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“Actualidades en Diagnós1co y Seguimiento de Cáncer de Mama” Diagnós)co Patológico y Molecular del Cáncer de Mama Dr. Gilberto Medina Escobedo Departamento de Anatomía Patológica Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Especialidades Ignacio García Téllez Ins)tuto Mexicano del Seguro Social Epidemiología • Primer lugar en incidencia de las neoplasias malignas en las mujeres. • Representa 11.34% de todos los casos de cáncer. • El grupo de edad mas afectado se encuentra entre los 40 y los 59 años de edad. • La mortalidad por cáncer mamario se ha incrementado en 10.9% en los úl)mos años (de 13.06 en 1990 a 14.49 en el año 2000). INEGI AGUASCALIENTES, AGS. 19 DE OCTUBRE DE 2013 2011 Mas casos nuevos Veracruz -‐ 52.02 Jalisco -‐ 45.91 San Luis Potosí -‐ 41.44 Menos casos nuevos Guerrero – 3.58 Quintana Roo – 5.25 Guanajuato – 7.32 INEGI AGUASCALIENTES, AGS. 19 DE OCTUBRE DE 2013 2011 Mas muertes Chihuahua -‐ 20.71 Distrito Federal -‐ 20.66 Coahuila -‐ 20 Baja California Sur -‐ 19.08 Menos muertes Quintana Roo -‐ 5.96 Oaxaca -‐ 7.18 Campeche -‐ 8.18 INEGI AGUASCALIENTES, AGS. 19 DE OCTUBRE DE 2013 Biopsia • Confirmación histológica. • Biopsias de mínima invasión. • Obtención de material )sular para determinar factores pronós)cos y predic)vos. • Determinación de receptores hormonales y de Her2/neu. • De elección: toma de biopsias con aguja de corte (trucut) en lesiones palpables o no palpables. • Exac)tud del 98.5%. Arce et al, Cancerología 6 (2011): 77 – 86. Oncoguía cáncer de mama Biopsia • Lesiones no palpables: biopsia bajo ultrasonido, mastograia, resonancia, etc. • Biopsias quirúrgicas con marcaje (arpón, radiocoloide) están indicadas cuando no es fac)ble el diagnos)co mediante un procedimiento menos invasivo. • La biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) esta reservada para la confirmación de metástasis • Tiene poca u)lidad Arce como método diagnos)co en et al, Cancerología 6 (2011): 77 – 86. Oncoguía cáncer de mama la lesión primaria. Recomendaciones para el reporte histopatológico del carcinoma mamario invasor • Tipo de procedimiento realizado • Parámetros macroscópicos – Tamaño del tumor en sus tres dimensiones. – Bordes: Infiltrantes y no infiltrantes. – Distancia del tumor con los bordes y el lecho quirúrgico. • Parámetros microscópicos – – – – – – Tipo histológico Grado histológico Permeación linfovascular Infiltración a piel, músculo o pezón. Otras en)dades asociadas Disección axilar Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 Recomendaciones para el reporte histopatológico del carcinoma mamario in situ • Correlación anatomo-‐radiológica • Tamaño del tumor • Grado histológico – Grado nuclear – Necrosis – Patrones arquitecturales • Márgenes quirúrgicos • Microcalcificaciones • Carcinoma microinvasor Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 RECOMENDACIONES PARA INMUNOHISTOQUÍMICA • Receptores hormonales (de estrógenos y progesterona) y • Sobreexpresión de HER-‐2 • Factores pronós)cos y predic)vos indispensables • Deben realizarse en todas las pacientes con este )po de cáncer. Receptores de estrógeno Receptores de progesterona HER2 Recomendaciones para inmunohistoquímica • Manejo de tejido mamario neoplásico • Criterios de interpretación – Receptores hormonales – HER2 • Formato de reporte • Control de calidad ru>nario • Control de calidad externo Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 Recomendaciones para biología molecular • Amplificación de HER-‐2 Diferentes técnicas para iden)ficar la amplificación del gen HER-‐2 Técnicas: • sencillas (basándose solamente en la detección de HER-‐2) • duales (basándose en la relación de HER-‐2 y del centrómero del cromosoma 17) Hibridación in situ fluorescente (FISH) -‐ estándar de oro Hibridación in situ cromogénica (CISH) Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 Hibridación in situ con plata (SISH) Marcadores moleculares predic1vos y de respuesta en el tratamiento del cáncer de mama: perfiles de expresión génica. • Los estudios con micromatrices de ADNc han permi)do iden)ficar sub)pos de cáncer de mama. • Reconocidos previamente – en el estudio morfológico (carcinomas lobulillares) – por expresión de proteínas (carcinomas RE posi)vos y HER2 posi)vos) – por mutaciones en línea germinal (carcinomas BRCA1 y BRCA2). Perou CM; Sorlie T; Eisen MB; et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406:747-‐752. Clasificación molecular del carcinoma mamario y marcadores subrogados (sus)tutos) • Aproximación con metodologías más (IHQ) (marcadores subrogados o sus)tutos) – RE – RPr – HER-‐2 – Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) – Citoquera)na (CK) 5/6 Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 Poblete MT. Marcadores de u)lidad en cáncer mamario. Cuad Cir 2001; 15:74-‐9. Cheang MC, Chia SK, Voduc D, et al. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of pa)ents with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 736e50. Imigo F, Mansilla E. Clasificación molecular del cáncer de mama. Cuad Cir 2011; (25) 67-‐74 . • • Schnio S. Classifica)on and prognosis of invasive breast cancer: From morphology to molecular taxonomy, Breast Long Course. USCAP 2009, 261. Imigo F, Mansilla E. Clasificación molecular del cáncer de mama. Cuad Cir 2011; (25) 67-‐74 . Sub)pos moleculares de cáncer de mama Sub1po Basal 1 % Aproximación inmunohistoquímica 5-‐20 RE-‐, RPr-‐, HER-‐2-‐, Expresión Ki67 alta, EGFR+, CK5-‐6, CK14 y 17 HER-‐2 + 10-‐15 RE-‐, RPr-‐, HER-‐2+ Luminal A 40 RE+, RPr+, HER-‐2-‐, Ki67< 14% Luminal B 20 RE-‐/+, RPr+, HER-‐2-‐/+, Ki67> 14% EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico; RE: Receptor de estrógenos; RPr: Receptor de progesterona. Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 Resultados de inmunohistoquímica en carcinoma de mama UMAE, 2012-‐2013 Resultados 241 Casos % % esperado ¿Sub1po? RE+, RPr+, HER2-‐ 146 60.5 RE+, RPr-‐, HER2-‐ 5 2.0 RE-‐, RPr +, HER2-‐ 9 3.7 RE+, RPr+, HER2+ 5 2.0 -‐-‐-‐ RE-‐, RPr-‐, HER2-‐ 52 21.5 5-‐20 Basal / TN ** RE-‐, RPr-‐, HER2+ 24 9.9 10-‐15 HER-‐2 + 40 (A) 20 (B) Luminal A/B * Luminal A/B Luminal A/B Luminal HER2+ *No se demostró Ki67< 14% o <14% *Luminal B HER2-‐/+ **No se demostró expresión Ki67 alta, EGFR+, CK5-‐6, CK14 y 17 ESTE CUADRO REPRESENTA UNA APROXIMACION A LA CLASIFICACIÓN EGFR: Receptor del factor de crecimiento epidérmico; RE: Receptor de estrógenos; RPr: Receptor de progesterona. Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 Clasificación molecular del carcinoma mamario y marcadores subrogados (sus)tutos) • La aproximación por IHQ aún no puede suplir a la clasificación genómica. • Se recomienda iden)ficar el feno)po molecular. • Favorece el avance en la iden)ficación de biomarcadores y subgrupos de pacientes. • Búsqueda de terapias blanco y acercamiento a la prác)ca clínica ideal de la medicina personalizada. Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 Connec)on 2009; 28-‐30. Molecular vs. Immunohistochemical Classifica)on of Breast Cancer • La mejor clasificación de cáncer de mama puede ser la definida por inmunohistoquímica • Pues )ene la capacidad única de aportar análisis comprensivo y cuan)ta)vo de expresiones génicas que pueden ser relacionadas a la histología con todas sus su)lezas. Perfil molecular • Aporta información pronós)ca y predic)va adicional a las caracterís)cas clínicas y los marcadores de inmunohistoquímica usados de ru)na. • Beneficia a un número limitado de pacientes. • Restringida a pacientes con neoplasias RE+. • La asignación de clases moleculares de cáncer de mama se basa en análisis jerárquicos subje)vos con modesta reproducibilidad interobservador. Shawarbi M, Al-‐Tamimi D. Molecular Classifica)on of Breast Cancer. Saudi J Med Med Sci 2013; 1 (1) 14-‐19. Firmas moleculares del carcinoma mamario invasor • MammaPrint. (U.S. $4,200) (bajo riesgo) – Prueba de genómica para evaluar el riesgo de metástasis de un tumor de mama. – Firma genómica de 70 genes u)lizando solamente tejido fresco para el análisis de microarreglos. • Oncotype DX (Genomic Health) (U.S. $4,175) – significado pronós)co: • probabilidad de recurrencia de la enfermedad en mujeres con cáncer de mama en estadio temprano, HER-‐2 nega)vo, RE posi)vo. – significado predic)vo: • beneficio de cierto )po de tratamiento, quimioterapia u hormonoterapia. Consenso mexicano sobre diagnós)co y tratamiento del cáncer mamario. 5a. Revisión 2013 ¿Es un carcinoma de mama o se trata de un imitador? Adenosis Las adenosis. • La biopsia con aguja de corte es más diicil de interpretar. • Desde hace unos años se toman más biopsias de este )po. • Esto trae más dificultades al trabajo del patólogo. • Siempre debe haber correlación entre los hallazgos vistos al microscopio y las imágenes de gabinete. • Esto es más crí)co cuando de trata de adenosis. ¿Es un carcinoma de mama o se trata de un imitador? Las adenosis. • Las adenosis pueden representar la lesión principal o ser parte de otra condición. • Primero: iden)ficar que se trata de una adenosis. • Segundo: diferenciar la adenosis de un carcinoma invasor bien diferenciado. • Esto se logra al evaluar los hallazgos morfológicos y con inmunohistoquímica. ¿Es un carcinoma de mama o se trata de un imitador? Clasificación de las adenosis Adenosis adenomioepitelial Adenosis microglandular Adenosis de conductos romos Adenosis tubular Adenosis esclerosante Adenosis apocrina 1. Adenosis esclerosante • Las células epiteliales son atróficas. • Las células mioepiteliales son más abundantes, prominentes, fusiformes y con aspecto mioide. • Los acinos proliferantes )enen borde empujante y acinos aislados que no suelen infiltrar la mama normal. 1. Adenosis esclerosante • Si infiltran es diicil diferenciar adenosis de carcinoma invasor. • El estroma es fibroso, semejante al de la mama normal y sin desmoplasia. 1. Adenosis esclerosante Forma del acino Interfase acino / estroma Material intraluminal Reves1miento epitelial Estroma Células mioepiteliales Riesgo de cáncer Redondo o fusiforme Lobulocéntrico bien delineado No Plano o cúbico; células mioepiteliales Hipocelular; hialinizado Presentes Muy bajo 1. Adenosis esclerosante • En la mayoría de los casos no se requiere inmunohistoquímica. • El diagnós)co suele hacerse en bases morfológicas. • La inmunohistoquímica puede revelar la presencia de células mioepiteliales: – CD10 – p63 – Calponina – Ac)na músculo-‐específica • El carcinoma invasor no )ene células mioepiteliales. 2. Adenosis microglandular • Es una variedad rara de adenosis. • Es muy semejante al carcinoma ductal invasor al examen macroscópico o al microscopio. • En exámenes de imagen también puede simular carcinoma ductal. • Los perfiles histológico e de inmunohistoquímica son parecidos a los del carcinoma ductal invasor bien diferenciado. Adenosis microglandular Forma del acino Interfase acino / estroma Material intraluminal Reves1miento epitelial Estroma Células mioepiteliales Riesgo de cáncer Redondo Infiltrante Si Plano o cúbico; ausencia de células mioepiteliales Hipocelular Ausentes Bajo Adenosis microglandular • Inmunohistoquímica: – No hay marcadores para células mioepiteliales. – Las células de los acinos expresan S-‐100 – Las células no expresan receptores de estrógeno, de progesterona ni HER2. p63 Puntos clave • Las adenosis y los carcinomas invasores pueden ser diicil de dis)nguir en biopsias obtenidas con aguja de corte. • Debe prestarse atención a los acinos en proliferación, el patrón de crecimiento y las caracterís)cas del estroma. • La inmunohistoquímica puede ayudar a diferenciarlas y siempre debe interpretarse en conjunto con los datos morfológicos. Complejidad morfológica. ¿Todos vemos lo mismo? Variabilidad interobservador Variabilidad intraobservador 225 biopsias de mama con resultado benigno 215 biopsias con resultado maligno Noviembre de 2012 a Octubre de 2013 Diagnós1co (Lesiones benignas) Número % Fibroadenoma 83 36.8 Condición fibroquís)ca 72 32 Hiperplasia ductal 21 9.3 Mas))s 15 6.6 Sin alteraciones 15 6.6 Fibrosis 6 2.6 Adenosis 4 1.7 Ectasia ductal 3 1.3 Escaso material 2 0.8 Atrofia 2 0.8 Cicatriz radial 1 0.4 Papiloma intraductal 1 0.4 La variación interobservador de Hay inconsistencias entre los patólogos lesiones no palpables o de ganglio generales y los expertos cuando se analizan cen3nela resulta en diferencias de lesiones limítrofes (1 en 55). tratamiento en 8% de los pacientes. Jain RK, Mehta R, Dimitrov R, et al. Atypical ductal hyperplasia: interobserver and intraobserver variability. Mod Pathol. 2011;24:917–923. • La hiperplasia ductal aypica es un problema diagnós)co. • Amplia variación interobservador e intraobservador. • El uso de inmunohistoquímica mejora la concordancia significa)vamente. Patólogos • Hiperplasia ductal usual 4 • Hiperplasia ductal aypica 3 • Carcinoma ductal in situ 2 Patólogos • Hiperplasia ductal usual 2 • Hiperplasia ductal aypica 3 • Carcinoma ductal in situ 4 Conclusiones • La clasificación del carcinoma de mama requiere de IHQ. • La clasificación molecular es deseable, su accesibilidad es un problema. • Los avances diagnós)cos y terapéu)cos son superfluos sin sólidas bases morfológicas y estricta metodología de laboratorio. Mayapan Valladolid Ek Balam Oxkintok
