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Vinay Prasad et al
2016-8-94-VI-241
¿Por qué nunca se ha demostrado que el cribado del
cáncer salve vidas?
"Los daños del cribado son ciertos, pero los beneficios en la mortalidad general no lo son”.
Introducción
El concepto de que el cribado del cáncer salva vidas se basa en el menor número de muertes por el cáncer en
cuestión. Vinay Prasad y col. sostienen que el punto de referencia debe ser la reducción de la mortalidad general,
y esperan contar con estándares de evidencias para el cribado del cáncer más elevados.
A pesar de la creciente apreciación de los daños que ocasiona el cribado del cáncer, sus defensores siguen
afirmando que el cribado "salva vidas." Sin embargo, esta afirmación se apoya en la reducción de la mortalidad
específica de la enfermedad más que en la reducción de la mortalidad general.
El uso de la mortalidad específica de la enfermedad en lugar de la mortalidad general priva a las personas de la
información sobre su principal preocupación: la reducción de su riesgo de muerte. Aunque algunas personas pueden
tener razones personales para querer evitar un diagnóstico específico, la responsabilidad recae en los prestadores,
quienes deben proporcionar información clara sobre la enfermedad específica y la mortalidad global, y asegurar que
se tiene siempre en cuenta el objetivo general de la asistencia sanitaria que es mejorar la cantidad y calidad de vida.
En este artículo se argumenta que el punto de referencia para juzgar y discutir el cribado es lamortalidad general,
para poder establecer la manera de mejorar las evidencias en las que se basa.
¿Por qué el cribado del cáncer podría no reducir la mortalidad general?
"La detección del cáncer podría reducir la mortalidad específica sin reducir significativamente la mortalidad
general"
Las discrepancias entre la mortalidad específica de la enfermedad y la mortalidad general surgieron de las
conclusiones de 7 de 12 ensayos aleatorizados sobre el cribado del cáncer. A pesar de que en la mayoría de los
estudios la mortalidad específica de la enfermedad se redujo, la mortalidad general no mostró cambios e incluso
aumentó. En los casos en los que se observaron reducciones tanto en las tasas de mortalidad específica como
general, la mejoría fue mayor en esta última.
Esto revela un desequilibrio entre las muertes específicas no relacionadas con la enfermedad, lo cual requiere su
análisis y explicación. Una revisión sistemática de metaanálisis de ensayos sobre el cribado de cáncer halló que 3 de
10 ensayos (33%) mostraron reducciones de la mortalidad específica de la enfermedad en pero en ninguno se halló
una reducción de la mortalidad general.
Hay 2 razones principales por las cuales la detección del cáncer podría reducir la mortalidad específica de la
enfermedad sin reducir significativamente la mortalidad general. En primer lugar, los estudios pueden ser
insuficientes para detectar un beneficio pequeño en la mortalidad general. Segundo, la reducción de la mortalidad
específica de la enfermedad puede estar compensada por las muertes debidas a los efectos posteriores del cribado.
Estudios de poca potencia conducen a la duda y a suponer beneficios más que a obtener evidencia científica de los
beneficios. En los 30 años de seguimiento del Minnesota Colon Cancer Control Study, que analizó anualmente la
sangre oculta en la materia fecal, hubo 128 muertes por cáncer de colon/10.000 participantes en el grupo de cribado
y 192/10.000 en el grupo control─una diferencia estadísticamente significativa de 64 muertes/10.000.
Pero hubo una diferencia de solo 2 muertes en general entre el grupo de cribado (7,111 muertes/10.000) y el grupo
control (7.109 muertes/10.000). Los cocientes de riesgo y las curvas de Kaplan Meier corroboran este hallazgo de
ninguna diferencia en la mortalidad. Para tener una potencia del 80% para detectar una diferencia en la mortalidad
general de 64 muertes/10.000 (suponiendo que el beneficio específico para la enfermedad no fue compensado por
otras muertes) el trabajo hubiera necesitado ser casi 5 veces más grande.
Sin embargo, los metaanálisis del cribado del test de sangre oculta en la materia fecal mostraron un ligero
incremento de las muertes asociadas al cribado del cáncer colorrectal, lo que implica que los efectos posteriores del
cribado pueden invalidar parcial o totalmente cualquier beneficio específico para la enfermedad.
Es particularmente probable que tales "muertes fuera de objetivo" se encuentren entre las pruebas del cribado
asociadas a los resultados positivos falsos, al sobrediagnóstico de cánceres no dañinos y a la detección de
hallazgos incidentales.
Por ejemplo, el antígeno prostático específico (PSA) ocasiona numerosos resultados positivos falsos que motivan
más de un millón de biopsias de próstata anuales. Las biopsias de próstata se asocian con daños graves, como
hospitalizaciones y muerte. Por otra parte, los hombres que reciben el diagnóstico de cáncer de próstata son más
propensos a tener un ataque cardíaco o cometer suicidio en el año posterior al diagnóstico, o a morir por las
complicaciones del tratamiento para el cáncer, el que posiblemente nunca se manifiesta sintomáticamente.
El efecto del cribado del cáncer en la mortalidad general es más complejo de lo que el punto final específico de la
enfermedad pueda capturar, debido a los daños de los estudios posteriores, el sobrediagnóstico y el
sobretratamiento. La realización de esto ha dado lugar a la reversión o el abandono de un número de campañas de
detección, incluyendo la radiografía de tórax para el cáncer de pulmón, los análisis de orina para el neuroblastoma y
el PSA para el cáncer de próstata.
El cribado del cáncer de pulmón y del neuroblastoma aumentó los diagnósticos y los daños sin disminuir la
mortalidad específica de la enfermedad. El cribado del PSA aumentó los daños sin cambiar la mortalidad genera
mientras que la mortalidad específica de la enfermedad continúa siendo tema de debate.
Los beneficios en la mortalidad derivados del cribado requieren una estrecha vigilancia
Se podría decir que la evidencia más potente de que el cribado solo puede salvar vidas proviene del National Lung
Cancer Screening Trial (NLST), que asignó al azar a 53.454 fumadores empedernidos para hacerse una tomografía
computarizada (TC) con dosis bajas o una radiografía de tórax. Se informó que mayormente la TC mostró un 20% de
reducción relativa de muertes por cáncer de pulmón y una reducción relativa del 6,7% en la mortalidad general. Sin
embargo, la reducción del riesgo absoluto de mortalidad general fue solo del 0,46%, pero las limitaciones que
socavaron aun este margen estrecho fueron varias.
En primer lugar, la radiografía de tórax para detectar el cáncer de pulmón no es un estándar de atención ─es bien
sabido que no mejora la mortalidad específica de la enfermedad o la mortalidad general. Hay evidencia limitada que
muestra que el cribado con radiografía de tórax puede inclusoaumentar la mortalidad por cáncer de pulmón, pero
esto puede deberse al sesgo de diagnósticos aglutinados, en el que algunas muertes se atribuyen erróneamente al
cáncer detectado.
Una comparación más apropiada habría sido sin el cribado (atención de rutina). Cuando s el Danish Lung Cancer
Screening Trial (n=4104) comparó la TC con la atención habitual se observó una tendencia hacia una mayor
mortalidad en el grupo de cribado (61 muertes; 2,97%) en comparación con el grupo control (42 muertes, 2,05%). En
segundo lugar, en el grupo de TC, la mejoría de la mortalidad general superó los aumentos de la mortalidad por
cáncer de pulmón en 36 muertes (87 menos muertes por cáncer de pulmón y 123 menos muertes totales). Pero la
TC no pareció reducir las muertes debidas a otros cánceres ni mejoró la supervivencia cardiovascular como para dar
cuenta de esas 36 muertes menos.
Si se asume que la mejoría en la mortalidad por cáncer no pulmonar fue casual y se elimina esta diferencia, el
beneficio general en la mortalidad desaparece. Para observar un beneficio en la mortalidad específica de la
enfermedad los autores esperarían que sea lo suficientemente grande como para brindar un beneficio en la
mortalidad general, pero este no fue el caso.
En tercer lugar, el beneficio en la mortalidad por el cribado del cáncer de pulmón mediante la TC (estimado para
evitar más de 12.000 muertes anuales por cáncer de pulmón en los EE.UU.) debe ser calculado versus las 27.034
complicaciones mayores (tales como colapso pulmonar, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte)
que siguen a una prueba de detección positiva (investigadores del NLST, comunicación personal, 2015).
Por último, el NLST puede ser anómalo, como lo mostró una revisión sistemática de 60.000 participantes en ensayos
aleatorizados, la cual halló que las personas sometidas a la TC no viven más que las personas de los grupos control.
Percepción pública del cribado
Una revisión sistemática ha demostrado que el público tiene un concepto exagerado de los beneficios del cribado y
que desestima los daños que generan la mamografía, el estudio del frotis cervical y la prueba de detección del PSA.
Un estudio mostró que el 68% de las mujeres cree que la mamografía podría reducir el riesgo de contraer cáncer de
mama, el 62% que el cribado reduce la tasa de cáncer de mama por lo menos a la mitad y el 75% que 10 años de
cribado podrían prevenir 10 muertes por cáncer de mama/1.000 mujeres. Sin embargo, la mayoría de las
estimaciones más optimistas del cribado no se acercan a estos números.
La revisión de Cochrane de ensayos aleatorizados y controlados más reciente de la medición del PSA no halló una
reducción de la muerte específica por la enfermedad. Una vez analizados adecuadamente los ensayos
aleatorizados, la revisión de Cochrane no halló que la mamografía disminuyera las muertes por cáncer de mama.
Los defensores del cribado han hecho hincapié en sus beneficios, a veces rayando en el miedo. Otros, incluidos los
autores, piensan que el objetivo debe ser la toma de decisiones compartida. Pero, dicen, “mientras no estemos
seguros de los beneficios del cribado para la mortalidad no podemos brindar a las personas la información que
necesitan para que puedan hacer una elección informada. Tenemos que ser honestos acerca de esta incertidumbre.”
Un resumen de las decisiones de la Swiss Medical Boardm que recomendó no hacer la mamografía, muestra que
por cada 1.000 mujeres sometidas al cribado del cáncer de mama solo se evitó 1 muerte (de 5 a 4) mientras que las
muertes por cáncer no de mama siguieron siendo 39 o bien aumentaron a 40. Si se mantienen las mismas muertes
por cáncer no de mama, una mujer debe estimar el beneficio neto contra los daños.
Si el cribado aumenta las muertes por cáncer no de mama, las mujeres simplemente estarían cambiando un tipo de
muerte por otro, al precio de una morbilidad grave, ansiedad y gastos. Las mujeres deben ser informadas de que
hasta la fecha, con más de 600.000 mujeres estudiadas, no hay una clara evidencia de la reducción de la mortalidad
general por el cribado con mamografía.
Daños
La consideración de los daños se vuelve más importante en ausencia de un beneficio claro en la mortalidad general.
Los análisis empíricos muestran que los estudios de detección primaria prestan poca atención a los daños del
cribado─de 57 estudios, solo el 7% informó sobrediagnóstico cuantificado y solo el 4% reportó una tasa de
resultados positivos falsos. Cuando los investigadores examinan los daños del cribado, los resultados suelen ser
aleccionadores.
Los resultados positivos falsos de la detección del cáncer de mama, a los 6 meses del evento se asociaron con
trastornos psicosociales tan grandes como el diagnóstico del cáncer de mama. Los resultados positivos falsos
afectan a más del 60% de las mujeres sometidas a la mamografía de cribado, durante 1 o más décadas, y al 12-13%
de todos los hombres que han sido sometidos a 3-4 rondas de cribado con PSA. En el NLST, el 39,1% de las
personas tuvo al menos un resultado positivo de la prueba, de los cuales el 96,4% eran falsos.
En el NLST, el sobrediagnóstico afectó al 18% de las personas con diagnóstico de cáncer de pulmón detectado por
la TC con dosis baja, y los investigadores han comprobado que hasta 1 de cada 3 diagnósticos de cáncer de mama
invasivo (o 1 de cada 2 de cáncer invasivo y carcinoma in situ) mediante la mamografía fueron sobrediagnósticos.
Estos números son casi equivalentes a los que se encuentran con pruebas de cribado más importantes.
¿Qué sigue?
“¿Cómo podemos saber si el cribado salva vidas?” se preguntan los autores –“necesitamos ensayos
de mortalidad general que sean 10 veces más grandes y potentes” afirman. Basados en un trabajo de cáncer
colorrectal, los investigadores han postulado que sería necesario que 4,1 millones de participantes mostraran una
reducción de la mortalidad general comparados con 150.000 muertes específicas por la enfermedad. Se estima que
los estudios de este tamaño pueden costar más de 1.000 millones de dólares, pero la realización de estos ensayos
en grandes registros de observación nacionales reduciría drásticamente el costo. Se hizo un ensayo aleatorizado y
controlado basado en los registros por solo 50 dólares por participante, haciendo que el costo de un ensayo con 4
millones de participantes sea comparable al costo de los estudios del cribado actual.
Los estudios grandes deben ser pragmáticos, con inclusión de criterios que representen a la población mundial real,
en quienes se aplica la intervención. “Estamos de acuerdo con la propuesta de que la forma más segura de
introducir o cambiar los programas de detección a nivel nacional sea mediante la incorporación de la aleatorización.”
Dichos ensayos valen el gasto cuando se los compara con el costo continuo de apoyar campañas de detección
generalizadas sin saber si realmente benefician a la sociedad.” Se ha estimado que el costo de la TC para detectar
el cáncer de pulmón en la población, adoptado por Medicare, es superior a los 6.000 millones de dólares anuales.
Para reducir los costos, los ensayos podrían apuntar solo a los grupos de mayor riesgo, con resultados exitosos que
motivarían la realización de ensayos en grupos de menor riesgo. Por ejemplo, los beneficios potenciales de la TC
para el cáncer de pulmón varían según la edad y el antecedente de tabaquismo de los participantes.
Los estudios de cribado también pueden detectar todas las causas de muerte entre todos los participantes para
monitorear cualquier aumento de las muertes fuera de objetivo. Esto mejoraría los estándares actuales pero no
atenúa la mayoría de las preocupaciones que han sido identificadas. Los datos de los estudios primarios deben estar
disponibles en un formato utilizable para que puedan volver a analizarse.
Barreras para los ensayos destinados al estudio de la mortalidad general
La voluntad política, los recursos financieros y la percepción pública son obstáculos comunes para lograr el apoyo de
la gran cantidad de recursos que requieren las actividades científicas. Por otra parte, el desarrollo de un consenso
sobre estas cuestiones tomará tiempo y esfuerzo. Los datos de población indican que algunos programas de cribado
de cáncer pueden asociarse a reducciones de la mortalidad específica de la enfermedad.
No se han realizado ensayos aleatorizados y controlados para demostrar que el cribado del cáncer del cuello uterino
reduce la mortalidad general, pero las tendencias epidemiológicas muestras beneficios (aunque no hay pruebas de
ello). Del mismo modo, el uso de la sigmoidesocopia ha mostrado una tendencia sugestiva de beneficios en la
mortalidad específica de la enfermedad y la mortalidad general.
No está claro cuáles son las tendencias de la mortalidad específica de la enfermedad por cáncer de próstata y de
mama en la población y si esas tendencias se asocian al cribado. El aumento del cribado precoz del cáncer de
mama no se ha acompañado de una disminución proporcional de la enfermedad avanzada. Dado que en el
metaanálisis de cáncer de próstata los intervalos de confianza fueron estrechos para las diferencias en la
supervivencia general, es poco probable que las prácticas actuales para el cribado puedan mostrar beneficios. Así,
sería mejor destinar la inversión de tiempo y dinero a las nuevas estrategias para el cribado del cáncer de próstata.
Conclusión
“Alentamos a los prestadores de salud a ser honestos acerca de las limitaciones del cribado - los daños del cribado
son ciertos, pero los beneficios en la mortalidad general no lo son”, dicen los autores. Y agregan: “La disminución del
cribado puede ser una opción razonable y prudente para muchas personas. Los prestadores también deben
fomentar la participación en estudios abiertos. Pedimos estándares de evidencia más elevados, no para satisfacer
una norma esotérica, sino para permitir la toma de decisiones racional y compartida entre los médicos y los
pacientes.”
Finalmente, los autores recuerdan una cita habitual de Otis Brawley, director científico y oficial médico de la
American Society of Cancer: "Tenemos que ser honestos acerca de lo que sabemos, lo que no sabemos y lo que
simplemente creemos."
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Fuente: Vinay Prasad, Jeanne Lenzer, David H Newman. Why cancer screening has
never been shown to “save lives”- and what we can do about it?. BMJ 2016;352:h6080.