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Exemestano + Everolimus en cáncer de
mama metastásico: Ventajas y desventajas
Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA, Medellín
www.mastologiacolombia.wordpress.com
Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas Progresión Bajo riesgo Progresión Bajo riesgo Cáncer de mama metastásico Inhibidor de Aromatasa esteroideo Exemestano Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol Bajo riesgo (Hueso/
Tejidos blandos) Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000
Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000
Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009.
Modelo estándar 1 Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas Progresión Bajo riesgo Fulvestrant Progresión Bajo riesgo Cáncer de mama metastásico Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol Bajo riesgo (Hueso/
Tejidos blandos) Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000
Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000
Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.
Modelo estándar 2 Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas Progresión Bajo riesgo Progresión Bajo riesgo Cáncer de mama metastásico Inhibidor de Aromatasa esteroideo Exemestano Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol Bajo riesgo (Hueso/
Tejidos blandos) Fulvestrant Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000
Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000
Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009.
Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.
Modelo estándar 1/2 Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas Exemestano Progresión Bajo riesgo Progresión Bajo riesgo Cáncer de mama metastásico Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol Bajo riesgo (Hueso/
Tejidos blandos) Fulvestrant Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000
Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000
Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009.
Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.
Modelo estándar 1/2 Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas Progresión Bajo riesgo Progresión Bajo riesgo Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/
Tejidos blandos) Inhibidor de Aromatasa esteroideo Exemestano Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol Fulvestrant Modelo estándar 1/2 Everolimus for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer: Updated Results of the BOLERO-­‐2 Phase III Trial Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3.7. Baselga J et al. N Engl J Med 2011;[Epub ahead of print]. Mechanism of AcXon of mTOR Inhibitors Adapted from Atkins MB et al. Nat Rev Drug Discov 2009;8(7):535-­‐6. Crosstalk between ER and mTOR Signaling Adapted from Di Cosimo S, Baselga J. Nat Rev Clin Oncol 2010;7(3):139-­‐47. BOLERO-­‐2 Study Design Postmenopausal, ER
-­‐posiXve locally
advanced or metastaXc
breast cancer Progression on letrozole
or anastrozole (n = 724) Everolimus – 10 mg daily + Exemestane – 25 mg daily R (n = 485) Placebo + Exemestane – 25 mg daily (n = 239) StraKficaKon: SensiXvity to prior hormonal therapy and presence of visceral metastases Endpoints: •  Primary: Progression-­‐free survival (PFS) by local assessment •  Secondary: Overall survival, overall response rate, quality of life, safety, bone markers, pharmacokineXcs Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3-­‐7. Sensibilidad a terapia hormonal previa
≥24 meses de terapia hormonal antes de
la recurrencia en tratamiento adyuvante
o
Respuesta / estabilización por ≥24
semanas de terapia hormonal para
enfermedad avanzada.
BOLERO-­‐2 (12-­‐Mo Follow-­‐up): PFS Local 100 PaXents (%) Central HR: 0.44 (95% CI: 0.36-­‐0.53; Log rank P value: < 1 x 10-­‐16) EVE + EXE: 7.4 mos PBO + EXE: 3.2 mos 80 100 80 EVE + EXE (E/N = 267/485) PBO + EXE (E/N = 190/239) 60 60 40 40 20 20 0 HR = 0.36 (95% CI: 0.28-­‐0.45; Log rank P value: < 1 x 10-­‐16) EVE + EXE: 11.0 mos PBO + EXE: 4.1 mos EVE + EXE (E/N = 155/485) PBO + EXE (E/N = 127/239) 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Wks 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Wks PaXents at Risk, n Everolimus 485 436 365 303 246 188 136 96 64 45 34 21 13 9 2 2 0 Everolimus 485 422 351 284 224 176 119 86 57 38 32 22 12 7 2 2 0 Placebo 0 0 0 Placebo 0 0 0 239 190 131 95 63 45 29 19 12 8 6 6 4 2 239 179 112 74 56 36 23 18 8 5 4 4 3 1 •  Significant PFS benefit with everolimus observed in all paXent subgroups including: age, hormone sensiXvity, visceral metastasis, ECOG PS, previous chemotherapy, number of previous therapies, and PR status Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-­‐7. Response and Clinical Benefit Everolimus + Exemestane Placebo + Exemestane 50.5% Percent P < 0.0001 25.5% 12.0% P < 0.0001 1.3% Response Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3-­‐7. Clinical Benefit Common Adverse Events Everolimus +
Exemestane
(n = 482)
All Grades Grade 3/4
Placebo +
Exemestane
(n = 238)
All Grades
Grade 3/4
Stomatitis
59%
8%
11%
<1%
Rash
39%
1%
6%
0
Fatigue
36%
<5%
27%
1%
Diarrhea
33%
<3%
19%
<1%
Decreased appetite
30%
1%
12%
<1%
Nausea
29%
<2%
28%
1%
Noninfectious
pneumonitis
15%
3%
0
0
Hyperglycemia
14%
<6%
2%
<1%
Hortobagyi GN et al. SABCS 2011;Abstract S3-­‐7. Everolimus + Exemestane Ventajas  Eficaz Desenlace PFS / CB Vía administración Oral Desenlaces SAE / Muertes Claramente posterga la progresión de la enfermedad  Conveniente No requiere de administración parenteral  Seguro Pese a sus efectos adversos, aproximadamente 80% lo toleran. Mortalidad por tratamiento en rango aceptable.  Generalizable Inclusión No hay subgrupos grandes que no sean candidatas potenciales (excepto enfermedad pulmonar crónica). Amplia Everolimus + Exemestane Ventajas & Desventajas  Eficaz Desenlace PFS / CB / OS Vía administración Oral Claramente posterga la progresión de la enfermedad No sabemos si se incrementa la supervivencia  InConveniente No requiere de administración parenteral Depende del cumplimiento de la paciente, requiere de compromiso DIARIO, potencial de abuso del sistema  InSeguro Desenlaces SAE / Muertes Pese a sus efectos adversos, aproximadamente 80% lo toleran. Mortalidad por tratamiento en rango aceptable. Infecciones y muertes tóxicas más comunes que con sólo exemestano.  No Generalizable Inclusión No hay subgrupos grandes que no sean candidatas potenciales (excepto enfermedad pulmonar crónica). Costo-­‐efecKvidad desconocida. Requiere de un entorno ópKmo para la paciente con acompañamiento de Familia/Cuidador, MD, QF Amplia / Restringida Pausa ACTIVA ¿Adopción para todas? -­‐ Eficacia Adaptación... Por ejemplo... -­‐ 1ª Línea: Fulv + Ana (SWOG S0026) -­‐ 2ª Línea: Exemestano + Everolimus (BOLERO-­‐2) AlternaXvas -­‐ CONFIRM ¿Adopción para ninguna? -­‐ Eventos adversos -­‐ Muertes Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas Progresión Bajo riesgo IAE + mTORi Progresión Bajo riesgo IAE: Inhibidor de aromatasa esteroideo mTORi: Inhibidor del mTOR Cáncer de mama metastásico Exemestano + Everolimus Inhibidor Aromatasa no esteroideo Anastrozol / Letrozol Bajo riesgo (Hueso/
Tejidos blandos) ? Fulvestrant (Dosis CONFIRM) Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000
Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000
Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.
Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.
Modelo estándar 3 Post BOLERO-­‐2 A Phase III Randomized Trial of Anastrozole Versus Anastrozole and Fulvestrant as First-­‐Line Therapy for Postmenopausal Women with MetastaKc Breast Cancer: SWOG S0226. Study Design Postmenopausal, ER
/PR-­‐posiXve metastaXc
breast cancer (N = 690) Anastrozole -­‐ 1 mg PO daily Treatment unXl progression; crossover to
fulvestrant strongly encouraged aser progression R Primary endpoint: Progression-­‐free survival Anastrozole – 1 mg PO daily First cycle of 28 days: Fulvestrant – 500 mg IM (2x5mL) Day 1 Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 14 Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 28 Subsequent cycles of 28 days: Fulvestrant – 250 mg IM (1x5mL) Day 28 Treat unXl progression Mehta RS et al. SABCS 2011;Abstract S1-­‐1. Primary Endpoint: Progression-­‐Free Survival Anastrozole + Fulvestrant (268 events) Anastrozole (297 events) StraKfied log-­‐rank p = 0.0070 Median PFS Anastrozole 13.5 mos (95% CI 12.1-­‐15.1) CombinaXon 15.0 mos (95% CI 13.2-­‐18.4) HR = 0.80 (95% CI 0.68-­‐0.94) Secondary Endpoint: Overall Survival Median OS Anastrozole 41.3 mos (95% CI 37.2-­‐45.0) CombinaXon 47.7 mos (95% CI 43.4-­‐55.7) HR = 0.81 (95% CI 0.65-­‐1.00) Anastrozole + Fulvestrant (154 deaths) Anastrozole (176 events) StraKfied log-­‐rank p = 0.049 With permission from Mehta RS et al. SABCS 2011;Abstract S1-­‐1. Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico Mujeres postmenopáusicas Progresión Bajo riesgo IAE + mTORi IAE: Inhibidor de aromatasa esteroideo IANE: Inhibidor de aromatasa no esteroideo mTORi: Inhibidor del mTOR Progresión Bajo riesgo Exemestano + Everolimus IANE Anastrozol / Letrozol Cáncer de mama metastásico Bajo riesgo (Hueso/
Tejidos blandos) Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000
Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000
Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
Mehta RS, et al. SABCS, 2011
Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.
? IANE + Fulvestrant Anastrozol + Fulvestrant Modelo no estándar Post BOLERO-­‐2 / SWOG 0226 ... En resumen:
Conclusiones
SCENE
Everolimus + Exemestano en cáncer de mama
  BOLERO-2 cumplió
su objetivo de eficacia
UNA BUENA OPCIÓN DESPUÉS DE
ANASTROZOL/LETROZOL...
  Las señales de
seguridad no son
idóneas
Yang
  Se prueba el principio
de resensibilización
hormonal por mTORi
Ying
  Se requiere de
selección apropiada y
seguimiento
cuidadoso... Curva de
aprendizaje
  Balance de costoefectividad
desconocido
Referencias ANASTROZOL
Bonneterre J, et al. J Clin Oncol 18:3748-3757, 2000
Nabholtz JM. et al. .J Clin Oncol 18:3758-3767, 2000
LETROZOL
Mouridsen H, et al. J Clin Oncol 21:2101-2109, 2003.
EXEMESTANO
Paridaens RJ, et al. J Clin Oncol. 26:4883-90, 2008.
Lønning PE, et al. J Clin Oncol. 18:2234-44, 2000.
Mauriac L, et al. Breast Cancer Res Treat. 117:69-75, 2009.
FULVESTRANT
Di Leo A, et al. J Clin Oncol. 28:4594-600, 2010.
Bergh J, et al. J Clin Oncol. 30:1919-25, 2012
Mehta RS, et al. SABCS, 2011
TARGETED THERAPY
Niraula S, et al. J Clin Oncol. 2012 Jul 16. [Epub ahead of print]
EVEROLIMUS
Baselga J, et al.. N Engl J Med..366:520-9, 2012.