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Patricia A. Hernández
• Propósito de esta Guía de Práctica Clínica:
– Proporcionar recomendaciones de tratamiento
para mujeres con cáncer de mama avanzado
(localmente avanzado y/o metastásico) que están
siendo considerados para tratamiento con
quimioterapia (QT) y/o terapia dirigida.
• En esta guía se presenta evidencia y las mejores recomendaciones
prácticas para las mujeres con cáncer de mama avanzado HER2-negativo
que pueden beneficiarse de la QT.
• Dada la larga historia de los estudios realizados en esta población, se
utilizó como punto de partida para la búsqueda una revisión sistemática
publicada previamente en 2009 por el Centro Nacional de Colaboración
para el Cáncer (NCCC, Reino Unido), principalmente en lo que respecta al
papel de la QT frente a la hormonoterapia como tratamiento de primera
línea para la enfermedad con receptores hormonales positivos.
• Desde este punto de partida, se ha añadido evidencia adicional publicada
desde el año 2008 para estudios de primera línea, y evidencia a partir de
1993 en adelante de los estudios de segunda y posteriores líneas.
Criterios de selección
• Los artículos fueron seleccionados para su inclusión
en la revisión sistemática sobre la base de los
siguientes criterios:
– Mujeres de 18 años de edad y mayores con cáncer de
mama avanzado HER2-negativo (o desconocido).
– Informes identificados mediante la base de datos
MEDLINE o abstracs publicado en conferencias (Simposio
de Cáncer de Mama de San Antonio; 2011, 2012)
abstracts de ASCO (2012, 2013).
– Incluye un mínimo de 25 pacientes por brazo de estudio.
– Se publicaron en Inglés.
• Un total de 78 estudios cumplieron los criterios de
elegibilidad.
– 20 revisiones sistemáticas y/o metanálisis
– 30 estudios que informan sobre las opciones de
tratamiento de primera línea
– 28 reportes de segunda línea o más opciones de
tratamiento.
• Dos de los estudios incluidos informaron tanto
tratamiento de primera y segunda línea y se incluyen
en ambas secciones.
Preguntas de la Guía
1. ¿Cuáles son las indicaciones de QT en comparación con la terapia endocrina en
primera línea en cáncer de mama metastásico ER-positivo?
2. ¿Hay una primera línea óptima de QT y/o régimen de terapia dirigida para los
pacientes con cáncer de mama avanzado HER2-negativo?
– A. ¿Cuál es el momento, dosis, esquema y duración óptimos ?
– B. ¿Hay evidencia para preferir un solo agente frente a la terapia combinada ?.
– C. Debe, el tratamiento de primera línea , variar según el estado de receptores hormonales, los
subtipos de tumores (por ejemplo, luminal A vs luminal B vs triple negativo), o las características
clínicas del paciente o del tumor (por ejemplo, sitio o la extensión de la metástasis, el
tratamiento previo , el estado funcional, y la presencia o ausencia de síntomas o enfermedad
con inmediato peligro para la vida)?
3. ¿Existe una óptima segunda o mayor línea de QT y/o régimen de terapia dirigida?
– A. ¿Cuál es el momento, dosis, esquema y duración óptimos?
– B . ¿Hay evidencia para preferir un solo agente frente a la terapia combinada ?.
– C. El régimen de tratamiento debe variar según los subtipos tumorales o características clínicas?
4. ¿En qué punto debe interrumpirse la terapia contra el cáncer?
– A. ¿Hay evidencia para preferir el mantenimiento frente a terapia interrumpida?
• Población Objetivo
– Mujeres con cáncer de mama avanzado (localmente
avanzada/ enfermedad irresecable o metastásica, tratados con
intención no curativa). El estado HER2-negativo no es un
criterio de selección para la revisión sistemática, y para
muchos pacientes en los ensayos revisados​​, el estado de HER2
era desconocido.
• Público objetivo
– Esta guía de práctica clínica está dirigida tanto a los
profesionales de la salud (incluyendo los médicos de atención
primaria, especialistas, enfermeras, trabajadores sociales, y
cualquier otro miembro relevante de un equipo
multidisciplinario de atención integral del cáncer) y los
pacientes.
• Métodos
– Un Panel de Expertos fue convocado para desarrollar
recomendaciones basadas en una revisión sistemática de la
literatura médica.
Revisiones Sistemáticas y/o meta-análisis
• En los últimos 30 años, la SG ha mejorado con la adición de
nuevos fármacos, aunque la supervivencia libre de progresión
(SLP) se mantienen prácticamente sin cambios.
• La terapia combinada ha demostrado aumento en las tasa de
respuesta al tratamiento, pero no en la SG, en comparación
con los regímenes de un solo agente.
• Los regímenes de alta dosis han demostrado mejoras en la
SLP, pero sin clara mejoría en la SG.
• La adición de bevacizumab a la QT ha demostrado mejoras en
la SLP, pero no en la duración de la respuesta o en SG. Un
estudio informó que no hubo diferencias en los eventos
adversos asociados con la adición de bevacizumab, mientras
que otro informó aumento de las tasas de hipertensión.
Revisiones Sistemáticas y/o meta-análisis
• Las antraciclinas más taxanos no son más eficaces que las
antraciclinas más ciclofosfamidas para cualquier resultado.
• La capecitabina ha demostrado una mediana de
supervivencia superior en comparación con ciclofosfamidametotrexato-fluorouracilo (CMF), con un perfil de toxicidad
aceptable, y se han encontrado más beneficios cuando se
combina capecitabina con bevacizumab.
• Regímenes de combinación de taxanos eran superiores a la
monoterapia con taxanos para SLP, y las tasas de respuesta
parcial, pero no para la SG. Por otra parte, la monoterapia
con taxanos se asoció con un número significativamente
menor de EA, especialmente estomatitis y diarrea de grado 3
y 4.
Ensayos Clínicos Aleatorizados
• Los 30 ensayos de primera línea incluidos, sumaban un
total de 10.675 pacientes.
• La mayoría incluyó pacientes con un PS de 0 a 2, 11
ensayos sólo incluyeron pacientes con PS 0 a 1, y dos
ensayos incluyeron pacientes con PS 0 a 3.
• La mediana de las edades incluidas en los ensayos osciló
entre 51 a 74 años.
• Ninguno de los estudios incluidos informó sobre las tasa de
respuesta de cualquier tratamiento previo.
Ensayos Clínicos Aleatorizados
• Los 28 ensayos de segunda línea incluidos,
sumaban un total de 10.609 pacientes.
• La mayoría incluyó a pacientes con PS 0 a 2, cuatro
ensayos incluyeron pacientes con PS 0 a 1, y un
ensayo incluyó pacientes con PS 0 a 3.
• Edades entre 47 años a 58,5 años.
• Tres de los estudios incluidos informaron la tasa de
respuesta para los tratamientos anteriores.
Resultados de la eficacia: Ensayos de Primera Línea
• La terapia endocrina vs QT:
– No hubo ensayos en esta categoría.
• Agente único vs agente único, incluyendo dosis:
– Gradishar et al, encontró NAB-paclitaxel 150 superior a
NAB-paclitaxel 300, NAB-paclitaxel 100, o docetaxel solo
(mediana de supervivencia: 33,8 meses vs 27.2, 22.2 y 26.6
meses, respectivamente; P <0,05).
• Agente único frente a los regímenes de combinación:
– Stockler et al, encontraron que capecitabina (dada ya sea
intermitente o continua) es superior a CMF (la
supervivencia media, 22 meses vs 18 meses,
respectivamente; P <0,05).
Resultados de la eficacia: Ensayos de Primera Línea
• Combinación vs regímenes de combinación incluyendo
dosis:
– Robert et al, bevacizumab + Paclitaxel superior a sunitinib +
paclitaxel para la supervivencia de 8 meses (87% v 79%,
respectivamente; P <0.05).
– O'Shaughnessy et al, gemcitabina + carboplatino + iniparib
superior a gemcitabina + carboplatino (mediana de
supervivencia, 12,3 meses contra 7,7 meses,
respectivamente; P <0,05).
– Miles et al, docetaxel + bevacizumab 15 mg/kg superior a
docetaxel + bevacizumab 7,5mg/kg y a docetaxel + placebo
para supervivencia a 1 año (84% v 81% v 76%,
respectivamente; P <0,05).
Resultados de la eficacia: Ensayos de Primera Línea
• Combinación vs regímenes de combinación.
– Baselga et al, encontró capecitabina + sorafenib superior a
capecitabina + placebo (7,6 meses v 4,1 meses; P <0.05).
– Rugo et al, paclitaxel con o sin bevacizumab superiores a
ixabepilona con o sin bevacizumab (10,4 meses contra 7,6
meses, respectivamente; P < 0,05).
– Robert et al, Capecitabina + bevacizumab superior a
capecitabina + placebo (9,8 meses contra 6,2; P <0,05). Y
taxanos + antraciclina + bevacizumab superior a taxanos +
antraciclina + placebo (10,7 meses contra 8,3 meses,
respectivamente; P< 0,05).
Resultados de la eficacia: Ensayos de Primera Línea
• Agente único vs los regímenes combinados
– Katsumata et al, docetaxel superior a la doxorrubicina +
ciclofosfamida (40% v 29%, respectivamente; P <0.05).
• Agente único o régimen de combinación versus
control, el mejor tratamiento de soporte, o la
observación:
– Alba et al, doxorrubicina liposomal superior a la
observación en SLP (8,4 v 5,1 meses, respectivamente; P
<0,05).
Resultados de la eficacia: Ensayos de Segunda Línea
• Agente único vs agente único:
– Jones et al, vinorelbina superior a melfalán tanto para la supervivencia media
(35 v 31 semanas, respectivamente; P <0,05) y supervivencia a 1 año (35,7% v
21,7%, respectivamente; P <0.05).
• Agente único frente a los regímenes de combinación:
– Sparano et al, ixabepilona + capecitabina superior a capecitabina sola para la
supervivencia media (16,4 meses contra 15,6 meses, respectivamente; P
<0,05).
– Albain et al, gemcitabina + paclitaxel superior a la monoterapia con paclitaxel
en la supervivencia media (18,6 v 15,8 meses; P <0,05).
– O'Shaughnessy et al, capecitabina + docetaxel superior a docetaxel solo en la
supervivencia a 1 año (57% v 47%, respectivamente; P <0.05).
– Nabholtz et al, docetaxel solo superior a la mitomicina + vinblastina para la
supervivencia media (11,4 meses v 8,7 meses, respectivamente; P <0.05).
Resultados de la eficacia: Ensayos de Segunda Línea
• Agente único o régimen de combinación versus
control, el mejor tratamiento de soporte, o la
observación:
– Cortés et al, monoterapia eribulina superior al
tratamiento de elección del médico, tanto en la
supervivencia media (13,1 v 10,6 meses,
respectivamente; P <0,05) y SG (46% v 42%; P <0,05).
• Agente único versus un solo agente:
– Barrios et al, capecitabina superior a sunitinib para SLP
(4,2 vs 2,8 meses, respectivamente; P <0,05).
EA: Tratamiento De Primera Línea
• Agente único frente a los regímenes de combinación:
– Stockler et al, mayor neutropenia con CMF en comparación con
capecitabina (26% v 1%), pero la capecitabina se asoció con un
número más alto de síndrome mano-pie (16% v 14%).
• Regímenes de combinación:
– Lueck et al, mayor trombocitopenia, diarrea y síndrome manopie en el brazo de capecitabina.
– Seidman et al, mayor neutropenia (76,4% v 30,5),
trombocitopenia (8% v 0%), y fatiga (10,5% v 6.3%; P 0.05)
asociado con gemcitabina + docetaxel; y mayor
náuseas/vómitos (8% v 3.4%), mucositis (4.4% v 1.3%), y
síndrome mano-pie (25,2% v 1.3%) asociados con capecitabina +
docetaxel.
– Brufsky et al, mayor neutropenia con paclitaxel + bevacizumab +
gemcitabina en comparación con paclitaxel + bevacizumab
(48,4% v 25,5%).
Revisión de la Literatura y Análisis
• Pregunta 1
• ¿Cuáles son las indicaciones de la QT en
comparación con la terapia endocrina en primera
línea en cáncer de mama metastásico ER-positivo?
– La hormonoterapia, en lugar de la QT, se debería
considerar como tratamiento estándar de 1°L en
pacientes con cáncer de mama avanzado, con RE/RP
positivos. La QT se debería considerar como primera
opción en pacientes con síntomas severos o con
enfermedad que amenace inmediatamente la vida.
Revisión de la Literatura y Análisis
• Pregunta 2
• ¿Hay una primera línea óptima de QT y/o régimen de
terapia dirigida para los pacientes con cáncer de mama
avanzado HER2-negativo?
– No existe una única QT de primera línea considerada óptima, y la evidencia
actual argumenta en contra de la utilización de terapia dirigida en
combinación con, o en lugar de, QT.
A-¿Cuál es el momento, dosis, esquema y duración óptimos?
– La QT es generalmente mejor una vez que la hormonoterapia ya no es
eficaz. La duración óptima es difícil de cuantificar; esquemas más
prolongados de QT prolongan el control de la enfermedad en
comparación con los más cortos, pero hay que tener en cuenta
la toxicidad progresiva.
Revisión de la Literatura y Análisis
Pregunta 2 (cont.)
B. ¿Hay evidencia para preferir un solo agente frente a la terapia
combinada?
– Sí, el tratamiento con un agente único proporciona una eficacia equivalente a
la terapia combinada con un menor número de eventos adversos.
C. Debe, el tratamiento de primera línea , variar según el estado de
receptores hormonales, los subtipos de tumores (por ejemplo, Luminal
A vs Luminal B vs triple negativo), o las características clínicas del
paciente o del tumor (por ejemplo, sitio o la extensión de la metástasis,
el tratamiento previo , el estado funcional, y la presencia o ausencia de
síntomas o enfermedad con inmediato peligro para la vida)?
– El tipo de tumor no debe influir en la elección del tratamiento de primera
línea. Esto debe basarse en la eficacia, el tratamiento previo, el riesgo de la
enfermedad, toxicidades relativas, el estado funcional, condiciones de
comorbilidad, y la elección del paciente.
Revisión de la Literatura y Análisis
• Pregunta 3.
• ¿Existe una óptima segunda o mayor línea de QT y/o régimen de
terapia dirigida?
– No existe una única QT de segunda línea considerada óptima, y la
evidencia actual argumenta en contra de la utilización de terapia
dirigida en combinación con, o en lugar de, QT.
• A. ¿Cuál es el momento, dosis, esquema y duración óptimos?
– La QT es generalmente mejor una vez que la hormonoterapia ya no es
eficaz. La duración óptima es difícil de cuantificar; esquemas más
prolongados de QT prolongan el control de la enfermedad en
comparación con los más cortos, pero hay que tener en cuenta
la toxicidad progresiva.
• B . ¿Hay evidencia para preferir un solo agente frente a la
terapia combinada ?
– Sí, el tratamiento con un agente único proporciona una eficacia
equivalente a la terapia combinada con un menor número de eventos
adversos.
Revisión de la Literatura y Análisis
• Pregunta 3 (cont.)
C. El régimen de tratamiento debe variar según los
subtipos tumorales o características clínicas?
– El tipo de tumor no debe influir en la elección del tratamiento de
segunda línea. Esto debe basarse en la eficacia, el
tratamiento previo, el riesgo de la enfermedad que amenaza la
vida, toxicidades relativas, el estado funcional, condiciones de
comorbilidad, y la elección del paciente.
Revisión de la Literatura y Análisis
• Pregunta 4
• ¿En qué punto debe interrumpirse la terapia
contra el cáncer? ¿Hay evidencia para preferir el
mantenimiento frente a terapia interrumpida?
– Líneas posteriores de QT deben basarse en la respuesta a las
líneas anteriores, el estado funcional, la probabilidad de un
mayor beneficio con el tratamiento frente a la toxicidad, y la
elección del paciente.
RECOMENDACIONES
• La terapia endocrina, en lugar de la quimioterapia, se debe ofrecer
como el tratamiento estándar de primera línea para pacientes con
cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, a
excepción de la enfermedad que amenaza inmediatamente la vida o
si hay sospechas de resistencia al tratamiento endocrino.
– El principal beneficio es menor toxicidad y una mejor calidad de vida para la
paciente asociada con la terapia endocrina en comparación con la
quimioterapia (potencial beneficio: alto). El daño es que la enfermedad
metastásica puede progresar rápidamente y resultar fatal si no hay respuesta,
pero el riesgo de que esto suceda es bajo (potencial de daño: bajo).
– La calidad de la evidencia es intermedia, y se basa en la revisión sistemática
NCCC.
– La fuerza de esta recomendación es alta (recomendación fuerte) y es apoyado
por la evidencia y el consenso de expertos.
RECOMENDACIONES
• La quimioterapia de un solo agente se les debe ofrecer en
lugar de la terapia combinada. Los regímenes de
combinación pueden ser considerados para pacientes con
enfermedad que amenaza inmediatamente la vida, teniendo
en cuenta que probablemente para esas pacientes el tiempo
permita sólo una oportunidad potencial de terapia.
– El beneficio es menor toxicidad y una mejor calidad de vida
(beneficio potencial: alto). El daño potencial es que la
enfermedad metastásica podría progresar rápidamente si la
respuesta a un solo agente no se logra (daño potencial: alto).
– La calidad de la evidencia es alta, e incluye un gran ECA.
– La fuerza de esta recomendación es fuerte.
RECOMENDACIONES
• En lo que respecta a los agentes de terapia dirigida, el papel de
bevacizumab es controvertido, y esta terapia se debe considerar
(donde esté disponible) con QT de un solo agente sólo cuando hay
enfermedad con peligro de vida inmediato o síntomas severos, en
vista de que aumenta la tasa de respuesta. Se reconoce que no
existe actualmente una indicación aprobada para bevacizumab en
los Estados Unidos debido a que el peso de la evidencia no
muestra un beneficio significativo de supervivencia. Otros agentes
dirigidos no deben ser utilizados fuera de un ensayo clínico.
– El beneficio es un mejor control de la enfermedad (potencial beneficio:
moderada). Los daños potenciales son la toxicidad, aumento de los
costos, y las barreras de acceso (daño potencial: alto)
– La calidad de la evidencia es alta y con el apoyo de múltiples ensayos.
– La fuerza de la recomendación es moderada y se basa tanto en la
evidencia y el consenso de expertos.
RECOMENDACIONES
• Ningún agente único ha demostrado superioridad en el tratamiento de
pacientes con cáncer de mama avanzado, y hay varios agentes activos
adecuados para la quimioterapia de primera línea. La evidencia en cuanto
a eficacia es más fuerte para los taxanos y antraciclinas. Otras opciones
incluyen la capecitabina, gemcitabina, compuestos a base de platino,
vinorelbina, y ixabepilona. La selección del tratamiento debe basarse en la
terapia anterior, la toxicidad, las comorbilidades, y las preferencias del
paciente. En concreto, los medicamentos para los que ya se ha mostrado
resistencia clínica no deben ser reutilizados.
– El beneficio es un enfoque adaptado al paciente con posibles mejoras en el
control de la enfermedad y la calidad de vida (beneficio potencial: alto). El
daño es el uso potencial de un agente menos activo (potencial de daño: baja)
– La calidad de evidencia que avala la utilización de un único agente es alta,
pero no hay pruebas suficientes para apoyar la superioridad de cualquier
agente único.
– La fuerza de la recomendación es fuerte y se basa en la evidencia disponible y
el consenso de expertos.
RECOMENDACIONES
• La quimioterapia debe continuar hasta la progresión de la
enfermedad según la tolerancia, ya que mejora modestamente la
supervivencia global y sustancialmente la supervivencia libre de
progresión, pero esto tiene que ser equilibrado con la toxicidad y
calidad de vida. Vacaciones cortas, flexibilidad en la
programación, o un cambio a terapia endocrina (en pacientes
con enfermedad con receptores hormonales positivos) se
pueden ofrecer a los pacientes seleccionados.
– Los beneficios son mayor tiempo libre de progresión y mejoría
modesta de la supervivencia (beneficio potencial: alto). El daño es la
toxicidad más prolongada (daño potencial: moderada).
– La calidad de la evidencia es alta, y se basa en una revisión sistemática
con metaanálisis.
– La fuerza de la recomendación es fuerte, y es apoyado por la evidencia
y el consenso de expertos.
RECOMENDACIONES
• Segunda línea y siguientes líneas de terapia pueden resultar en beneficio clínico y
debe ser ofrecido teniendo en cuenta los tratamientos anteriores, toxicidad,
condiciones médicas coexistentes, y la elección del paciente. Al igual que con el
tratamiento de primera línea, no existe una clara evidencia de la superioridad de
un fármaco o un régimen específico. Los agentes activos incluyen los usados en
tratamiento de primera línea.
• El beneficio es un mayor control de la enfermedad y la mejoría sintomática
(beneficio potencial: alto). El daño es la toxicidad (daño potencial: alto).
• La calidad de la evidencia varía de alta a baja según se informa en varios
ensayos aleatorios.
• La fuerza de la recomendación es fuerte y se basa en el consenso de expertos.
• Declaración de Calificación: Los datos más convincentes son para eribulina,
basados en la superioridad de supervivencia vs el mejor tratamiento estándar en
un reciente ECA grande, pero faltan datos comparativos entre estos distintos
agentes.
RECOMENDACIONES
• Los cuidados paliativos se debe ofrecer durante todo el tiempo de atención.
Como hay baja respuesta con líneas posteriores de quimioterapia, los
médicos también deben ofrecer el mejor tratamiento de soporte sin
quimioterapia como opción.
– Los beneficios incluyen un enfoque centrado en el paciente haciendo hincapié
en la calidad de vida (beneficio potencial: alto). El daño principal es el miedo al
abandono y renunciar a la esperanza, lo que puede ser manejado por una
comunicación eficaz con la paciente y una planificación adecuada al final de su
vida (daño potencial: moderado).
– La calidad de la evidencia es intermedio según se informa en varios ECA en
pacientes con cáncer avanzado.
– La fuerza de la recomendación es fuerte y es apoyado por la evidencia, el
consenso de expertos, y otro consenso de expertos independiente.
• Declaración de Calificación: La evidencia sugiere que la respuesta a las
líneas segunda y siguientes de quimioterapia está fuertemente influenciado
por la respuesta al tratamiento anterior; pacientes cuya enfermedad no ha
respondido a un máximo de dos líneas iniciales del tratamiento son menos
propensos a responder a una tercera o subsiguiente línea.
DISCUSIÓN
Existen ciertas limitaciones de las cuales debemos
ser conscientes:
• La selección de las preguntas formuladas en esta
guía fue arbitraria y no se tuvieron en cuenta, de
forma suficiente, las necesidades clínicas.
– Ej: hemos llegado a conclusiones sobre cuestiones
importantes, como la terapia endocrina vs QT como
tratamiento de primera línea para la enfermedad ERpositivo, y de un solo agente en comparación con la
combinación de QT, pero creemos que más datos de
ensayos aleatorizados sobre estas cuestiones claves
serían valiosos.
DISCUSIÓN
Existen ciertas limitaciones de las cuales debemos
ser conscientes:
• Existe necesidad de mayor cantidad de datos
aleatorios que vinculen estrechamente la eficacia
con la calidad de vida.
– Ej: la duración de QT. Un meta-análisis ha indicado que
en efecto, hay una mejora marginal en la SG y una
mejora sustancial en la SLP con QT más prolongadas
en comparación con QT de menor duración, pero el
reto para el clínico, es llegar a un equilibrio entre la
toxicidad relacionada con el tratamiento y la
sintomatología relacionada con el tumor.
DISCUSIÓN
Existen ciertas limitaciones de las cuales debemos
ser conscientes:
– Finalmente nuestra recomendación de que la terapia
dirigida hasta ahora no ha demostrado mejorar o
reemplazar la QT en este gran subgrupo de pacientes,
es probable que sea de corta duración. Con la
velocidad de la evolución actual anticipamos un papel
importante de las terapias dirigidas más temprano que
tarde.