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Nab-Paclitaxel: Un nuevo referente en Cáncer de Mama César A. Rodríguez Sánchez Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL Caso Clínico • Mujer de 59 años. • NAMC. Sin AP ni oncológicos de interés. Sin hábitos tóxicos. • G1 A1 P0 . Ooforectomía JULIO 1996 40 años Barcelona CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE (Mama derecha) Tumorectomía + Linfadenectomía Axilar Inmunohistoquímica ADYUVANCIA: QT (CMF) / RDT / Castración quirúrgica Resumen del Caso Clínico MAYO 2003 47 años RECIDIVA LOCAL (Mama derecha) Escisión simple CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE Grado 2, RE+++, RP -, HER2 1+ focal NO TRATAMIENTO POSTERIOR Zamora Resumen del Caso Clínico ENERO 2004 48 años Zamora RECIDIVA LOCAL (Mama derecha) Mastectomía derecha + Reconstrucción CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE T: 1,2 cm, Grado 2, RE+++, RP -, HER2 1+ focal TAMOXIFENO Anatomía Patológica y Diagnóstico ABRIL 2005 49 años RECIDIVA DÉRMICA PARAESTERNAL DERECHA CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE T: 2 cm, Grado 2, RE -, RP -, HER2 - QUIMIOTERAPIA Adriamicina60/Ciclofosfamida600 x 4 ciclos Taxotere75 x 4 ciclos Anatomía Patológica y Diagnóstico MAYO 2006 50 años RECIDIVA DÉRMICA PREESTERNAL Exéresis CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE RE ++, RP +++, HER2 -, Ki67: 60% LETROZOL JUNIO 2011 Tratamiento y Evolución FEBRERO 2013 Dolor óseo CA 15.3: 73 U/mL Gammagrafía ósea: Metástasis óseas en escápula, columna vertebral y parrilla costal. TAC TAP: Descartó enfermedad visceral FULVESTRANT 500mg + DENOSUMAB 120mg c/ 28 d Tratamiento y Evolución JUNIO 2013 4 meses después… CA 15.3: 650 U/mL Gammagrafía ósea: Sin cambios TAC TAP: Metástasis hepáticas múltiples (segmentos II, IV, VI y VIII) de hasta 35 mm. Tratamiento y Evolución ¿Qué tratamiento consideraría para esta paciente? • a) Quimioterapia con Taxanos • b) Quimioterapia con Taxano + Bevacizumab • c) Quimioterapia con Antraciclinas • d) Quimioterapia con Taxanos + Antraciclinas • c) Exemestano + Everolimus Tratamiento y Evolución PACLITAXEL 90mg/m2 d1, 8 y 15 + BEVACIZUMAB 10mg/kg d1 y 15 c/ 28 d REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A PACLITAXEL ¿Qué alternativa de tratamiento consideraría? • a) Docetaxel • b) Docetaxel + Bevacizumab • c) Nab-Paclitaxel • d) Nab- Paclitaxel + Bevacizumab • e) Otros Tratamiento y Evolución PACLITAXEL 90mg/m2 d1, 8 y 15 + BEVACIZUMAB 10mg/kg d1 y 15 c/ 28 d REACCIÓN DE HIPERSENSIBILIDAD A PACLITAXEL ABRAXANE 125mg/m2 d1, 8 y 15 + BEVACIZUMAB 10mg/kg d1 y 15 c/ 28 d Tratamiento y Evolución OCTUBRE 2013 4 meses después… Gammagrafía ósea: Práctica desaparición de las metástasis óseas TAC TAP: Disminución en el tamaño de las metástasis hepáticas (diámetro máximo de 28 mm) Tratamiento y Evolución Tratamiento y Evolución Tratamiento y Evolución MARZO 2014 Tratamiento y Evolución TRAS 12 CICLOS…. Astenia y PNP Grado II BEVACIZUMAB mantenimiento Tecnología nab® Fármaco hidrofóbico, p.e: Paclitaxel Albúmina humana Tecnología patentada Nanoparticulas estables 50-150 nm • Permite que fármacos insolubles puedan ser administrados e.v en forma de nanopartículas de albúmina • Elimina la necesidad de usar solventes tóxicos para moléculas hidrofóbicas ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es Correcta? • a) Nab-Paclitaxel no precisa premedicación • b) Nab-Paclitaxel presenta farmacocinética lineal • c) Existe evidencia que soporta la combinación de NabPaclitaxel en asociación con Bevacizumab • d) Nab-Paclitaxel se administra en perfusión iv de 30 min • e) Todas son ciertas nab-Paclitaxel: Mecanismo de Acción 1. Active receptor-mediated transport (transcytosis) by gp60 and caveolae 2. Active binding of albumin-drug complex by SPARC in tumor Dissociation into individual albumin-bound paclitaxel complexes at concentration below threshold Albumin Injection into circulation Mean size 130 nm Albumin Paclitaxel Paclitaxel SPARC Albuminpaclitaxel complex gp60 receptors Tumor blood vessel endothelial cells Tumor interstitium Caveolae and vesicles Albumin transcytosis by gp60 and caveolae Albumin-paclitaxel accumulation with SPARC binding SPARC Paclitaxel-induced tumor cell apoptosis Tumor cells ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 Farmacocinética del nab-Paclitaxel lineal 1 Nyman DW, Campbell K, Hersh E, et al. J Clin Oncol. 23: 7785- 7793. Nov 2005; 2 Kearns, C. M., Pharmacotherapy, 1997; 3 Taxol Package insert; 4 Mross et al, Cancer Chemother Pharm 2000. ABRAXANE® Desarrollo Regulatorio • Sin corticoides • DLTs a 375 mg/m2: queratitis, neuropatia sensorial, estomatitis • MTD: 300 mg/m2 • PK Lineal 19)1 Fase I (N = Definición de dosis Fase II (N = 41)2 175 mg/m2 • Tasa de respuestas 40% • Respuestas en 1ª línea 45% • Dosis bien tolerada sin corticoides • 0% Neuropatías Grado 3/4 Fase II (N = 59)3 300 mg/m2 • Tasa de respestas 48% • Respuestas en 1ª línea 64% • Dosis bien tolerada sin corticoides • 11% Neuropatía Grado 3/4 Fase III Pivotal( N = 460)4 260 mg/m2 nab-Paclitaxel vs. 175 mg/m2 Paclitaxel 1Ibrahim ABRAXANE en Cáncer de Mama. NK, et al. CCR 2002; 2American BioScience, Inc. Data on File.; 3Ibrahim NK, et al. JCO 2005; 4Gradishar WJ, et al. JCO 2005 César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®) Design and Endpoints nab-paclitaxel 260 mg/m2 IV over 30 min q3w No standard premedication Randomization (1:1) N=460 Primary Endpoints • Objective response rates (RR) • Safety and tolerability Paclitaxel 175 mg/m2 IV over 3 hrs q3w Standard premedication with dexamethasone and anti-histamines Secondary Endpoints: • Time to tumor progression (TTP) • Overall survival (OS) ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®) nab-Paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Taxanos en adyuvancia y/o enfermedad metastásica 0% 0% Antraciclinas en adyuvancia y/o enfermedad metastásica 77% 78% Antraciclinas sólo en enfermedad metastásica 50% 58% 42% 41% 10% 7% 40% 43% 16% 2% Quimioterapia previa para enfermedad metastásica Ninguna 1 esquema previo 2 esquemas previos ≥3 esquemas previos Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803 ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®) ORR 60 P = 0.001 P = 0.029 P = 0.006 P = 0.002 P = 0.002 34.1% 33.5% ORR (± 95% CI) 50 42.3% 40 33.2% 30 27.0% 26.5% 18.7% 20 18.7% 18.3% 13.2% 10 0 All Patients First-Line Therapy ≥ Second-Line Therapy Anthracycline Exposed Visceral Disease 97 89 132 136 176 175 176 182 nab-Paclitaxel 229 Paclitaxel 225 Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803 ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®) PFS Proportion not progressed 1.00 nab-Paclitaxel (n = 229) Paclitaxel (n = 224) 0.75 0.50 Median = 23.0 wks P = 0.006 HR = 0.75 0.25 Median = 16.9 wks 0.00 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 Wk ABRAXANE en Cáncer de Mama. 80 88 96 104 112 120 Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803 César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®) OS >2ª línea 1.00 nab-Paclitaxel (n = 131) Probability of survival Paclitaxel (n = 136) 0.75 Median = 56.4 wks 0.50 P = 0.024 HR = 0.73 Median = 46.7 wks 0.25 Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803 0.00 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 ABRAXANE en Cáncer de Mama. Wk César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®) Toxicidad nab-Paclitaxel n=229 Paclitaxel con solvente n=225 Grado Grado AE (%) P* 2 3 4 2 3 4 Hipersensibilidad† <1 0 0 0 1 0 0.150 Rubor <1 0 0 5 0 0 <0.001 Neuropatía sensitiva 20 10 0 10 2 0 <0.001 Fatiga 13 8 <1 16 3 <1 0.062 Mialgias 12 7 0 15 2 0 0.567 Vómitos 4 3 <1 4 1 0 0.022 Edema 2 0 0 <1 <1 0 0.851 * Cochran-Mantel-Haenszel test basado en todos los grados Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803 ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase III vs Paclitaxel (Taxol®) Proporción no resuelta 1.00 + + nab-Paclitaxel (n=24) 24 pacientes (10%) con nab-paclitaxel desarrollaron neuropatía grado 3 + 0.75 + 0.50 Mediana del tiempo hasta la mejoría a un grado inferior de nab-Paclitaxel : 22 días (95% CI: 17–22 días); 79 días para paclitaxel 0.25 0.00 0 10 20 30 40 50 60 70 14 de 24 mejoraron rápidamente con una mediana de 22 días vs 79 días con paclitaxel estándar 71% (10/14) de las que mejoraron reiniciaron el tratamiento con reducción de dosis de nabpaclitaxel Solo un 3% (6/233) tuvo que interrumpir el tratamiento con nabpaclitaxel debido a la neuropatía sensorial No se observó neurotoxicidad motora en ningún sujeto 80 90 100 110 120 130 Días de grado 3 a un grado inferior +Censurado ABRAXANE en Cáncer de Mama. Gradishar et al. J Clin Oncol 2005;23:7794–7803 César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® en CMM Politratado Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856 ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® en CMM Politratado 2 cohortes de pacientes * nab-paclitaxel 100 mg/m2 1,8,15. en ciclos de 28 d. nab-paclitaxel 125 mg/m2 1,8,15. en ciclos de 28 d. n=106 n=75 nab-Paclitaxel 100 mg/m2 nab-Paclitaxel 125 mg/m2 Media de ciclos administrados 5.3 4.7 % de pts que recibieron la dosis programada 87% 68% % de pacientes que abandonaron por AAs 6% 9% * No hubo randomización, el estudio se inició a la dosis de 100 mg/m2 cada 3 semanas en ciclos de 4 semanas, y debido a la baja toxicidad observada se enmendó el protocolo para incluir una cohorte adicional a tratar con la dosis de 125 mg/m2 (cada cohorte fue analizada por separado) Blum et al. Clin Breast Cancer 2007;7:850–856 ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® en CMM Politratado nab-Paclitaxel 100 mg/m2 nab-Paclitaxel 125 mg/m2 Taxano semanal 58% 55% Taxano/3 semanas 69% 57% Varios esquemas 29% 25% Progresión durante el tratamiento con taxanos 88% 89% 3 (0–7) 3 (1–14) Tratamientos con taxanos previos Mediana de líneas de quimioterapia previas Blum et al. Clin Breast Cancer 2007;7:850–856 ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® en CMM Politratado Survival curves for the nab-paclitaxel* 100 and 125 mg/m2 cohorts combined (n = 181) Probability of survival (%) 100 Confirmed responders SD ≥ 16 wks 75 Non-responders 50 25 P = 0.7106 Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856 0 0 3 6 9 12 ABRAXANE en Cáncer de Mama. 15 18 21 24 27 30 César A. Rodríguez 2012 ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel 302 1st-line metastatic breast cancer (MBC) patients were accrued and randomized to 4 arms (300 received study drug and were evaluable) Comparisons nab-paclitaxel vs docetaxel (A, B, C vs D) QW vs Q3W nab-paclitaxel (B, C vs A) low vs high dose QW nab-paclitaxel (B vs C) R A N D O M I Z E ABRAXANE en Cáncer de Mama. Arm A: nab-paclitaxel* 300 mg/m2 Q3W n = 76 Arm B: nab-paclitaxel 100 mg/m2 QW 3/4 n = 76 Arm C: nab-paclitaxel 150 mg/m2 QW 3/4 n = 74 Arm D: docetaxel 100 mg/m2 Q3W n = 74 César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611–3619 P=0.002 ORR P<0.001 % of patients P=0.024 nab-paclitaxel ABRAXANE en Cáncer de Mama. docetaxel César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel Gradishar et al. J Clin Oncol 2009;27:3611–3619 Proportion not progressed 1.00 nab-paclitaxel 300 mg/m2 q3w (A) nab-paclitaxel 100 mg/m2 qw (B) nab-paclitaxel 150 mg/m2 qw (C) Docetaxel 100 mg/m2 q3w (D) PFS (inv rev) Median PFS (mo) P value vs docetaxel 10.9 NS 0.75 nab-paclitaxel (A) 300 mg/m2 q3w 7.5 NS 0.50 nab-paclitaxel (B) 100 mg/m2 3q4w nab-paclitaxel (C) 150 mg/m2 3q4w (n=74) 14.6 P=0.012 HR=0.568 Docetaxel (D) 100 mg/m2 q3w 7.8 NA 0.25 0.00 0 3 6 9 Regimen 12 15 18 21 24 Months nab-paclitaxel comparisons B vs C; P = 0.001; HR = 1.972 ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 ABRAXANE® Fase II randomizado vs Docetaxel ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 nab-Paclitaxel Versus Docetaxel for the First-Line Treatment of MB: Overall Survival and Safety ® Analysis of a Randomized Phase 2 Trial ABRAXANE Fase II randomizado vs Docetaxel Abstract P5-19-03 ABRAXANE en Cáncer de Mama. Gradishar WJ, et al César A. Rodríguez 2012 A Randomized Phase 2 Trial of First-Line Metastatic Breast Cancer Patients: Subset ® Analysis of nab-Paclitaxel Given Weekly at 150 mg/m2 ABRAXANE Fase II randomizado vs Docetaxel Abstract P5-19-13 ABRAXANE en Cáncer de Mama. Gradishar WJ, et al César A. Rodríguez 2012 Justificación del Tratamiento Primera línea de CMM Tasa de Respuestas 46% Tiempo a la progresión 9 meses Supervivencia Global 23 meses Seidman AD, et al. Clinical Breast Cancer 2013 Justificación del Tratamiento Randomized Phase III Trial of Weekly Paclitaxel compared to Weekly Nanoparticule Albumin Bound Nab-Paclitaxel or Ixabepilone +/- Bevacizumab as First-Line Therapy for Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer Ixabepilona Paclitaxel Nab-Paclitaxel 10,6 meses 9,2 meses Seidman AD, et al. Clinical Breast Cancer 2013 Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. NEOADYUVANCIA Nab-Paclitaxel. Nuevos datos. No differences in G3 neuropathy and no G4 neuropathy NEOADYUVANCIA ETNA: Phase III study design (Michelangelo /GEICAM) • • • • HER2-negative non metastatic unilateral breast cancer at risk of disease recurrence ECOG PS 0-1 No prior radiotherapy, chemotherapy, biotherapy and/or hormonal therapy for current BC One of the following stages: •T2, T3, T4 disease, triple negative (HER2, ER, PgR) •T2, T3, T4 disease, ER or PgR positive and moderately /poorly differentiated (G II-III) BIOPSY BIOPSY 4x 28d cycles: Nab-paclitaxel 125 mg/m2 QW 3/4 R 1:1 4x 28d cycles: Conventional paclitaxel 90 mg/m2 QW 3/4 BIOPSY BIOPSY 4x 21d cycles: AC or EC or FEC BIOPSY N=632 Recruitment finished 4x 21d cycles: AC or EC or FEC SURGERY BIOPSY FOLLOW-UP: 10 years after randomization of last patient Primary EP : pCR (absence of invasive disease in breast and nodes (ypT0/ypTis, ypN0) NCT01822314. Available at: www.clinicaltrials.gov CONCLUSIONES • nab-paclitaxel se muestra como un nuevo referente en el tratamiento con quimioterapia en pacientes con cáncer de mama • Superior a paclitaxel en CMM (PFS, ORR y OS en 2ª línea y ss) • Alternativa (fase II aleat.) frente a docetaxel c/3sem) • No precisa premedicación, ausencia de reacciones de hipersensibilidad, menor tiempo de infusión. • Pauta semanal bien tolerada (125 mg/m2 x3 cada 28 días) • Toxicidad manejable y reversible. • Nuevos resultados en Neoadyuvancia que confirman a nab-paclitaxel como fármaco con perfil de eficacia superior a taxano convencional (pCR). ABRAXANE en Cáncer de Mama. César A. Rodríguez 2015 Muchas Gracias…