimentales. Estos datos sugieren que el tratamiento cannabinoide no afecta a la
infiltración de células inmunes en el parénquima tumoral.
LOS CANNABINOIDES DISMINUYEN LA METÁSTASIS DEL CÁNCER DE MAMA EN LOS PULMONES: Se ha informado anteriormente que un alto porcentaje de animales portadores de
tumores MMTV-neu desarrollaron metástasis en los pulmones. Específicamente, hemos
detectado metástasis pulmonares en el 67% de nuestros animales MMTV-neu tratados con
excipientes. La morfología de las células, la arquitectura del tumor, y la sobreexpresión del
transgén Neu ARN en estas estructuras pulmonares confirmó la naturaleza metastásica de
las lesiones. El THC redujo el porcentaje de animales con metástasis de pulmón. Aunque el
JWH-133 no disminuyó esta proporción, se redujo significativamente la magnitud de las
lesiones. Por lo tanto, la mitad de las metástasis en este grupo experimental fueron
detectables sólo por análisis microscópico. Como fue observado para los tumores
primarios de mama el tratamiento cannabinoide no alteró la histopatología de las
metástasis, y los tres grupos experimentales presentaron similares adenocarcinomas
sólidos. No se detectó ningún signo de la metástasis en cualquiera de los otros órganos
analizados (cerebro, el bazo, el hígado, los riñones y los huesos en cualquiera de los grupos
experimentales. La degradación de la matriz extracelular es un paso crucial en el proceso
metastásico, especialmente durante la intravasación y extravasación de las células
tumorales. La metaloproteinasa de matriz (MMP) se ha asociado con este proceso, debido
a su capacidad para degradar los componentes de la matriz extracelular. Para analizar si la
administración de cannabinoides afecta a la actividad de MMP realizamos una zimografía.
La actividad MMP2 se redujo en los tumores tratados con THC y JWH-133, mientras que la
actividad MMP9 fue realzada por el tratamiento cannabinoide. Este reducción inducida por
el THC y el JWH-133 en la actividad de MMP2 fue acompañado por una disminución en los
niveles de ARN de MMP2. Por el contrario, los cannabinoides no cambiaron la cantidad de
transcripciones MMP9 y mejoraron sus niveles de proteína, indicando que regulan MMP9
pos-transcripcionalmente.
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CONCLUSIÓN: En resumen, nuestros resultados, que se obtuvieron en un modelo animal clínicamente
relevante de cáncer de mama ErbB2-positivo, sugieren que estos tumores altamente
agresivos podrían ser tratados eficazmente con agonistas selectivos de CB2 no psicoactivos
sin afectar el tejido sano circundante.
INFORMACIÓN
MCCRID: ARKMCCR-0007U
PUBMED ID: 20649976
PMCID: PMC2917429
Nombre Original: Cannabinoids reduce ErbB2-driven breast cancer progression through
Akt inhibition
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