Download 10 Dr. Llombart, Antonio

NUEVAS ESTRATEGIAS DE
INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGIA
LA NECESIDAD DE ESTUDIOS FASE 0
Y MODELOS ADAPTATIVOS
Antonio Llombart Cussac
Hospital Universitario Arnau Vilanova
Coordinador Científico Grupo SOLTI
Líneas de Investigación en Cáncer de Mama
• “Clásicas”
1. Desarrollo de mejores tratamientos
• Fármacos con mayor eficacia o menor toxicidad
• Combinaciones con una sinergia de eficacia
• “Innovadoras”
2. Nuevas Terapias Biológicas (AcMo, ITK, etc)
3. Aplicaciones tecnológicas predictivo/pronosticas
Desarrollo de mejores tratamientos
Riesgo de Recurrencia
Mortalidad
100
Pacientes con Cáncer de mama
Estadios iniciales (tras Cirugía)
80
Evolución sin Tratamiento (años 60/70)
Tratamiento A (CMF, Tamoxifeno)
60
Tratamiento B (FAC, Tam + Agonistas LHRH)
40
Tratamiento C (A/TXNs, Herceptin, IA)
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Tiempo (años)
Desde los años 80’ asistimos a un incremento en los beneficios
de los tratamientos sistémicos
Inconvenientes de los “mejores tratamientos”
Riesgo de Recurrencia
Mortalidad
100
Pacientes Ya Curados
(No precisarían Tto sistémico)
80
Evolución sin Tratamiento (años 60/70)
Tratamiento A (CMF, Tamoxifeno)
60
Tratamiento B (FAC, Tam + Agonistas LHRH)
40
Tratamiento C (A/TXNs, Herceptin, IA)
Pacientes No Curados
20
No se benefician de ningún Tto
0
0
1
2
Inconvenientes:
3
4
5
6
7
Tiempo (años)
1. Debemos tratar a todas las pacientes (Toxicidad, coste)
2. Muchas no se benefician (Ya curadas o Nunca curadas)
Líneas de Investigación
Nuevos fármacos – Apuesta Clásica
Riesgo de Recurrencia
Mortalidad
100
Ventaja: Gran interés de la industria
“café para todos”
80
Evolución sin Tratamiento (años 60/70)
Tratamiento A (CMF, Tamoxifeno)
60
Tratamiento B (FAC, Tam + Agonistas LHRH)
40
Tratamiento C (A/TXNs, Herceptin, IA)
20
0
0
1
2
Inconvenientes:
3
4
Tiempo (años)
5
6
Tratamiento D
Bevacizumab (Roche)
BSI-201 (Sanofi)
Capecitabina (Roche)
Ixabepilona (BMS)
7
Sorafenib (Bayer)
Sunitinib (Pfizer)
1. Seguiremos tratando a todas (Toxicidad, coste)
2. Pocas se beneficiaran del Tto más agresivo
El desarrollo clásico de nuevos fármacos
Punto de vista de la Industria (tradicional)
• Sueño dorado; “café para todos”
• Estudios fase III con pequeña base racional
– Justificación: “Coste de oportunidad” (llegar primero)
• Industria o grupos “afines” son los dueños de los datos
• Racional: Todos los pacientes se pueden beneficiar del
Tto. (como se ve en líneas celulares,…. que siempre es la
misma con modificaciones)
• Se hacen preguntas solo si los resultados obtenidos no
son favorables; sub-análisis “tortura” de datos
El desarrollo clásico de nuevos fármacos
Punto de vista de la Industria (tradicional)
• ¿Que pasa si el estudio es estadísticamente positivo?
– La relevancia clínica tiene poca importancia
• [Eficacia vs. Eficiencia]
– Se diseña un segundo estudio para confirmar la “p”
• Sin plantear nada diferente
– El interés en análisis - estudios:
• Beneficio por sub-grupos
- bajo
• Optimización del fármaco
- nulos
• Coste-eficacia
- jeje….
El desarrollo clásico de nuevos fármacos
Punto de vista de los investigadores - instituciones
• Estudios atractivos por su concepto sencillo
– Reclutamiento sencillo
– Grants buenos
• Acceso rápido a nuevos fármacos
• Ahorro económico para las instituciones
• Prestigio por
– Reclutamiento
– Publicaciones – Impact factor
– Liderazgo de opinión
El desarrollo clásico de nuevos fármacos
Costo real de estos estudios
• Consumen gran volumen de recursos
– Económicos
– Pacientes
– Tiempo de investigadores y clínicos
• No cambian el nivel de salud de nuestra población
• Frenan otros fármacos potencialmente más interesantes
– Menor disponibilidad de pacientes en el “mercado
hospitalario”
– Se deben enfrentar a esta primera generación en las
condiciones previamente establecidas por el primero
Errores de Nuevas Moléculas con un desarrollo
clásico en Cáncer de mama
Trastuzumab
Lapatinib
Errores de Nuevas Moléculas con un desarrollo
clásico en Cáncer de mama
Trastuzumab
Lapatinib
Eficacia de Trastuzumab en Cáncer
de Mama Precoz ErbB2[+]
Seguimiento Medio (HR)
HERA
1 año (0.54)
HERA
2 años (0.64)
Analisis combinado
4 años (0.48)
NSABP/NCCTG
BCIRG 006 ACàDH
2 años (0.61)
BCIRG 006 TCH
2 años (0.67)
FinHER VH / DH
3 años (0.42)
PACS 04
4 años (0.86)
0
En favor de
Trastuzumab
1
HR
En contra de
Trastuzumab
2
Romond NEJM 2005; Slamon SABCS 2006; Smith, Lancet 2007; Perez ASCO 2005,7; Joensuu NEJM 2006; Spielmann SABCS 2007
Estudios con Trastuzumab en Adyuvancia
DFS (%)
100
80
Sensibles
Más60de 14.000
HERA
pacientes
Trial incluidas en estudios de
adyuvancia/Neoadyuvancia con Trastuzumab
40
3-años
Eventos
HR
SLE
95% CI
Ya curados
p value
218
80.6
0.63 0.53,
0.75 <0.0001
Ningún
estudio
molecular
realizado
para buscar
20
74.0
316
factores de resistencia - sensibilidad
0
0
6
12
18
24
30
36
Months from randomisation
No.
at risk
1703
1591
1434
1127
742
383
140
1698
1533
1301
930
606
322
114
Smith IE Lancet 2007
Duración óptima de tratamiento con Trastuzumab
INCA – Francia Estudio PHARE
Herceptin por
6 meses
Herceptin por 6 meses más
R
Stop Herceptin
3500 pacientes previstas
2600 pacientes randomizadas a 1/JUL/09
Clinical exam
LVEF
CA15-3
0
6
9
12
15
18
21
24
30
Mecanismos de resistencia a Trastuzumab
I.- Presencia de HER2 C-Terminal Fragments (CTFs)
(p95HER2)
2 2
2 1
2 3
PM
Expresión de p95HER2 y resistencia esencial a
Trastuzumab
p95HER2 status
Response
n (%)
No response n (%)
negative (n=37)
19 (51.4%)
18 (48.6%)
positive (n=9)
1 (11.1%)
8 (88.9%)
p=.029
Scaltriti et al. JNCI 2007
Mecanismos de resistencia a Trastuzumab
II.- Perdida de función de PTEN o
Hyper-activation of PI3K/Akt/ m-TOR pathway
2 2
K
2
K
Shc
Shc
Shc
PI3K
PTEN
mTOR
PM
Grb2
Sos
Ras
Raf
Akt
FKHR
GSK-3
MEK1/2
Bad
MAPK
p27
2
Loss of PTEN may result in reduced response to
trastuzumab
PTEN
Low PTEN
PTEN
Low PTEN
Low PTEN expression correlates with low
response to trastuzumab in ErbB2-positive
breast cancer patients1,2
CR + PR
SD + PD
**
Normal PTEN
n=31
Low PTEN
n=8
Control
Trastuzumab
*
Week
*
Response rate (%)
Mean tumour volume (mm3)
Loss of PTEN† significantly reduces
trastuzumab response in BT474 cell mouse
xenografts1
1. Nagata et al. Cancer Cell 2004;6:117-27; 2. Fujita et al. Br J Cancer 2006;94:247-52
Mecanismos de resistencia a Trastuzumab
III.- Activación de señales por vía de otras familias de
receptores (IGF-R1)
IGF-R1
2
K
K K IRS-1
Shc
Shc
PI3K
PTEN
mTOR
PM
Grb2
Sos
Ras
Akt
FKHR
Raf
GSK-3
MEK1/2
Bad
MAPK
p27
2
Errores de Nuevas Moléculas con un desarrollo
clásico en Cáncer de mama
Trastuzumab
Lapatinib
Actividad de Lapatinib en función de ErbB2
Estudio Paclitaxel ± Lapatinib
ErbB2[+]
100
Cumulative event-free survival, %
90
Median, mos
80
ErbB2[-]
P+L
(n = 52)
P
(n = 39)
7.9
5.2
HR (95% CI)
0.56 (0.34, 0.90)
70
P value
0.007
60
Total 78 events (86%)
100
P+L
P
(n = 199) (n = 202)
90
Median, mos
5.5
HR (95% CI)
1.09 (0.87, 1.36)
70
P value
0.458
60
Total 308 events (77%)
80
50
5.3
50
40
40
P + Lapatinib
P + placebo
30
30
20
20
10
10
0
0
0
3
6
Di Leo A et al, ASCO 2007
9
12 15 18 21
Time, months
24
27
P + Lapatinib
P + placebo
30
0
3
6
9
12 15 18 21
Time, months
24
27
30
EGF 30008; Letrozol +/- Lapatinib.
SLE en la Población Total (ITT) y subgrupo ErbB2[-]
ITT
ErbB2[-]
Letrozole
Progressed or died
Median PFS, mo
Hazard ratio (95% CI)
p-value
(N = 644)
Letrozole +
Lapatinib
(N = 642)
476 (74%)
413 (64%)
10.8
11.9
0.86 (0.76, 0.98)
0.026
Letrozole
Progressed or died
Median PFS, mo
Hazard ratio (95% CI)
p-value
(N=474)
Letrozole +
Lapatinib
(N=478)
342 (72%)
294 (62%)
13.4
13.7
0.90 (0.77, 1.05)
0.188
*Centrally confirmed
Lapatinib en Cáncer de mama ErbB2[-]
• Más de 2.000 pacientes ErbB2[-] incluidas en ensayos con
Lapatinib, algunos aun en fase de reclutamiento
(EGF20008, LETLOB, EGF30008, EGF30001, CALGB
40302)
• Justificación basada en líneas celulares (MCF-7)
• El único estudio Fase II (20008) no observó respuestas en
89 pacientes con tumores ErbB2[-].
• Costo aproximado de los estudios con Lapatinib en
población ErbB2[-] ~ 20.000.000 $
• Situación actual = Análisis de subgrupos (Tortura de datos)
La problemática Actual de los nuevos fármacos en
Cáncer de Mama
• Todas las compañías farmacéuticas disponen de un panel
de nuevos compuestos potencialmente eficaces en cáncer
de mama
• Existe una necesidad de diseñar estudios precoces y
rápidos para descartar o confirmar compuestos.
• Los estudios preclínicos no garantizan ni justifican una
decisión adecuada (“forzar resultados”)
• El desarrollo de los nuevos fármacos dirigidos precisa de
un nuevo modelo no centrado en la toxicidad (estudios
fase I-II) sino en parámetros biológicos (preclínicos)
Algunas terapias dirigidas en curso de ensayo clínico
en C áncer de Mama (Cancertrials.org)
EGFR / HER2
inhibitors
Trastuzumab
Lapatinib
Panitumumab
Pertuzumab
Cetuximab
Neratinib
Gefitinib
T-DM1
Canertinib
HKI-272
AEE-788
BIBW-2992
TAK165
BMS-599626
Angiogenic
inhibitors
Vandetanib
Motesanib
Vatalanib
Cediranib
Sorafenib
Sunitinib
Bevacizumab
PI3P/AKT/MTOR
inhibitors
Temsirolimus
Everolimus
Deforolimus
Enzastaurin
Lost in Inhibition
IGFR inhibitors
CP-751871
IMC-A12
R-1507
AMG-479
MK-0646
BIIB022
INSM-18
XL-228
AVE-1642
OSI-906
DAV-21834
BMS 554417
NVP-AEW-541
Other moleculartargeted therapies
Dasatinib
AZD0530
Bosutinib (SKI-606)
Celecoxib
AS1404
ABT-751
AZD6244
Nuevas tecnologías ofrecen nuevas
oportunidades
Siglo XXI (?)
Siglo XIX
1980s
2000
DNA arrays
SNP analysis
Multiplex PCR
Proteomics
RH
Histologia
FISH
Predict de genes aislados
Multi-gene predictores (?)
ONCO-FARMACOGENÉTICA
Variabilidad genética
(diversidad interpersonal)
efecto
de los
fármacos
ONCO-FARMACOGENÓMICA
Bases genéticas
(biología molecular)
Identificación de posibles
dianas terapéuticas
Toxicidad
Eficacia
Metabolismo
Tratamiento
individualizado
Desarrollo de
nuevos fármacos
Investigación Translacional
• Disponemos de la bio-tecnología para estudiar amplios
paneles de dianas biológicas desde todos los puntos de
vista.
• Tenemos un gran panel de nuevas moléculas y una
industria farmacéutica deseosa de explorarlos en cáncer
de mama
• No disponemos de los modelos de investigación clínica
adecuados para asumir todo lo que se nos viene encima
• ¿Qué modelos clínicos pueden ser útiles para responder a
todas las necesidades?
Estudios Farmacogenómicos / Nuevas Terapias
El modelo Neoadyuvante
Arm A: Standard Therapy (ST)
R
E
G
I
S
T
E
R
• Treatment for 4 –
Early Stage BC (T > 3 cm)
Accessible tumor & Measurable
No prior Therapy for BC
Standard Markers :HER2, HR
6 months, then
Molecular Therapy
trials
• Surgery & ST
• Ixabepilona
Adjuvant therapy
• Alimta
Primary Objective
Response Rate
Genomics
• Trastuzumab
Arm B: Standard Therapy +
Molecular Therapy or
Investigational arm
Biopsias progresivas de tumor para análisis moleculares
• RAD001
• Lapatinib
• Iressa
•BSI-201
NEO-ALTTO LAPATINIB
RANDOMIZED PHASE III TRIAL
HER2 3+
Tumors
> 2 cm
(N=450)
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Trastuzumab x
6 weeks
Lapatinib x
6 weeks
Trastuzumab
x 34 weeks
Trastuzumab +
paclitaxel x 12 weeks
Lapatinib +
paclitaxel x 12 weeks
Trastuzumab Trastuzumab + lapatinib
+ paclitaxel
+ Lapatinib
x 12 weeks
x 6 weeks
S
U
R
G
E
R
Y
FEC
Lapatinib
x 34 weeks
FEC
FEC
Trastuzumab
+ lapatinib
x 34 weeks
Translational
research
Biopsy Week 2: Biopsy
(Pet Scan) (Pet Scan)
pCR rate
Disease -free
survival
30
Mecanismos de Reparación del DNA
Células normales
Lesión endógena del DNA
BRCA
PARP
Reparación del DNA
Viabilidad celular
Mecanismos de acción de los
Inhibidores de PARP
Células tumorales
Lesión endógena del DNA
Ï
BRCA
PARP
STOP
Reparación del DNA
Viabilidad celular
Ï
BRCA
PARP
STOP
STOP
Muerte Celular
Inhibidor
Inhibidor PARP BSI-201
Cáncer Metastático Mama Triple Negativo
Tiempo a la Progresión
BSI-201 + Gem/carbo (n = 57)
TPT = 6,9 meses
100
Supervivencia Global (SG)
p < 0,0001
HR = 0,342 (IC95 : 0,200-0,584)
60
p = 0,0005
HR = 0,348 (IC95 : 0,189-0,649)
80
40
20
BSI-201 + Gem/carbo (n = 57)
SG = 9,2 meses
100
Gem/carbo (n = 59)
TPT = 3,3 meses
0
3
6
9
TPT (meses)
Supervivencia (%)
Supervivencia (%)
80
60
40
20
0
Gem/carbo (n = 59)
SG = 5,7 meses
2
4
6
8
10
12
14
16
SG (meses)
ASCO 2009 - D’après O’Shaughnessy J et al.,
Estudio Fase II-R
BSI-201 en Neoadyuvancia
HER2[-]
RE/RPg[-]
> 1 cm
(N=210)
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
Trastuzumab +
paclitaxel x 12 weeks
BSI weekly dose +
paclitaxel x 12 weeks
BSI two weekly doses +
paclitaxel x 12 weeks
AC/FAC
AC/FAC
AC/FAC
Translational
research
Biopsy
S
U
R
G
E
R
Y
Week 2: Biopsy
pCR rate
Disease -free
survival
34
Objetivos Estudio Fase II-R
BSI-201 en Neoadyuvancia
• Objetivo principal: Demostrar un incremento en la tasa de RCp
de los grupos B + C (con BSI) del 20% frente al grupo A (sin
BSI); 45% vs. 25%.
• Objetivos secundarios:
– Comparar la actividad con dos esquemas de administración
diferentes de BSI (semanal vs. 2 por semana)
– Identificar marcadores predictivos potenciales de sensibilidad
/ resistencia
• Mutación – metilación de BRCA1/BRCA2
– Seguridad
Inhibidores de PARP en Investigación Clínica
Estudios con Nuevas Terapias Moleculares
El modelo Fase 0 (NCI)
Tto: Terapia Molecular exclusiva
R
E
G
I
S
T
E
R
• Pacientes con Tumores
Tratamiento por
avanzados, sin opción de
• 21-28 días y
curación
• Proseguir a criterio del
investigador si no PE
• Tumor Accesible
• Al menos una línea de Tto
para enfermedad avanzada
DATOS
PRECOCES DE
ACTIVIDAD
Objetivo principal
BIOLOGICA Y
• Cambios moleculares en
CLÍNICA
el tumor
• Farmacocinética
Base Fundamental
Obtención de tumor (biopsia) antes y después del Tto.
Estudios con Nuevas Terapias Moleculares
Modelo Preoperatorio – Fase 0 - Cáncer de Mama
R
E
G
I
S
T
E
R
• Pacientes con Cáncer
de Mama Estadio
< 28 días y
• Cirugía + Tto
Inicial
Ensayos
• Tratamiento por:
Adyuvante
• Enzastaurina
• Deferolimus
• Brivanib
• Tumor Accesible
• No Tto previos para
Ca. Mama
Objetivo principal
DATOS
Cambios moleculares
PRECOCES DE
-Dianas naturales
ACTIVIDAD
- Cambios metabólicos
BIOLOGICA
Base Fundamental
Obtención de tumor (biopsia) antes y después del Tto.
Cambios Moleculares Precoces son buenos
Marcadores Subrogados en c áncer de mama
ü
ü
Cambios moleculares tras un corto plazo (2 – 4 semanas)
de terapia pueden ser marcadores de Respuesta y SLE
Ki-67 tras Neoadyuvancia con Inhibidores de la
Aromatasa
¿Que Buscamos - Que medimos?
• Cambios a nivel Proteico:
– Cambios en la expresión de moléculas en la cascada de
señalización de la diana natural del fármaco
– Marcadores de daño celular:
• Proliferación (Posibilidad de PET-SCAN pre-post)
• Apoptosis
• Angiogénesis (Posibilidad de RNM pre- Post)
• Cambios a nivel genómico
• Relación con los distintos fenotipos moleculares
Enzastaurin
Preoperative study In Breast Cancer
Antonio Llombart Cussac
Hospital Universitario Arnau Vilanova, Lleida,
Spain
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
PKCβ, PI3K, and AKT Pathways
• The serine/threonine family of protein kinases, which includes PKC and
AKT, regulates cellular events via phosphorylation and activation of
effector molecules 1-4
• PKC and PI3K pathways direct numerous cellular functions:1-4
– Apoptosis
– Cell growth
– Cell proliferation
• PKCβ is an important mediator of VEGF-induced cell proliferation and
angiogenesis 2
PKCβ and PI3K/AKT have been identified as
interesting targets in the treatment of various cancers
1. Nicholson KM, Anderson NG. Cell Signal. 2002;14:381-395. 2. Yoshiji H, et al. Cancer Res. 1999;59:4413-4418. 3. Blobe GC,
et al. Cancer Metastasis Rev. 1994;13:411-431. 4. Goekjian PG, Jirousek MR. Expert Opin Investig Drugs. 2001;10:2117-2140.
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
42
Enzastaurin: An Oral, Potent, Selective
Serine/Threonine Kinase Inhibitor
• Suppresses signaling via PKCβ and PI3K/AKT
– Inhibits phosphorylation of downstream signal
proteins, including GSK3β
• Suppresses tumor growth, proliferation, and
angiogenesis, and promotes apoptosis
• Inhibits multiple PKC isoforms
Enzastaurin
– Highly selective for PKCβ: IC50= 0.006 µM
– IC50 (µM): PKCα=0.039, PKCγ=0.830, PKCε=0.110
A Novel, Acyclic
Bisindolylmaleimide
Graff J, et al. Cancer Res. 2005;65:7462-7469
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
43
Enzastaurin – Distinct Mechanism of Action
ENZASTAURIN
ENZASTAURIN
Enzastaurin targets
PKCß and PI3K/AKT
cascades to suppress
cancer signaling
Apoptosis
Angiogenesis
Proliferation
Adapted from Graff J, et al. Cancer Res. 2005;65:7462-7469 and Enzastaurin HCl Investigator’s Brochure. 10/2007.
Eli Lilly and Company. Indianapolis, IN.
Protein Synthesis
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
44
Enzastaurin Inhibits VEGF-Stimulated Angiogenesis
Rat Corneal Pocket Assay
• VEGF-impregnated disk implanted in corneal pocket
• Enzastaurin given orally for 10 days
Reduced blood
• VEGF-induced angiogenesis assessed vessel recruitment
VEGF
VEGF + Enzastaurin
10 mg/kg bid x 10 d
VEGF + Enzastaurin
30 mg/kg bid x 10 d
Enzastaurin induced a dose-dependent anti-angiogenic effect
Teicher B, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2002 Jan;49(1):69-77.
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
45
Enzastaurin trials in Breast Cancer
S003 Study Schema
Localized, invasive breast carcinoma
amenable to surgical tumor resection
•Tissue samples will be collected prior to and after therapy
•PK Samples will be collected prior to and after therapy
Enzastaurin
LD 1125 mg po TID D1,
then 500 mg daily for 20-27 days
Enrollment of 25 patients (completed)
Primary Endpoint: Effects on pGSK3ß levels
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
46
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
48
Company Confidential
Copyright © 2006 Eli Lilly and Company
49
Justificación para estudio Fase IIR con Enzastaurina
2ª línea Metastática en CMM RH[+]
Faslodex + Placebo
R
E
G
I
S
T
E
R
Tratamiento hasta
Cáncer de Mama Metastatico
progresión
RE/RPg[+]
Progresión a Inhibidores de la
Aromatasa
Enfermedad medible
Objetivo Principal
Aumento en el TPT
de un 30% (3,2 vs.
4.6 meses
Faslodex + Enzastaurina
Diseño de ensayos clínicos futuros en Cáncer de
Mama
• Los modelos preclínicos no son garantía suficiente para justificar
decisiones clínicas a gran escala
• Precisamos de una mayor imaginación en el diseño de ensayos
clínicos precoces y de rápida ejecución con las nuevas terapias
diana
– Evaluar fármacos/poblaciones en los primeros pasos
– Reconocer compuestos con gran potencial
– Jubilar el concepto de secuencia fase 0 – I – II
• Existe una oportunidad de estudios mixtos (clínicos – biológicos)
en el modelo de neoadyuvancia.
• Oportunidad en Europa: Estudios moleculares pre-quirúrgicos