Download Prevención y tratamiento de tromboembolismo

Prevención de tromboembolismo en
paciente médica y quirúrgica
Dr. Pedro M. Politi
II Cátedra Farmacología, Facultad de Medicina, UBA
Equipo Interdisciplinario de Oncología, Buenos Aires
www.cancerteam.com.ar
Primer Congreso Chileno de Ginecología Oncológica
Valdivia, Chile. Noviembre 2007
Tromboembolismo venoso y cáncer ginecológico
Conjunción de factores de riesgo:
Presencia de neoplasia
Edad avanzada
Cirugía pélvica y abdominal
Embolia pulmonar post-op se asocia con menor probabilidad de
sobrevida global.
48% vs 77% a 1 año; N = 839 cirugías abdominales ginecológicas*.
Limitado número de ensayos clínicos controlados,
de buen diseño y adecuado poder estadístico
Escasa participación de pacientes con cáncer ginecológico en
ensayos multicéntricos sobre óptima anticoagulación
* Martino. Obstet Gynecol 2006; 107: 666-671
Tromboembolismo en cáncer
Riesgo incrementado en pacientes oncológicos 1,2:
Mayor en primeros meses post-diagn (50x)
y con enfermedad metastásica (30x)
Riesgo TVP: 7 x con cáncer2:
–hematológicos
28 x
–pulmonar
22 x
–gastrointestinal
16 x
–mamario
5x
–ovario
3.1 x
–cervix uterino
2.9 x
triple con Adeno vs Epid3
1: Murchison J. Br J Cancer. 2004; 91(1): 92-5.
2: Blom J. JAMA. 2005; 293(6): 715-22.
3: Blom J. J. Thromb Haemost 2004; 2: 1760-5
Tromboembolismo en cáncer
• Espectro clínico: tromboembolismo venoso
• Múltiples factores relevantes:
– neoplasia per se (liberación de factores procoagulantes)
– co-morbilidades
– complicaciones de las intervenciones terapéuticas:
cirugía, catéteres a permanencia 4
y terapia sistémica 5,6
4: Tesselaar M. Eur J Cancer. 2004; 40(15):2253-9.
5. Deitcher. Cancer. 2004;101(3):439-49.
6. Rus S. J Thromb Haemost. 2004; 2(11):2063-5
Riesgo de cáncer luego de tromboembolismo
Pesquisa de un eventual diagnóstico de cáncer en pacientes
con TVP “idiopática”?
• Probabilidad de desarrollar cáncer en 1 o 2 años postTVP o EP, elevada versus población general 7, 8
• Incidencia de cáncer luego de tromboembolismo venoso:
3x por 6-12 m 7,8 ; continúa elevada: 13% en 8 años 8
• Pesquisa intensiva, sistemática, de cáncer
no modifica la mortalidad específica 9 (N = 201)
7. Sorensen H. N Engl J Med 1998; 338: 1169-73
N>26.000
8. Shulman S. N Engl J Med 2000; 342: 1953-8
N: 854
9. Piccioli A. J Thromb Haemost. 2004; 2 (6): 884-9.
Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica
Incidencia de tromboembolismo venoso (TVP + EP)
en cirugías por enfermedad ginecológica benigna1
14%
en cirugías por cáncer ginecológico2
28%
Embolia pulmonar: 4.1% vs 0.3% en Cir no-oncológicas3
Infrecuente en laparoscopía Gin no-oncológica4 ( 0/256) 0%
Embolia pulmonar - causa relevante de mortalidad
postoperatoria en cáncer ginecológico.
Embolia pulmonar fatal: frecuentemente no diagnosticada en
vida.
1
2
3
4
Walsh. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1974; 81: 311–6
Crandon. Aust N Z J Obstet Gynecol 1983; 23: 216–9
Martino. Obstet Gynecol 2006; 107: 666-671
Ageno. J Thromb Haemost. 2007; 5: 503-6.
Tromboembolismo en cáncer
Prevención primaria:
• Identificación de pacientes en alto riesgo:
ej: cirugía abdómino-pelvíca: 29% TEV sin profilaxis *
• Mínimo “screening”: plaquetas, TP, KPTT
• Individualizar la evaluación de:
– perfil para descartar CID crónica
– homocisteína, antitrombina III, proteínas C y S
– presencia o no de factor Leyden
Glu 506 Arg
– mutación del gen de protrombina G 20210A
– anticuerpo anticardiolipina / inhibidor “lúpico”
* Geerts W. Chest 2001; 119 S1: 132S-175S
Tromboembolismo en cáncer
Prevención primaria: pesquisa , corrección,
minimización de factores de riesgo
• Uso racional de catéteres:
– tipo, indicaciones, materiales (silastic vs
polietileno)
– posicionamiento, cuidados en manejo
– profilaxis?
• Ponderación del perfil trombogénico de terapias
sistémicas:
• tamoxifeno, estramustina, estrógenos
• quimioterapia
• antiangiogénicos: bevacizumab, talidomida
Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica
Profilaxis perioperatoria
Hace décadas – fácil: sólo heparina no fraccionada 1
Problemas: Variabilidad lote a lote y en biodisponibilidad.
Monitoreo de laboratorio, necesario
Riesgo de sangrado severo
Trombocitopenia
Actualmente – diversos fármacos para elegir
mayormente, heparinas de bajo PM
Aprobadas para profilaxis de TEV:
Enoxaparina, Dalteparina, Tinzaparina
Fondaparinux - inhibidor sintético Xa
Bivalirudina, Lepirudina – si trombocitopenia POR heparina
•
Diuguid. N Engl J Med 2001; 345: 1340-42
Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica
Contraindicaciones para profilaxis perioperatoria
HBPM - requieren inicio pre-op para óptima profilaxis
•
Anestesia regional - riesgo de hematoma epidural
•
Contraindicaciones generales utilizadas en ensayos clínicos:
•
Mala función hepática o renal
•
Trombocitopenia inducida por heparina
•
Metástasis cerebrales
•
Neurocirugía o cirugía ocular reciente
•
Endocarditis, hipertensión no controlada, úlcera péptica
•
Embarazo o lactancia?
Fondaparinux - activo iniciado en post-op cadera, rodilla, abdom.
Costoso.
Hirudinas: Trombocitopenia NO inducida por heparina
Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica
¿Cuándo es preferible la heparina no fraccionada?
Para uso urgente intraoperatorio
Para pacientes con insuficiencia renal
Breve vida media
Disponibilidad de antídoto
En la unidad de terapia intensiva
Diuguid. N Engl J Med 2001; 345: 1340-42
Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica
Limitaciones de ensayos clínicos controlados en profilaxis TEV
Participación de pacientes con cáncer ginecológico?
Método de detección de TVP: Venografía, Doppler,
Fibrinógeno – versus Clínica
Relevancia del evento TEV detectado – ej: asintomático
Actualidad y aplicabilidad de terapéuticas
Riesgo de sangrado
Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica
Antiguos ensayos clínicos
Heparina 5000 U cada 12 hs, inefectiva versus compresión
venosa en profilaxis de TVP (x Fibrinógeno y
pletismografía)
Heparina: 5000 U preop y cada 8 hs SC N: 208
Fibrinógeno marcado
7 vs 4 TVP
Heparina no-fraccionada, no superior a compresión venosa
neumática en miembros inferiores
mayor sangrado y requerimiento transfusional peri-Op
1
2
3
Clarke-Pearson. Am J Obstet Gynecol 1983; 145: 606-13
Clarke-Pearson. Obstet Gynecol 1990; 75: 684–9.
Clarke-Pearson. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1146–53
Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica
Ensayo prospectivo, controlado, aleatorizado
Compresión neumática externa (Venodyne) por 5 días
o hasta plenamente ambulatoria
Heparina de bajo PM: dalteparina 2500 U preop y a 12 h
5000 U post-op hasta día 5 o alta
N: 211 > 40 años Cirugía por cáncer ginecológico
Eco Doppler a los 3-5 días post-op
Entrevista a los 30 días post-op
Edad mediana: 61 años.
Medicamentos, historia, riesgo, cirugía: balance
TVP en 1 y 2 casos, respectivamente
Sangrado: frecuencia, volúmenes, y N transfusiones – similares
1
Maxwell. Obstetrics & Gynecology 2001; 98: 989-995
Tromboembolismo venoso y cirugía oncológica
Ensayo ENOXACAN: multinacional, aleatorizado, doble ciego
Enoxaparina, 40 mg/d SC
- desde 2 hs pre-Op
Heparina no fraccionada SC cada 8 hs
Mayores de 40.
Cirugía curativa electiva, abdominopélvica
Venografía bilateral mandatoria.
Seguimiento: 3 meses
N 1115 – venografías adecuadas en 631. Eventos TEV: 104
Eventos: 14.7 vs 18.2 %
Sin diferencia en sangrado, otras complicaciones, ni en
mortalidad a 30 o 90 d
ENOXACAN Invest. Br J Surg 1997; 84: 1099-103
Tromboembolismo venoso en cirugía oncológica
Prevención primaria - en cirugía oncológica
Autor
N
Exp Control Dur HR
Bergqvist10 332 Enox Plac*
Maxwell11
TEV%
21d 0.40 4.8 12
Sangr
Mortal
6.1 4.8 1.8 3.6
211 Enox Compr 3-5d
Di Carlo12 842 DemS HepCa 7d
0.68 15
Boneu13
1.09 4.4 4.8
1351**Rev Hepar > 6d
22
6.9 7.5
1.7 1.4
-
-
*Terapia inicial, todos: Enoxaparina 40 x 6-10 d . 10% con Ca
ginecológico.
**> 50% con cáncer
10: N Engl J Med 2002; 346: 975-80 11: Ob Gyn 2001; 98: 989-95
12: Thromb Hemost 1999; 82: 30-4 13: Blood Coag Fibrinol 1993; 4 S21-2
Profilaxis de tromboembolismo venoso
en cirugía oncológica
Compresión neumática externa por 5 días
o hasta plenamente ambulatoria 1
Heparina de bajo PM: dalteparina 2500 U preop y a 12 h
5000 U post-op hasta día 5 o alta 1
Enoxaparina 40 mg sc diaria, por 27-31 días 2
primera dosis: 10-14 hs preop
1
Maxwell. Obstetrics & Gynecology 2001; 98: 989-995
2
Bergqvist. N Engl J Med 2002; 346: 975-80
(ENOXACAN II)
Tromboembolismo en cáncer
Tratamiento oportuno y apropiado
• Remoción o suspensión de factores
trombogénicos (catéteres, terapia sistémica)
• Manejo farmacológico racional
– basado en la evidencia
– con atención a riesgos e interacciones
• Interrupción de la vena cava: filtros
Tromboembolismo en cáncer
Tratamiento oportuno y apropiado
Decisiones:
• Manejo ambulatorio o en internación?
• Heparina de bajo PM, subcutánea,
o no-fraccionada en infusión
intravenosa?
Predictibilidad del efecto
Necesidad de monitoreo e infusión i.v.
• Tipo y duración óptima de la
anticoagulación?
Tromboembolismo en cáncer
Tratamiento oportuno y apropiado
• Heparina de bajo PM, o no-fraccionada?
Meta-análisis* sobre 11 ensayos aleatorizados
Con cáncer: 7 - 23% de pacientes. N = 279/ 3674
En este subgrupo:
Menor mortalidad; OR 0.57
Heparina bajo PM: 16.7% (22 /132)
Heparina no fraccionada: 25.9% (38/147)
Reducción absoluta del riesgo: 9.75
NNT: 10
* Gould et al. Ann Intern Med 1999; 130:800-9
Tromboembolismo en cáncer
Prevención secundaria Heparinas de bajo peso vs A. orales
Autor
N
Ramas
Dur
Lee14
672 Dalt Cum* 6 m
0.48 9 17
6 4
Meyer15
138 Enx War
0.50 10.5 21
0
3m
COLUMBUS16 1021 Rev Hep iv 5d**
HR
Rec %
Sangr Mortal
39 41
6
8 17
5.3 4.9 3.1 2.3 7.1 7.6
14: Ensayo CLOT. N Engl J Med 2003; 349:146-53 - cáncer: 100% * Dalt inicial
15: Arch Int Med 2002; 162:1729-35
16: N Engl J Med 1997; 337:657-62 - con cáncer: 23%
** + anticoag oral desde inicio y por > 12 semanas .
Tromboembolismo en cáncer
Prevención secundaria: duración óptima?
Extrapolación:
Luego del primer episodio de TVP idiopática (no cáncer)
Tres meses vs un año de anticoagulación oral17
N: 267
Recaída,
post 3m
post trat
Sangrado
3 meses vs
15.8
8.3
5.1/año
0
un año
15.7
0.7
5.0/año
3.0
seguim: 37 meses
RR: 0.99
post 3 meses
17: Agnelli G. N Engl J Med. 2001:345:165-9.
Tromboembolismo en cáncer
Prevención secundaria
Luego de un segundo episodio: (cáncer: 7%)
Ensayo Duración de anticoagulación 18
N: 227
6 meses vs indefinido
Recaída
20.7
2.3
Sangrado
2.7
8.6
Mortalidad 14.4
8.6
RIN: 2.0 a 2.85
RR: 8.0
RR: 0.3
NS
18: Schulman S. N Engl J Med. 1997:336:393-8.
Prevención de tromboembolismo en ca
ginecológico
Análisis sistemático de la literatura:
Ensayos aleatorizados heparina-versus-control
Reducción de riesgo TVP con heparina: RR=0.58
Sin diferencia en sangrado o transfusiones
Ensayos heparina vs HBPM, sin diferencia en riesgo TVP
RR 0.91 (IC 0.38-2.17), pero bajo poder estadístico. N= 320
No se requirió reintervención por sangrado.
Heparina no fraccionada, HBPM y compresión son
consideradas efectivas, pero faltan ensayos clínicos
aleatorizados de adecuado poder estadístico.
Einstein. Gynecol Oncol. 2007; 105: 813-9
Prevención de tromboembolismo en ca
ginecológico
Encuesta postal sobre patrones de práctica, a 1073 miembros
de la Soc Gynecologic Oncologists (SGO).
343/ 1073 (34%) respondieron
142/ 343 (42%) prefirieron doble profilaxis: compresión
neumática externa (CNE) + anticoagulante
41% (n=141) prefirieron CNE sola
Entre quienes prefirieron anticoagulante, 40% se inclinó por
Enoxaparina pre- y/o post-op.
Los encuestados percibieron que las pacientes con cáncer de
ovario tendían el riesgo post-op más alto de TEP.
Necesidad de ensayos clínicos aleatorizados sobre este tema.
18: Martino. Gynecol Oncol. 2007 Sep;106(3):439-45
Prevención de tromboembolismo
postoperatorio
Fondaparinux
Pentasacárido sintético. Actividad anti- factor Xa, reversible.
Subcutáneo. Vida media, 17 hs. Una dosis diaria.
En cirugía por fractura de cadera, N: 1171
Fondaparinux 2.5 mg SC post-Op
Enoxaparina 40 mg SC desde preOp, diariamente x > 5 días
Seguimiento: 6 semanas
Endpoints: TVP, TEP, sangrado grave, mortalidad
TEV al día 11: 8.3 % vs 19.1%
Sin diferencias en sangrado ni en mortalidad
Eriksson. N Engl J Med 2001; 345:1298-1304
Prevención de tromboembolismo en cirugía
abdominal de alto riesgo
Fondaparinux
Cirugía abdominal mayor con anestesia general. N: 2048
Fondaparinux 2.5 mg SC, iniciado 6 h post-Op
Dalteparina 2500 U, 2h pre-Op y 10 h post-Op, luego 5000 U
diarias SC.
Por 5-9 días
Endpoints: TVP por venografía, TEV sintomático, sangrado
grave, mortalidad
TEV:
4.6% vs 6.1% - 24% reducción
Sangrado grave: 3.4% vs 2.4%
Agnelli. Br J Surg. 2005; 92: 1212-20
Tromboembolismo en cáncer
Efectos antineoplásicos de anticoagulantes?
HBPM: del rumor al ensayo. Cáncer + TEV:
•
Menor mortalidad en pacientes con cáncer tratados con
HBPM vs no-fraccionada. Green D . Lancet 1992; 339: 1476.
•
Meta-análisis sobre 1726 pacientes con cáncer. Conti S.
Pathophysiol Haemost Thromb. 2003; 33(4):197-201.
Ensayos aleatorizados. Cáncer avanzado SIN TEV:
•
Ensayo “FAMOUS”. Dalteparina. Negativo. Kakkar AK J
Clin Oncol 2004; 22: 1944-1948.
•
Nadroparina 6 semanas vs placebo: Sobrevida 8.0 vs 6.6
meses. Klerk CPW. J Clin Oncol 2005; 23: 2130-35.
Tromboembolismo : Recomendaciones ACP 2007
•
Preferir HBPM en terapia inicial de TVP.
Tanto HBPM como heparina no-fraccionada son
adecuadas en EP
•
HBPM eficaz y segura en terapia ambulatoria de TVP, y
posiblemente en EP, en pacientes cuidadosamente
seleccionados, y con adecuados servicios de soporte.
•
Usar medias compresivas (elásticas) en TVP proximal,
para prevenir S postflebítico. Iniciar antes de 1 mes, x 1
año.
Snow. Ann Intern Med 2007; 146: 204-210.
Tromboembolismo : Recomendaciones ACP 2007
•
Hay insuficiente evidencia para recomendar una terapia
de TEV en mujeres embarazadas.
•
Mantener anticoagulación
por 3-6 meses para TEV por factores transitorios;
> 12 meses para TEV recurrente.
Optima duración para TEV recurrente no se conoce.
Beneficio por anticoagulación extendida (años).
•
HBPM eficaz y segura en terapia a largo plazo en
subgrupos de EP.
Preferible (más eficaz) en cáncer.
Snow. Ann Intern Med 2007; 146: 204-210.
Prevención de Tromboembolismo venoso
Alerta electrónico
Programa incorporado a la base de datos de pacientes
Identifica pacientes internados en riesgo de TEV
Asignación al azar. N 2506
Intervención: alerta electrónico s/ riesgo individual de TEV
Decisión: a criterio del médico tratante
Medidas disponibles: vendas compresivas, compresión
neumática, heparina no fraccionada, HBPM, warfarina
Endpoint: TEV clínico en 90 días
Interv Control
Profilaxis mecánica
10.0
1.5
Profilaxis farmacológica
23.6
13.0
Evento TEV clínico
4.9
8.2
Kucher. N Engl J Med 2005; 352: 969
Tromboembolismo en cáncer
Conclusiones
• Riesgo incrementado, multifactorial
• Rol crítico de las medidas de prevención
• Opciones terapéuticas eficaces y seguras identificadas en
ensayos controlados.
Pendiente:
Ensayos clínicos focalizados en Ginecología oncológica
Optimizar la educación médica continua.
Solucionar problemas de acceso y cobertura.
En contacto...
• e-mail:
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• Página Web: www.cancerteam.com.ar