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Actualización en Marcadores
Moleculares
Su utilidad en Cáncer de Próstata
Bioq. María Eugenia Ibañez
Biología Molecular
Laboratorio Domecq & Lafage
Hospital Alemán
Biomarcadores moleculares de
Cáncer de Próstata (CaP)
Grupos de alto
riesgo de
desarrollar CaP
Mejorar las
técnicas de
diagnóstico
Alteraciones
genómicas
hereditarias
Reducir
biopsias
innecesarias
Discriminar formas
indolentes de
agresivas
Vigilancia
activa
Pronóstico
Mutaciones:
BRCA
HOXB13
SNPs de alto riesgo
PCA 3
TMPRSS2-ERG
Epigenética
Tratamiento
Personalización
Oncotype DX® Prostate
PROLARIS ®
Antígeno 3 de cáncer de próstata
(PCA3)
•
•
•
•
•
•
•
ARN no codificante.
Elevado en > 90% de los tejidos de CaP
No se detecta en tejido normales o de HPB.
Independientes del tamaño de la próstata.
Biomarcador no invasivo: Orina.
Valor predictivo negativo del 90%
2012: FDA “Prueba diagnóstica para CaP en el
marco de una biopsia prostática previa negativa.
PROGENSA® PCA3 Assay
PCA3 mRNA
PSA mRNA
TMPRSS2-ERG
• Producto de fusión de dos genes (translocación)
– TMPRSS2: gen que codifica una serina
proteasa transmembrana tipo 2 regulada por
andrógenos
– ERG: gen (familia v-ets) codifica una proteína
que funciona como factor de transcripción
• Específico para el CaP
• Detectados en lesiones precursoras (neoplasia
intraepitelial)
• Biomarcador no invasivo: Orina.
• Presente en aproximadamente el 50% CaP
TMPRSS2: ERG + PCA3 aumenta significativo el AUC en comparación
con los niveles séricos de PSA
Sci Transl Med. 2011 Aug 3;3(94):94ra72
TMPRSS2: ERG + PCA3 aumenta significativo el AUC en comparación
con el calculador de riesgo PCPT.
Sci Transl Med. 2011 Aug 3;3(94):94ra72
MiProstate Score (MiPS)
University of Michigan’s Department of
Pathology Mlabs
Score riesgo de
Cáncer (5 – 95%)
PSA
Score riesgo de Cáncer
de alto riego (5 – 95%)
Mi Prostate Score
(MiPS)
Informa:
Serum PSA
PCA3 Score
T2:ERG Score
% Riesgo de cáncer
% Riesgo de cáncer de alto
grado (Gleason >6)
Hipermetilación del ADN
• Anomalía epigenética común del cáncer.
• Hipermetilación de islas CpG en regiones
promotoras de genes  silenciamiento.
• Alta prevalencia de hipermetilación en CaP
• Fases tempranas
• “Field effect” ó “halo”
GSTP1 (glutatión –Stransferasa 1)
GSTP1 (glutatión –S-transferasa 1)
Ampliamente reportado en CaP (80%
a 90% de pacientes CaP)
No esta hipermetilado en la HPB
GSTP1 como único marcador presentó
Especificad (87%)
Sensibilidad (41%).
Optimización: Combinaciones con otros
genes mejora la exactitud diagnóstica.
14
Confirm MDx ™
• PCR multiplex cuantitativa específica de metilación
– GSTP1: desintoxicación de ADN
– APC: Apoptosis, migración y adhesión celular
– RASSF1: Regulación del ciclo celular
• Valor predictivo negativo > 90%
• Sensibilidad 68%
• Especificidad 64%
• Utilidad
– Confirmar biopsias verdaderas negativas
• Reducir la repetición innecesaria de biopsias
– Detectar cáncer oculto
• Repetir biopsia
J Urol. 2013 Mar;189(3):1110-6
• Tratamiento
ConfirmMDx ™
Oncotype DX® Prostate Cáncer
Assay
Menos agresivos
Más agresivos
Mayor Nº
pacientes
biológicamente
compatibles con
CaP de muy bajo
riesgo (GPS 26%
vs. criterios
NCCN 10 %)
Valores más bajos de GPS
patología más favorable
enfermedad menos agresiva
Valores más altos de GPS
patología menos favorable
enfermedad más agresiva
Oncotype DX® Prostate Cancer
Assay
• GPS identifica con precisión y exactitud una
mayor población de pacientes compatibles con
CaP de muy bajo riesgo.
• Proporciona un nuevo nivel de confianza (más
consistente) para
– Seleccionar candidatos apropiados para la vigilancia
activa como una estrategia de manejo inicial.
– Recomendar tratamiento.
PROLARIS ®
• Análisis de expresión de
genes relacionados con la
proliferación celular (CCPcell cycle proliferation).
• Genes CCP: codifican para
proteínas que intervienen en
el ciclo celular. Se expresan
en células en crecimiento
activo.
• Expresión > velocidad de
división y proliferación >
agresividad del tumor.
• Puntaje Prolaris= CCP score
(CCPs)
Genes CCP (31)
FOXM1
RRM2
RAD54L
CDC20
DLGAP5
PTTG1
CDKN3
BIRC5
CDCA3
CDC2
KIF20A
MCM10
KIF11
PLK1
PRC1
KIAA0101
TOP2A
DTL
NUSAP1
TK1
CEP55
CENPF
PBK
RAD51
ASPM
ASF1B
CENPM
BUB1B
C18orf24
CDCA8
ORC6L
Genes housekeeping (15)
RPL38
RPS29
RPL8
UBA52
SLC25A3
MMADHC
PSMC1
CLTC
RPL13A;LOC728658
RPL4
TXNL1
PPP2CA
RPL37
PSMA1
MRFAP1
Cohortes de valor pronóstico PROLARIS ®
RP
TURP
Pacientes
366
337
Endpoint
Recurrencia
bioquímica
Muerte por CaP
Eventos
36%
24%
Mediana Seguimiento
(Años)
9.4
9.8
Mediana Edad
68
70.3
Mediana PSA (ng/ml)
6.9
8.3
7
7
Mediana Gleason
Score
Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):245-55
Recurrencia bioquímica a 10 años de
acuerdo a CCP score - PR
CCPs es un robusto predictor
independiente de Recurrencia
bioquímica post PR
HR= 1,89 (IC del 95% (1,54, 2,31)).
Score de Riesgo combinado (PR) = 0,55 * CCP +
0,81 * log (1 + PSA) + 0.28 * T-etapa + 0,64 *
Márgenes {+ 0,30 * (Gleason = 7) + 0,99 *
(Gleason> 7)}
Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):245-55
Muerte por CaP a 10 años de acuerdo
a CCP score - TURP
CCPs es un robusto predictor
independiente de riesgo de
muerte en RTUP.
•
Score de Riesgo combinado (TURP) = 0,95 * CCP
+ 0,61 * log (1 + PSA) {+ 0,90 * (Gleason = 7) +
1,00 * (Gleason> 7)}.
HR= 2,92 (IC del 95% (2,38, 3,57))
Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):245-55
Cohortes de valor pronóstico PROLARIS ®
Biopsia por
punción
Pacientes
349
Endpoint
Muerte por
CaP
Eventos
27.1%
Mediana
Seguimiento
(Años)
11.8
Mediana Edad
70.5
Mediana PSA
(ng/ml)
21.4
Mediana
Gleason Score
7
≥ 3 (n=16)
> 2 to ≤ 3 (n=50)
>1to ≤ 2 (n=114)
> 0 to ≤1 (n=133)
≤ 0 (n=33)
Br J Cancer. 2012 Mar 13;106(6):1095-9
PROLARIS ®
• Utilidad:
– Bajo riesgo: Elección entre la vigilancia activa
y el tratamiento inmediato.
– Alto Riesgo (pacientes post-prostatectomía):
• Estima mejor el riesgo de recurrencia bioquímica y
la progresión de la enfermedad metastásica
• Ajustar el nivel de monitorización o añadir terapia
adicional.
Br J Cancer. 2012 Mar 13;106(6):1095-9
PROGENSA® MiProstate Score
PCA3
ConfirmMDx ™
Oncotype DX®
Ensayo
Cuantificación Cuantificación de
de PCA3.
TMPRSS2 : ERG y
de PCA3 urinario y
PSA plasmático
PCR multiplex
cuantitativa
específica de
metilación:
GSTP1, APC,
RASSF1.
Cuantificación 17 Cuantificación 46
genes
genes (31 CCP)
Utilidad
Diagnosticar
CaP en el
marco de una
biopsia previa
negativa
•Confirmar
biopsias
verdaderas
negativas.
•Identifica
pacientes
compatibles con
CaP de muy bajo
riesgo.
•Predecir riesgo de
CaP detectado por
biopsia.
•Predice el riesgo de
CaP agresivo.
•Detectar cáncer
oculto
•Seleccionar
candidatos
apropiados para
la vigilancia
activa
PROLARIS ®
•Elección de
vigilancia activa.
•
•Estimar riesgo
de recurrencia
bioquímica y la
progresión de la
enfermedad
metastásica.
•Ajustar el nivel
de monitorización
o añadir terapia
adicional.
Muestra
Orina
Orina
Biopsia (punción) Biopsia (punción) Biopsia (punción
– PR)
Costo
≈US$ 1000
≈US$ 1000
≈US$ 500 / taco
≈US$ 4000
≈US$ 3000
Tiempo de
entrega
15 días
15 días
3 semanas
3 semanas
4 semanas
Resumen
• Screening basado en PSA detectada alta prevalencia de
cánceres latentes
• La tecnologías de secuenciación y genotipificaciòn, y
una mayor comprensión de la biología del tumor llevó al
descubrimiento de nuevos marcadores genéticos
asociados al CaP.
• Los biomarcadores deben ser evaluados en términos de
su uso previsto y el contexto clínico,
• Debate en el diseño de ensayos clínicos que
implican el uso de estos marcadores.
• Biomarcadores para la personalización terapéutica.
28
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