Download VCI-16 Dr Aurelio Cruz - ESPM - Escuela de Salud Pública de México

Avances en la prevención primaria y
secundaria del Cáncer cérvico uterino.
Aurelio Cruz-Valdez
Vicente Madrid Marina
Kirvis Torres Poveda
EL INSP ha recibido financiamiento para desarrollar ensayos
clínicos de vacuna contra VPH:
2003-2012
2005-2013
Merck y Glaxo
Donación de Kits de VPH: Digene, Qiagen, ABBOTT y Roche
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
Incidencia del CaCU estandarizada por edad.
Tasas de incidencia por CaCU, por país,
estimadas para el 2008 (por 100,000 mujeres-año). Se observan 15
categorías de incremento de tasas en pasos de 3 por 100, 000 de un gradiente de color que va de verde-amarillo-rojo y marrón. Los
números en paréntesis corresponden al número de países por cada intervalo de tasa de incidencia estandarizada por edad. Tomado
de (Arbyn et al, 2011).
Mortalidad por CaCU estandarizada por edad
Tasas de mortalidad por CaCU, por país,
estimadas para el 2008 (por 100,000 mujeres-año). Se observan 15
categorías de incremento de tasas en pasos de 1.5 por 100, 000 de un gradiente de color que va de verde-amarillo-rojo y marrón, para
distinguir las diferencias entre la carga de mortalidad más baja. Los números en paréntesis corresponden al número de países por
cada intervalo de tasa de incidencia estandarizada por edad. Tomado de (Arbyn et al, 2011).
Tasa de Mortalidad en población de 20 años y
más por tumores malignos por grupos de edad
México 2011
Prevalencia global del VPH en mujeres con citología
normal. Meta-analysis basado sobre resultados de
1,016,719 mujeres.
Forman et al 2012 . Global burden of HPV and related diseases.
Prevalencia de VPH entre mujeres con
citología normal por grupos de edad (años).
Forman et al 2012 . Global burden of HPV and related diseases. Bruni et al 2010. Cervical Human Papillomavirus
Prevalence in 5 Continents: Meta-Analysis of 1 Million Women with Normal Cytological Findings
Cáncer cervical, un reflejo de
INEQUIDAD
Las tres inequidades:
1. Acceso desigual a los servicios de salud en mujeres pobres.
2. Mala calidad y escasa infraestructura en DOC en área rural.
3. Inequidad de género: Es una enfermedad propia de mujeres
Mayores tasas de mortalidad
- Área Rural
- Menor cobertura de Pap
- Multiparidad
- Sin Seguridad Social
- Analfabetismo
- Sur de México
102, 544 muertes Durante los
últimos 25 años
<9
<1
<7 0
Tasas de mortalidad
por CACU, 2005
Por 100,000 mujeres
>1
2
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
>150 VPH tipos
Mucosa
Cutáneas
(~40 tipos)
(~60 tipos)
“Alto-Riesgo”
tipos
(16,18)
• Lesiones de alto grado
• cáncer anogenital
“Bajo-riesgo”
tipos
(6,11)
“común”
condilomas
(manos/pies)
• Lesiones de bajo grado
• Condiloma genital
1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229.
2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al.
Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer.
2004;111:278–285.
Infecciones por VPH y desarrollo de lesiones
precancerosas y cáncer de cuello uterino
Costa Rica
Morelos, México
30
Bogotá, Colombia
30
30
25
25
25
20
20
20
15
15
15
10
10
10
5
5
5
0
0
0
<25
25-34
35-44 45-54
55-64
65+
<25
Concordia, Argentina
25-34
35-44
45-54
55-64
65+
Estudio de prevalencia
internacional de VPH.
30
25
IARC.
Mujeres sin lesión
cervical
20
15
10
5
< 25
25-34
35-44
45-54
55-64
65+
Lampang, Tailandia
30
25
20
15
10
5
0
0
<25
25-34
35-44
45-54
55-64
65+
Barcelona, España
30
Hanoi, Vietnam
30
30
25
25
20
20
20
15
15
15
10
10
10
5
5
5
0
0
25
<25
25-34
35-44
45-54
55-64
65+
Ho Chi Minh, Vietnam
0
<25
25-34
35-44 45-54 55-64
65+
<25
25-34
35-44
45-54 55-64 65+
Incidencia acumulada por cualquier tipo de infección.
Meses después del inicio de vida sexual
4 años > 50%
Winer: Am J Epidemiol, 2003;157
Incidencia Acumulada de infección por genotipos de VPH
16, 18,6 y 11; 24 meses después de iniciar la vida sexual
Tipo de VPH
Incidencia acumulada a 24 meses
6
%
7.5
(95% IC)
(7.0, 12.6)
11
0.9
(0.3, 2.3)
16
10.4
(7.8, 13.8)
18
4.1
(2.6, 6.4)
Winer: Am J Epidemiol, 2003;157
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
Cánceres atribuibles a infección por
tipos oncogénicos de VPH
Sitio
Mundial
Total
FA
Cánceres
(n)
(%)
atribuibles
% de todos
tipos de cáncer
Cérvix
492,800 100
492,800
4.5
Pene
26, 300 40
10, 500
0.1
Vulva, vagina
40, 000 40
16, 000
0.2
Ano
30, 400 90
27, 400
0.2
Boca
274,100 3
8,200
0.1
Orofaringe
52, 100 12
6,300
0.1
Todos los sitios
10.8 millones
561,200
5.2
Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int J Cancer. 2006 Jun 15;118(12):3030-44.
Alta Paridad
C. trachomatis
MPF
HSV-2
VPH
Tabaquismo
NSE
HIV
DIETA
CÁNCER
CERVICAL
Existen más de 148 tipos de VPH, y su variabilidad genética se relaciona con su
poder de carcinogenicidad.
Los tipos virales en las especies A7 (VPH 18, 39, 45, 59 y 68) y A9 (VPH 16, 31, 33,
35, 52 y 58) incluyen la mayoría de los tipos llamados de alto riesgo,
Clasificación de tipos de VPH tanto por grupos
Filogenico y Epidemiológico
CLASIFICACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
Alto riesgo
Alto riesgo
Grupo
filogenico
16, 18, 31, 33,
35, 39, 45, 51,
52, 56, 58,
59, 68, 82,
26*, 53*, 66*
Bajo
riesgo
73
Bajo Riesgo
70
6, 11, 40, 42,
43, 44, 54, 61,
72, 81, CP6108
BASADO en L1 GENE
Muñoz et al., N Eng J Med. 2003
Tipos VPH en Cáncer Cervical
por Región
15 tipos son asociados con cáncer cervical
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Africa
Sur
America
Asia
Europa
Norte
America
68
59
58
56
52
51
45
39
35
33
31
18
16
Contribución de los 8 tipos principales de VPH al CaCu
En México y a nivel mundial
70.8
76.7
84.2
91.2
16+18
16+18+45
16+18+45+33+31
16+18+45+33+31+52+58+35
AMERICA CENTRAL-SUR
68.3
75.0
83.4
90.2
16+18
16+18+45
16+18+45+33+31
16+18+45+33+31+52+58+35
de Sanjosé et al, in preparation
Contribución Relativa(%)
MEXICO
16+18+45
16+18+45+33+31
16+18+45+33+31+52+58+35
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Updated: 29th December 2009
68.2
74.6
80.8
87.0
16+18
Prevalencia de ADN de VPH por grado de lesión y
región geográfica.
Abbreviations: ASCUS: atypical squamous cells of undetermined significance; LSIL: low-grade squamous intraepithelial lesion; HSIL:
high-grade squamous intraepithelial lesion; CIN: cervical intraepithelial neoplasia grade; ICC: invasive cervical cancer.
Positividad para VPH AR 16, 18 y 45 por grado de
lesión.
Abbreviations: ASCUS: atypical squamous cells of undetermined significance; LSIL: low-grade squamous intraepithelial
lesion; HSIL: high-grade squamous intraepithelial lesion; CIN: cervical intraepithelial neoplasia grade; ICC: invasive cervical cancer; SE:
standard error, c
Positividad para VPH 16 como proporción de muestras de VPH
positivas por grado de lesión cervical y por región geográfica.
Positividad para VPH 18 como proporción de muestras de VPH
positivas por grado de lesión cervical y por región geográfica.
VPH y Cáncer Cervical
Infección transitoria en promedio de 12 meses
en 80 a 85% de los casos.
Infección
Aguda
Infección
Bajo
grado
VPH
Infección
Persistente
Alto
grado
Cáncer
Invasivo
15-20 %
Tamizaje con VPH (población seleccionada ~ 15%)
Captura de Híbridos (hc2)
Tamizaje con Pap
(toda la población en riesgo)
VPH y Cáncer Cervical
Infección transitoria en promedio de 12 meses
en 80 a 85% de los casos.
Infección
Aguda
Bajo
Infección
grado
VPH
Infección
Persistente
Alto
grado
Cáncer
Invasivo
15-20 %
Tamizaje con VPH (población seleccionada ~ 15%)
Captura de Híbridos (hc2)
Vacunas
profilácticas
Tamizaje con Pap
(toda la población en riesgo)
Historia Natural de la enfermedad con fases pre- clínica
detectable
Fase de detección pre-clínica
Inicio biológico de la
enfermedad
Detección
temprana
Fase clínica
Síntomas
Diagnóstico
Tratamiento
Historia Natural de la enfermedad con tiempo
Tiempo
Inicio biológico
de la enfermedad
Síntomas
Detección
temprana
Detectado por el
programa
Diagnóstico
Tratamiento
20
25
Cáncer cervical
18
16
20
12
15
10
8
10
VPH
6
4
5
2
0
0
15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
Edad (años)
Sources: NCI SEER Data, 1990-94;
Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.
50-54
55-59
60-64
>65
Casos de
/100,000
14
Cacu
VPH prevalencia (%)
Relación de prevalencia de VPH, edad e
incidencia de cáncer cervical
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
Nuevas alternativas de detección:
Incremento de cobertura y seguridad
aceptable
Auto-toma vaginal
en casa
El estudio de 22,866 mujeres en
áreas marginadas de México
La prueba de VPH de AR es una nueva tecnología disponible
para detección de cáncer cervical
Autotoma vaginal es
una alternativa de tamizaje
Pero no es superior que la prueba
dirigida por un profesional de salud
Auto-toma vaginal en casa
Incremento rápido de cobertura
Tecnología disponible en áreas marginadas
Alternativa de rescate en mujeres no usuarias de
los servicios de atención.
Seguridad aceptable
25,061 mujeres
540 comunidades
The MARCH Study
Selección aleatoria
//
Prueba de VPH con auto-toma en
casa
12,330 (49.2%)
Se encontró en casa
9,371 (76%)
Aceptó
9,202 (98.2%)
PAP
12731 (50.8%)
No se encontró en
casa
2,959 (24%)
Se encontró en casa
10,057 (79%)
No aceptó
169 (1.8%)
Invitada y agendada
para PAP en clínica
Se realizó PAP
11,054 (86.8%)
Prueba de VPH con
auto-toma
PAP
9,202
11,054
HPV8,318 (90.2%)
HPV+
884 (9.8%)
No se encontró en
casa
2,674 (21%)
PAP11,012 (99.64%)
No se realizó PAP
1,677 (13.2%)
PAP+
42 (0.38%)
Uso de colposcopía móvil y hasta 3 visitas domiciliarias para Dx
Lazcano E, Lorincz A, Cruz A et al. Lancet 2011; 378.
Comparación del efecto de muestra auto-tomada en casa vs Pap en
Mexicanas de zonas rurales.
The March Study
• La prueba del VPH
detecta 4,2 veces
más cánceres
invasivos que la
citología.
Tasa de Detección
Prueba VPH-AR 30.4 x 100,000
vs
Citología 7.2 x 100,000
Efecto de la Autotoma vaginal para
detección de VPH en la prevención de
cáncer cervical:
el estudio de 101,552 mujeres.
Objetivos
Primario
– Evaluar el efecto de la prueba de VPH-AR
en el ámbito poblacional mediante automuestreo del canal vaginal en 101,552
mujeres del Estado de Morelos.
• Cuantificar pruebas diagnósticas utilizando la
corrección del sesgo por verificación.
– Utilización de controles negativos a la prueba de
VPH.
– Determinación de sensibilidad, especificidad, VPP,
VPN.
– Cocientes de verosimilitud: Positivo y negativo.
Determinación de ADN de VPH de alto
riesgo.
Instituto Nacional de Salud Pública
Técnica de Hybrid Capture® 2 (hc2)
Detección genérica de 13
tipos de VPH de alto
riesgo
16, 18, 31, 35, 39, 45, 51,
56, 58, 59 y 68
Rapid Capture®
System
Pirámide de población de Morelos, 2010
El Estudio
Morelos
Mujeres entre
30 y 64 años
n= 352, 659
Hombres
156 324 con seguridad
social
196 335 sin seguridad social
Morelos
Mujeres
Intervención en mujeres
entre 30 y 64 años sin
seguridad social
n=121 650
1 395 comunidades de 33 municipios
Auto-toma vaginal en casa (SS)
n=101,552(83.5%)
VPH―
n=98 101 (88.92%)
Selección aleatoria
por edad
n=2 402 (2.4%)
Muestras tomadas en clínica
(CS)n=10 437 (16.5%)
VPH +
n=13 112 (11.08%)
VPH+
n= 1 094 (10.6%)
Referidas para Pap y
colposcopía, y
estudios n=11 396
VPH ―
n=9 343 (89.4%)
Selección aleatoria
por edad
n=1438 (1.8%)
Resultados de estudios complementarios de
colposcopía y determinación histológica de los
casos
Impresión de la colposcopía
n= 11,396
VPH VPH+
Satisfactoria
LSIL
HSIL
Cáncer
Total
2,253
140
9
0
2,402
8,290
608
87
9
8,994
Estudios histológicos de las biopsias
VPH -
VPH+
Negativo
151
597
ASCUS
12
54
NIC 1
15
110
NIC 2
2
28
NIC 3
0
71
Invasor
0
54
Total
180
914
Conclusiones
• Primera introducción a gran escala de la prueba del
VPH en la rutina de programas de prevención y control
del cáncer cervical de un país de ingreso medio como
México.
• La prueba del VPH de muestras vaginales auto-tomadas
es una buena opción de detección en condiciones de
rutina a gran escala.
• Buena sensibilidad clínica y especificidad para NIC2+
• Cuando se decide enviar a colposcopia a mujeres VPH
positivas se produce una elevada referencia que
condiciona una menor precisión diagnóstica,
– Riesgo de sobre-diagnóstico y sobre-tratamiento, por un bajo
valor predictivo positivo.
Conclusiones
• Es necesario mejorar las competencias profesionales de los
colposcopistas.
– Evaluar la práctica de obtención de biopsias múltiples, para
introducirla en México.
• El principal dilema en la atención primaria es la forma de
mejorar la calidad y la accesibilidad de triage
• Evaluar la utilidad de nuevas tecnologías para el triage en
mujeres VPH + :
– Proteínas E6 – E7
– Detección del RNA de VPH 16, 18, 31, 33, 45
– Inmunohistoquímica para detectar p16
– Detección del ADN, por PCR o tiempo real para detectar 14
tipos de VPH de alto riesgo con resultado individual de VPH
16, 18.
– Metilación
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
PREVENCION PRIMARIA
VACUNAS DE VPH
DR. EDUARDO LAZCANO PONCE
DR. ROGELIO APOLO AGUADO PÉREZ
DR. CARLOS EDUARDO ARANDA FLORES
LA VACUNA CONTRA VPH. Investigación, desarrollo e
implementación de soluciones innovadoras en salud
pública.
Iniciar un esquema de vacunación en
niñas 9-10 años
0 – 6 – 60 meses
Objetivos
Focalización del grupo de edad (9 – 10 años)
Incremento de cobertura
Política de licitación pública para disminución de costos (de 80 a 14 dólares por dosis)
La identificación del VPH como la causa necesaria del cáncer de cuello
uterino:
- El desarrollo de pruebas moleculares y
- Vacunas profilácticas para la detección y prevención de esta infección
NUEVOS CASOS DE CÁNCER Y VERRUGAS GENITALES EN
HOMBRES Y MUJERES EN EUROPA
Cáncer de Pene
Cáncer vulvar y vaginal
Cáncer Anal
Cáncer de Cabeza y cuello
Cáncer cervical
Verrugas
Genitales
Casos relacionados con VPH 6,11,16 y/o 18
Consideraciones generales de las vacunas
contra VPH.
Los tipos de VPH 16 y 18 son responsables de alrededor del 70% de los
casos de:
cáncer cervical invasor,
cáncer anogenital y
neoplasias en cuello y cabeza.
En México y países latinoamericanos, se introdujeron en los programas
universales de vacunación:
Vacuna bivalente, con dos proteínas antigénicas no infecciosas, para VPH 16 y
18.
Vacuna tetravalente, con cuatro proteínas antigénicas para VPH 16, 18, 6 y 11,
las dos últimas para la prevención de verrugas genitales y/o papilomatosis
respiratoria recurrente.
Efecto de los ensayos de vacunas profilácticas
contra VPH
Favorece vacuna
Favorece control
Estudio
Grado de NIC II o peor
Meta-análisis de
estudios
seleccionados de
vacunas profilácticas
contra VPH.
Global
Cualquier NIC
Global
Infección persistente
por VPH a los 12 meses
Supuestos:
Global
1. Iniciar el estudio sin
antecedentes de infección
cervico-vaginal y sérica por
VPH.
2. Recibir 3 dosis de vacunas.
Infección persistente
por VPH a los 6 meses
Global
Lesiones genitales externas
3. 22, 376 mujeres
Global
Razón de momios de Peto y 95% IC
Lisa Rambout, Laura Hopkins, Brian Hutton, Dean
Fergusson. Prophylactic vaccination against human
papillomavirus infection and disease in women: a
systematic review of randomized controlled trials.
CMAJ 2007;177(5).
VACUNAS VPH: Gardasil y Cervarix
Vacuna tetravalente
Vacuna bivalente
HPV 6,11,16 & 18
HPV 16 / 18
Expresada en levadura
Adyuvante Sales de Aluminio
Regularizada en 2006.
110 + paises
Pre calificada 2009 OMS/UN
Expresada en células de
insecto infectadas con
Baculovirus
Adyuvante AS04 :
– Sales de aluminio y
monophosphoryl lipid A
Regularizada en 2007.
100 + países
Pre calificada 2009 OMS/UN
ESTUDIOS EN FASE III DE LAS VACUNAS VPH
GARDASIL
CERVARIX
COMENTARIOS
TIPOS
VIRALES
INCLUIDOS
6, 11, 16, 18
16, 18
Introducidas desde 2006
OBJETIVO
PREVENTIVO
Protección frente a
cáncer (CIN 2+) y
verrugas genitales
Protección frente a
cáncer (CIN 2+)
CIN2+ es la opción subrogada
del cáncer cervical en los
estudios de fase III
Sales de Aluminio
Sales de Aluminio +
AS04*
AS04 es un adyuvante destinado
a incrementar la respuesta
inmunitaria
Seguras
En estudios controlados y en
seguimiento post introducción
masiva
Buena
El numero de segundas o
terceras dosis interrumpidas por
efectos secundarios es mínimo
ADYUVANTE
SEGURIDAD
TOLERABILID
AD
Seguras
Buena
Características y resultados de estudios en fase III
de las vacunas VPH: Eficacia
EFICACIA NIC 2+
(VPH 16/18)
GARDASIL
CERVARIX
COMENTARIOS
Probada
Probada
Protección 95- 100%
EFICACIA NIC 3+
(VPH 16/18)
Probada
Probada
Protección cercana al 100%.
Estimación de la prevención
del cáncer cervical del 70%
EFICACIA
NIVulvar/NIvaginal
(VPH 16/18)
Probada *
Comunicado
* Protección 95- 100 %
Probada
Tipos virales no
incluidos en la
vacuna
Sugerencia de protección de
grupo en varones de la misma
población tras vacunación
femenina masiva (>70% hasta
26 años) en Australia
Probada
Tipos virales no
incluidos en la
vacuna
EFICACIA VERRUGAS
GENITALES
FEMENINAS (VPH
6/11)
EFICACIA VERRUGAS
GENITALES
MASCULINAS (VPH
6/11)
Adaptado de Bosch FX, et al. Br J Cancer.
2008;98(1):15-21 and Therapy 2009.
Seguridad
• Un 83 a 93.4% de las veces se encontraba dolor en el sitio de la
inyección,
• Cefalea y fatiga en un 50 a 60%.
• Efectos adverso serios, encontrando una tasa entre el 0 y 0.1 % ,
por lo que la vacuna se considera altamente segura.
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
Programas de vacunación contra VPH en Latinoamérica
País
Inicio
Población
blanco
Panamá
Octubre
2008
Niñas de
10 años
2008
México
2009
Niñas de
9-16 años
Niñas
9-12 años
México
Octubre
2012
Niñas de
11 años
Perú
Febrero
2011
Niñas de
10-11 años
Argentina
Octubre
2011
Niñas de
11 años
Colombia
Agosto
2012
Niñas de
9-10 años
Bolivia
Abril
2009 a 2011
Niñas de
10-13 años
Esquema
Donde se
aplica
0-1-6
Escuelas y
centros de
salud
Cobertura
COMENTARIOS
Nacional
~30,000
niñas por año
0-2-6
Regional
1,954,449
niñas
Escuelas
Nacional
Oct. 2012:
1,016,200
niñas por año
Escuelas
Nacional
Cobertura parcial
Escuelas y
centros de
salud
Nacional
297,427
(1era dosis).
0-2-6
Escuelas
Nacional
Niñas de 4to año
de primaria
0-2-6
Centros de
Salud
Regional
~ 84,300 niñas
0-1-6
0-6-60
0-1-6
0-1-6
125 áreas
más pobres
Nubia Muñoz. HPV Today (In press), 2012
Los esquemas alternativos de
vacunación contra VPH
La vacuna contra VPH.
Es altamente efectiva.
Provee elevados niveles de inmunogenicidad.
Una y dos dosis de vacuna han sido eficaces para prevenir IVPH.
La industria farmacéutica limita, privilegia, recomienda y
considera óptimos los esquemas de 0-1/2 y 6 meses.
Esquemas alternativos han sido evaluados independientes al
conflicto de interés.
0-3-9, 0-6-12, 0-12-24
Existen esquemas de 0-6-60 meses.
En Quebec, Canadá en niñas de 9-13 años.
Esquemas alternativos en Suiza:
11-14 años: Programa de 2 dosis (+ 1 si es necesario).
15-19 años: 3 dosis.
La edad, constituye el principal mediador de la protección inducida
por la vacuna y no el número de dosis, por lo que es el principal
inductor de las respuestas de:
IgG.
células plasmáticas.
células de formación de la memoria B.
Que 2 dosis con un intervalo de 6 meses, proporcionan una
protección similar durante los años iniciales de vacunación.
Niveles de inmunogenicidad de vacuna tetravalente
por estrato de edad en el grupo de mujeres entre 9 y 23
años
Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E et al.. Pediatr Infect Dis J. 2007 Mar;26(3):201-9.
Indicaciones y recomendaciones de vacunación contra
VPH
Recomendaciones del Strategic Advisory Group of Experts (SAGE)
sobre inmunizaciones, de la Organización Mundial de la Salud, en la
reunión de Noviembre de 2008, y la Sociedad Americana de Cáncer,
se determina lo siguiente:
Se recomienda que la vacunación contra el VPH se incluya en los
programas nacionales de inmunización, considerando que la
prevención del cáncer cervical constituye un problema de salud
pública prioritario.
Indicaciones y recomendaciones de vacunación contra
VPH
El grupo blanco primario puede ser en niñas entre 9 y 12 años de edad,
siendo mas eficaz a vacunación en mujeres que no han estado expuestas al
VPH.
Como segundo grupo prioritario para la vacunación, adolescentes de mayor
edad (14 a 18 años)
En el caso de que sea económicamente factible, sostenible y costo-efectivo,
y que además no sea causa de menor inversión de recursos para vacunar al
primer grupo prioritario
Principales hallazgos en la investigación de vacunas
contra VPH:
La efectividad de la vacunación contra VPH en EUA,
después de 4 años de introducción, ha logrado reducir en
cerca de 56% la prevalencia de VPH en el grupo de
mujeres entre 14 y 19 años, a pesar de las bajas
coberturas obtenidas.
Australia:
Impacto de la vacuna VPH en las verrugas genitales1
Vaccination Program Begins
Eligible Resident Women
Versus
Eligible Traveling
Women
Heterosexual Australian
Men By Age Group
GW = genital warts; qHPV = quadrivalent human papillomavirus.
1. Adapted with permission from Donovan B et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:39–44.
-59%
-39%
Vacunación vs. VPH 6/11/16/18 puede reducir dramáticamente
displasias cervicales de bajo-alto grado y verrugas genitales
VGExt
75,000,000
NIC 1
Cáncer Cervical
NIC 2/3
HPV 16, 18
-70%
65,000,000
HPV 6, 11
-50%
55,000,000
Número de Casos
45,000,000
-25%
35,000,000
25,000,000
-10%
15,000,000
-90%
5,000,000
0
Casos SIN
Vacunación
Post Vacunación
vs. VPH 16/18
Post Vacunación
vs. 6/11/16/18
Principales hallazgos en la investigación
de vacunas contra VPH:
No se conoce el nivel mínimo de anticuerpos que se
correlacione con protección clínica;
Lo que se ha establecido es la correlación entre presencia
de anticuerpos y el efecto profiláctico.
Se ha observado que en mujeres de 10 a 15 años de
edad, los títulos de IgG (GMTs) son al menos dos veces
más elevados que en mujeres de 15 a 25 años.
Principales hallazgos en la investigación
de vacunas contra VPH:
La respuesta inmunológica de las niñas de 9 a 12 años después de
dos dosis de vacuna es similar o mayor a la obtenida después de tres
dosis en mujeres de 16 a 26 años de edad.
La aplicación de una dosis extra (cuarta dosis) de vacuna a los 60
meses de la primera vacunación muestra una rápida y vigorosa
respuesta inmunitaria de memoria
respuesta similar a la observada con la vacuna contra la hepatitis
B.
Memoria Inmunológica*
Respuesta anamnésica rápida y fuerte al contacto con los antígenos
Respuesta Anti-HPV 16
(Niveles GMT)
El nivel mínimo de protección de los anticuerpos se define a
través de casos de avance. Después de 5 años, no hubo aumento
de los casos correlacionado con la disminución de la inmunidad
de GARDASIL ®
VACUNA
Placebo
7000
6000
5714
5000
4000
3870
3000
2000
1000
108
0
0 23
VV
67
V
12
18
24
30
36
Tiempo (meses)
54
60 61
A
60+1 sem
Esquema de vacunación
Cambio de antigeno
Los títulos de
anticuerpos fueron
creciendo con las 3
dosis de vacuna
Los niveles de
anticuerpos se
estabilizaron
Al realizar la prueba de reto la respuesta
amnésica fue rápida y fuerte
V = vacunación día 0, mes 2, y mes 6; A = antigen challenge at month 60; GMT = título medio geométrico
*Respuesta similar coon todos los tipos de VPH contenidos en la vacuna
552 mujeres, de entre 16 y 23 años de edad quienes recibieron la vacuna tetravalente o plavebo, con un seguimiento a 3 años. Un sub grupo de 241
subjetos con seguimiento por 2 años más.
Olsson SE et al. Vaccine 2007;25:4931-4939.
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
Justificación para un esquema extendido de
vacunación:
El objetivo principal
• Objetivo
– Alcanzar la máxima protección justo
antes de iniciar la actividad sexual
• Justificación
– Retrasar la administración de la
tercera dosis puede incrementar el
nivel de anticuerpos.
Monitoreo de inmunogenicidad en el esquema 0 – 6 – 60.
Una Cohorte centinela en México
2) 9 y 10 años (0, 1/2 y 6)
417
150
3) 9 y 10 años (0, 6 y 60)
1016
150
1837
450
Población blanco
Total
Escuelas Públicas
del Edo. De
Morelos
Asignación de
intervención
* Sólo 100 muestras para el grupo 18 a 25 años en visita 0.
Bivalente
Mes 7
150
*Día 0
404
Vacunación
1) 18 a 25 años (0, 1/2 y 6)
Mes 61
Vacuna Tetravalente
Mes 21
Vacuna Bivalente
Tetravalente
Obtención de biológicos
en una fracción
poblacional
Determinación de niveles de inmunogenicidad:
comparabilidad con estudios a nivel
internacional.
Vacuna tetravalente
• Luminómetro para
inmunoensayo
competitivo.
• Merck Research
Laboratories, Wayne,
Pennsylvania 190878630, USA.
Vacuna bivalente
Técnica indirecta y
prueba de inhibición de
Elisa con ensayo de
neutralización basado
en pseudoviriones.
Laboratorio de la
Universiteit Gent,
Bélgica.
Respuesta inmune de vacuna bivalente contra VPH 16 y 18
VPH 16
7 y 21 meses
2 dosis (9-10 años) vs 3 dosis (18-25 años)
VPH 18
No inferioridad en la respuesta inmune a los 7 y 21
meses
Esquema 0 -6 -60 en niñas de 9 -10 años
vs
Esquema 0 -1 -6 en mujeres de 18-24 años.
Respuesta inmune de vacuna bivalente contra VPH 16 y 18.
Comparaciones internacionales.
Ensayo Clínico México (2012)
9-10 vs 18-26 años
Ensayo Clínico Canadá,y Alemania
(9-14 vs 15-25 años (Human Vaccine 2011)
VPH 16
100000
Geometric Mean Titer (GMT), EU/mL
Geometric Mean Titer (GMT), EU/mL
100000
10000
1000
100
10
10000
1000
100
10
1
1
0
7
0
21
7
M 0,1,6 (18-25 años)
24
Meses
Meses
M 0,1,6 ECA-Ger
M 0,6 (9-10 años)
M 0,6-ECA-Ger
VPH 18
10000
Geometric Mean Titer (GMT), EU/mL
Geometric Mean Titer (GMT), EU/mL
10000
1000
100
10
1
0
7
21
1000
100
10
1
0
7
Meses
M 0,1,6 (18-25 años)
M 0,6 (9-10 años)
Meses
M 0,1,6 ECA-Ger
M 0,6-ECA-Ger
24
Recomendaciones de Salud Pública
Vacunas contra la infección por VPH.
-
Un esquema extendido de vacunación (0 y 6 meses) y una tercera a
los 60 meses, en niñas de 9-12 años, puede ofrecer:
-
a) Mejoras en la respuesta inmune a mediano y largo plazo,
-
b) máxima protección alrededor del inicio de relaciones sexuales.
-
c) ventajas en su administración, ya que es más sencilla la
organización de estos esquemas en el marco de las escuelas
-
d) Equidad al poder obtener una mayor cobertura y adherencia a
esquemas completos en población cautiva antes de abandonar la
escuela obligatoria.
Recomendaciones de Salud Pública
Vacunas contra la infección por VPH.
Es más sencillo organizar una estrategia de vacunación inicial con
las dosis a los 0 y 6 meses, en niñas de 9-12 años de edad (cuarto
año de primaria).
Estas niñas pueden ser vacunadas durante las semanas de
vacunación en las que se visitan escuelas para aplicar dosis de
refuerzo de otro tipo de vacunas, a niñas en sexto año de primaria.
Se amplía la cobertura de vacunación en un tercio, ya que con los
mismos recursos se vacunarán más niñas inicialmente.
Recomendaciones de Salud Pública
Vacunas contra la infección por VPH.
Cuando sea necesario aplicar la tercera dosis, la vacuna
tendrá un costo más accesible, por lo que en términos
económicos será más costo-efectiva y sostenible.
La tercera dosis se aplicaría a los 14 años (tercero de
secundaria), edad previa al inicio de relaciones sexuales
en la mayoría de las adolescentes.
Recomendaciones de Salud Pública
Vacunas contra la infección por VPH.
El alza en los anticuerpos con la tercera dosis puede asegurar una
mayor
protección
contra
la
infección
persistente
y
sus
consecuencias.
La aplicación de la tercera dosis en el tercer año de secundaria,
puede ser combinada con:
educación sexual para evitar conductas de mayor riesgo para adquirir
la infección con VPH
información sobre la detección del cáncer cervical en la vida adulta
con educación sobre salud reproductiva.
Recomendaciones de Salud Pública
Vacunas contra la infección por VPH.
La monitorización de los títulos de anticuerpos en
las cohortes de adolescentes mostrará si es
necesario adelantar la tercera dosis, sin riesgo de
exponerlas a la infección.
Aun cuando se iniciara vida sexual antes de la
tercera dosis, existiría una potencial protección en
el periodo de riesgo de infección, que existe
durante la actividad sexual.
¿Por qué todas las mujeres >25
años están aún en riesgo?
Fuerte asociación entre la cantidad de parejas sexuales a lo largo de
una vida y la adquisición de VPH
Las mujeres tienen nuevas parejas a cualquier edad.
El comportamiento sexual de la pareja es impredecible a veces.
Las mujeres pueden no adquirir suficiente inmunidad para prevenir la
ocurrencia de infecciones subsecuentes
Con la edad incrementa la persistencia de VPH
Burk, et al.JID 1996 Kjaer et al. Int J Cancer 1991; Bergman et al. J Reprod Med 1992.
Bosch, et al. J Natl Cancer Inst 1996; Castellsagué, et al. JID 1997.
Beral, et al. Lancet 1974; Skegg, et al. Lancet 1982.
Tarkowski, et al. JID 2004; Wang, SS, et al. Br J Cancer 2003.
Wheeler, et al. Sex Transm Dis 1993; Johnson, et al. Lancet 2006; Barrasso, et al. NEJM 1987.
Niveles de anticuerpos sobrepuestos sobre aquellos del estudio de
eficacia
100000
VPH-16
Estudio de eficacia
10000
15-25a
26-35a
36-45a
46-55a
HPV-16 GMC
EU/ml (log)
1000
26
veces
100
más
Infección
natural
10
mes
1
0
7
12
18
Harper y cols. Lancet 2006; 367: 1247-55; Presentation TF Schwarz, ASCO 2006.
33-38
45-50
Niveles de anticuerpos sobrepuestos sobre aquellos del estudio de
eficacia
VPH-18
Estudio de eficacia
10000
15-25a
26-35a
36-45a
46-55a
HPV-18 GMC
EU/ml
1000
16
veces
más
100
Infección
natural
10
1
0
7
Harper y cols. Lancet 2006; 367: 1247-55.
12
18
33-38
45-50
mes
Evidencia de la eficacia en pacientes
con infección previa
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
Consideraciones generales para la vacunación contra VPH en Hombres.
Historia natural de VPH en hombres.
Existe una exposición elevada a VPH desde temprana edad, de hecho
se estima que entre 75-80% de mujeres y hombres han adquirido
una infección genital por VPH a lo largo de sus vidas.
La presencia de VPH en región anogenital de hombres está
directamente relacionado con su conducta sexual
La frecuencia se incrementa conforme exista el antecedente de mayor
número de parejas sexuales y más temprana sea la edad de inicio
de vida sexual.
Consideraciones generales para la vacunación contra VPH en Hombres.
Historia natural de VPH en hombres.
El VPH se transmite fácilmente, afectando las tasas de lesiones
producidas por la infección tanto en mujeres, como en hombres.
La duración media de la infección por algún tipo de VPH en hombres
de acuerdo a estudios longitudinales es de 7.5 meses, pero se
mantiene por mayor tiempo para el tipo VPH 16 con 12.2 meses.
Prevalencia e incidencia de VPH de bajo riesgo.
Prevalencia muy baja de VPH de bajo riesgo, como el subtipo 6 con
2.1%.
Los principales factores de contraer condiloma genital son infecciones
por VPH 6 y 11, y el mayor número de parejas sexuales, incluyendo
hombres y mujeres.
Eficacia de la vacuna tetravalente contra VPH en
hombres.
En programas nacionales de vacunación implementados en mujeres
adolescentes y adultas jóvenes, son una estrategia costo-efectiva
para disminuir la incidencia por infección por VPH y verrugas
genitales, en mujeres y hombres heterosexuales como resultado de
inmunidad de rebaño.
Este impacto no ha sido demostrado para hombres que tienen sexo
con hombres, un grupo con elevada prevalencia de infección por
VPH, o mujeres fuera del rango de edad para vacunación.
La eficacia de vacuna tetravalente contra VPH en hombres se ha
demostrado para la mayor parte de tipos de VPH no oncogénicos
que producen verrugas genitales,.
Consideraciones en contra de vacunación
contra VPH en hombres
Los hombres vacunados contra VPH, iniciaran su vida sexual en
mujeres con cobertura de vacunación contra VPH, con escasas
probabilidades de contraer la infección.
En México, la cobertura de vacunación universal está focalizada a
niñas que acuden al 4to año de primaria, por lo que la cobertura en
un amplio grupo de edad es muy baja y limitada.
Consideraciones en contra de vacunación
contra VPH en hombres
La inmunidad de rebaño, fundamento para vacunar hombres, se ha
observado sólo en poblaciones:
Donde la cobertura de vacunación en mujeres son muy elevadas.
En coberturas de vacunación en mujeres entre los grupos de 12 y
26 años de edad.
– Tal es el caso de Australia donde se han alcanzado coberturas
mayores al 70%, pero en un amplio margen de edad.
Australia:
Impacto de la vacuna VPH en las verrugas genitales1
Vaccination Program Begins
Eligible Resident Women
Versus
Eligible Traveling
Women
Heterosexual Australian
Men By Age Group
GW = genital warts; qHPV = quadrivalent human papillomavirus.
1. Adapted with permission from Donovan B et al. Lancet Infect Dis. 2011;11:39–44.
-59%
-39%
Recomendaciones de política pública de vacunación
contra VPH
Ampliar la cobertura de vacunación de VPH en mujeres desde los 11
hasta los 24 años.
Iniciar estudios aleatorizados para vacunar a mujeres adultas VPH
negativas que se encuentren en programas de tamizaje basados en
pruebas de ADN de VPH de alto riesgo.
Iniciar programas de vacunación en hombres vulnerables a neoplasia
intraepitelial anal y cáncer anal.
– Hombres que tienen sexo con hombres.
– Hombres seropositivos a HIV.
Presentación
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Frecuencia del Cáncer
Historia natural del VPH
Prevención Secundaria
Tamizaje
Resultados de MARCH
Resultados de VPH-Morelos
Prevención Primaria
Fundamentos del esquema 0-6-60
Resultados de Vacunas
•
•
Mujeres
Hombres
• Conclusiones
Recomendaciones basadas en evidencia
científica
Realidades
•El cáncer cervical sigue siendo una prioridad en salud publica.
•El tamizaje convencional ha tenido un impacto limitado.
•México es innovador en las nuevas opciones preventivas en tamizaje y
vacunación aportadas por la tecnología de VPH.
Vacunación contra VPH
•Vacunación universal sistemática y organizada en niñas menores de 12 años
•Vacunación oportunista hasta 18/26 +
•Vacunación masculina en fase de evaluación
Introducción de vacunas en grupos vulnerables
Hombres que tienen sexo con hombres
Tamizaje con VPH y citología como triage.
•Fortalecer programas de detección primaria de lesiones con pruebas de VPH
•Garantizar el seguimiento de mujeres con anormalidades detectadas.
•Establecer los mejores algoritmos de triage.
Para la elaboración de constancias,
favor de enviar lista de
participantes presenciales con:
Profra. Berta Luz Téllez
[email protected]
Videos y presentaciones anteriores en:
http://www.inspvirtual.mx
-Videoconferencias