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Septiembre de 2005
VOLUMEN 9
NÚMERO 3
SEPTIEMBRE DE 2005
Revista Colombiana de Cancerología
Volumen 9 No. 3
ISSN 0123-9015 Tarifa postal reducida No. 996 - Vence Dic/2006
Artículos originales
Mortalidad y complicaciones asociadas a nefrostomías
percutáneas en pacientes con cáncer avanzado de
cuello uterino
Andrés Felipe Cardona - Javier Garzón - Erik Burgos
Lina María Abenoza - Jorge Cortés - Pedro Ramos
Enterocolitis neutropénica: revisión sistemática de
casos publicados
Andrés Felipe Cardona - Ludovic Reveiz - Edgar Ospina
Alexandra Casasbuenas - Diego Aponte -Pedro Ramos
Artículos de revisión
Detección temprana del cáncer de mama: aspectos
críticos para un programa de tamizaje organizado
en Colombia
Sandra Díaz - Marion Piñeros - Oswaldo Sánchez
Seminarios en urgencias oncológicas
Infiltrados pulmonares en los pacientes con cáncer:
enfoque en urgencias
Mauricio Luján
Investigación en oncología
¿Niveles de evidencia o niveles de mundo?
Zulma Ortiz - Marcelo García
Imágenes en oncología
Mieloma múltiple
Leonardo Enciso - María Veneranda Quintero
Caso clínico
Carcinoma corticosuparrenal: estado actual de nuestro
conocimiento
Nydia Elvira Pabón - Constanza Gómez
Gloria Garavito - Camilo Jiménez
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA
ISSN 0123-9015. La Revista Colombiana de Cancerología es editada y publicada en Bogotá, D.C., Colombia,
por el Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. El Instituto se reserva todos los derechos
inclusive los de traducción y reproducción.
Archivo histórico
Canon et tuberculosis
Alexandra Casasbuenas - Andrés Felipe Cardona
Pedro Ramos
Página de los ex alumnos
Tulio Ernesto Ávila
Gloria Ordóñez
Cartas al editor
Publicación científica del Instituto Nacional de Cancerología
El sentido de la búsqueda
Diana Rivera
Las enfermedades raras en Colombia: abandono del
sistema de salud
Camilo Jiménez
Respecto de las omisiones del volumen 9 número 2
Carlos Rada
Erratum
Contenido
Contents
Editorial
Editorial
Frente al debate
In front of the debate
Juan Carlos González
71
Juan Carlos González
Artículos originales
Original articles
Mortalidad y complicaciones asociadas a
nefrostomías percutáneas en pacientes con
cáncer avanzado de cuello uterino
Mortality and complications associated with
percutaneous nephrostomy in patients with ureteral
obstruction related to advanced cervical cancer
Andrés Felipe Cardona - Javier Garzón
Erik Burgos - Lina María Abenoza
Jorge Cortés - Pedro Ramos
Enterocolitis neutropénica: revisión sistemática
de casos publicados
Andrés Felipe Cardona - Ludovic Reveiz
Edgar Ospina - Alexandra Casasbuenas
Diego Aponte - Pedro Ramos
Andrés Felipe Cardona - Javier Garzón
Erik Burgos - Lina María Abenoza
Jorge Cortés - Pedro Ramos
73
Systematic review of case reports concerning adults
suffering from neutropenic enterocolitis
Andrés Felipe Cardona - Ludovic Reveiz
Edgar Ospina - Alexandra Casasbuenas
Diego Aponte - Pedro Ramos
Artículo de revisión
Review article
Detección temprana del cáncer de mama:
aspectos críticos para un programa de tamizaje
organizado en Colombia
Early detection of breast cancer: critical
aspects for an organized screening
programme in Colombia
Sandra Díaz - Marion Piñeros
Oswaldo Sánchez
Sandra Díaz - Marion Piñeros
Oswaldo Sánchez
93
Seminarios en urgencias oncológicas
Semminars in oncologic emergencies
Infiltrados pulmonares en los pacientes con
cáncer: enfoque en urgencias
Pulmonary infiltrates in cancer patients: a
practical focus for the emergency service
Mauricio Luján
Mauricio Luján
106
Investigación en oncología
Research in oncology
¿Niveles de evidencia o niveles de mundo?
¿Levels of evidence or levels of world?
Zulma Ortiz - Marcelo García
Zulma Ortiz - Marcelo García
Imágenes en oncología
Images in oncology
Mieloma múltiple
Multiple myeloma
Leonardo Enciso - María Veneranda Quintero
Caso clínico
Carcinoma corticosuprarrenal: estado actual de
nuestro conocimiento
Adrenocortical carcinoma:
state of the art
Nydia Elvira Pabón - Constanza Gómez
Gloria Garavito - Camilo Jiménez
Nydia Elvira Pabón - Constanza Gómez
Gloria Garavito - Camilo Jiménez
Archivo histórico
Historical archive
Canon et tuberculosis
Canon et tuberculosis
Alexandra Casasbuenas
Andrés Felipe Cardona - Pedro Ramos
Alexandra Casasbuenas
Andrés Felipe Cardona - Pedro Ramos
Página de los ex alumnos
Alumni page
Tulio Ernesto Ávila
Tulio Ernesto Ávila
Gloria Ordóñez
115
Leonardo Enciso - María Veneranda Quintero
Clinical case
Gloria Ordóñez
El sentido de la búsqueda
The sense of the search
Las enfermedades raras en Colombia: abandono
del sistema de salud
Uncommon illnesses in Colombia: abandonment of
the health system
Respecto de las omisiones del volumen 9
número 2
Regarding the omissions of the volume 9
number 3
Carlos Rada
137
Diana Rivera
Camilo Jiménez
Carlos Rada
Erratum
Erratum
Recomendaciones para los autores
Author´s instructions
123
136
Letters to the editor
Camilo Jiménez
120
130
Cartas al editor
Diana Rivera
82
138
139
140
141
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):71-72
69
Comité editorial
Editor Jefe
Carlos Vicente Rada
Director General
Instituto Nacional de Cancerología
Editores Ejecutivos
Andrés Felipe Cardona
Grupo Oncología Clínica
Instituto Nacional de Cancerología
Marion Piñeros
Grupo Área Salud Pública
Instituto Nacional de Cancerología
Asistente
Adriana Alicia León
Evaluación y corrección de estilo
Carlos Arturo Hernández
Cómite Editorial
Carlos Arturo Hernández
Enrique Cadena
Miguel Orticochea
Profesor Emérito INC
Myriam Rodríguez
Luis Felipe Torres
Diego Soto
Profesor Emérito INC
María Josefa Duque
Raúl Murillo
María Mercedes Bravo
Enrique Ardila
Comité de Ética e
Investigaciones
Carlos Vicente Rada
Raúl Murillo
Rosario Albis
Alejandro Garrido
Sonia Abondano
Marion Piñeros
Alba Lucía Cómbita
Gustavo Hernández
Ricardo Sánchez
Nelcy Peñaranda
Bertha Landazábal
Luis Arturo Lizcano
Subcomité de Investigación
Clínica
Subcomité de Investigación
Epidemiológica y Salud Pública
Gustavo Hernández
Luis Arturo Lizcano
Álvaro Quintero
Rosalba Ospino
Diana Esperanza Rivera
Subcomité de Investigación en
Biología del Cáncer
María Mercedes Bravo
Luis Arturo Lizcano
Martha Lucía Serrano
Ricardo Cendales
Mónica Molano
Marco Aurelio Venegas
Luis Arturo Lizcano
Octavio Martínez
Rafael Tejada
Pedro Luis Ramos
María Cristina López
Amaranto Suárez
Mónica Patricia Ballesteros
Portada
Resonancia mamaria en una mujer de 64 años que muestra lesión nodular
hiperintensa (T2w) con alteración de la arquitectura del parénquima adyacente y adenomegalia regional. En el fondo se encuentra la sobreexpresión
de la proteína de membrana Her2/neu evaluada por examen microscópico
de secciones del tumor, obtenidas por inclusión en parafina, mediante
técnicas de inmunohistoquímica. El diagnóstico patológico fue carcinoma
lobulillar infiltrante.
Cortesía de la doctora Sandra Marcela Gómez, residente de radiología de la
Fundación Santafé de Bogotá, Universidad el Bosque y del doctor Germán
Barbosa, patólogo oncólogo del Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Producción editorial
[email protected]
La Revista Colombiana de Cancerología es la publicación oficial del Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. y se publica cada tres meses. Los conceptos que
en ella aparecen son responsabilidad exclusiva de los autores. La correspondencia debe ser enviada a la calle 1a No. 9-85, Apartado Aéreo 17158, Bogotá,
D.C., Colombia. Teléfono. (571) 3340762, 3340785, 3340796 o al fax (571) 3340760 - Home page: http//www.cancer.gov.co, correo electrónico: ceditorial@
incancerologia.gov.co. Tarifa postal reducida No. 996; vence: diciembre de 2006. El Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. se reserva todos los derechos,
inclusive los de traducción en Estados Unidos, Gran Bretaña, México, Chile y todos los países signatarios de la Convención Panamericana y de la Convención
Internacional sobre Derechos de Autor. Se prohibe la reproducción o reimpresión, total o parcial de su contenido sin la autorización previa por escrito del
Instituto, bajo las sanciones establecidas en las leyes, por cualquier medio o procedimiento, comprendidas la reprografía y el tratamiento informático, y la
distribución de ejemplares mediante alquiler o préstamos públicos. Bogotá D.C., Colombia.
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Editorial
Frente al debate
A nivel mundial en el mes de octubre se decreta una jornada de concientización contra el cáncer de
seno. Esta iniciativa fue propuesta por la entonces primera dama norteamericana, Betty Ford, como
sobreviviente de un cáncer de mama, y continuada por Hillary Clinton, para reforzar el trabajo que
ya la señora Ford impulsara. Este mes ha marcado el inicio de múltiples iniciativas que van desde
la creación de una oficina especializada para los asuntos de la mujer hasta el aumento de recursos,
de forma progresiva, para el desarrollo de investigaciones sobre la materia, así como la toma de
conciencia frente a esta enfermedad apoya a más de 2 millones de mujeres en los Estados Unidos,
tal como lo relata Maureen Hogan Casamayou en su libro The politics of breast cancer (1).
En Colombia, a pesar de no existir unanimidad frente a la fecha también se ha empezado a
celebrar en los últimos años, en el mes de octubre, un día del cáncer de seno. En contraste con
la iniciativa norteamericana, esta celebración no involucra destinación de recursos fijos para la
investigación, ni mucho menos la generación de campañas de iniciativa estatal para que la población tome conciencia sobre esta enfermedad, pese a que en Colombia, el cáncer de mama se
perfila como un problema de salud pública que va en incremento y, aunque la incidencia es baja
en comparación con la de países como Estados Unidos, ello no es cortapisa para que se planee e
introduzcan estrategias de detección temprana para su control.
No obstante, y ante el perfil de usuarias que atiende el Instituto Nacional de Cancerología
(INC), se propuso el desarrollo de un documento que permita responder la pregunta de cuál es
el mejor método de tamizaje para cáncer de mama en Colombia -considerado como un país en
vía de desarrollo- mostrando que se pueden adelantar iniciativas estratégicas que respondan a la
realidad nacional. La respuesta a esta inquietud se ha construido con el apoyo de la Universidad
Nacional de Colombia, bajo la figura de una guía de tamizaje; distante de lo que debe ser la reforma
a la Resolución 412 de 2000 o normas técnicas y guías de atención.
La guía de tamizaje, de pronta aparición, ha sufrido el proceso típico de toda formulación de
política pública dentro de una democracia, en la cual han intervenido todos los actores que, de
alguna u otra forma, consideran deben sentirse reflejados en ella. Por supuesto, las sociedades científicas en cabeza de la Asociación Colombiana de Radiología, la industria farmacéutica, senadores
y académicos que representan el tema de género han aportado su cuota de interés al debate.
Vale la pena destacar que en este juego de intereses se ha tergiversado la política sobre la
base de los asuntos económicos. Pero este no es un asunto nuevo o de poca monta; su ancestro
inmediato podemos rastrearlo en 1993 con la expedición de la Ley 100, en la que se terminó
de articular un escenario de salud regido por la competencia, en el cual ha venido imperando
la regla de oro del mercado. Lejos de cualquier visión de corte sindical, los asuntos de la salud
pública se han convertido en asuntos del resorte económico, acentuando el enfrentamiento entre
salud pública y economía. Así las cosas, la relación costo-efectividad repercute en iniciativas
como las guías de tamizaje, e involucran no sólo el interés particular de uno u otro sector, sino
las implicaciones del cuánto se requiere, no sólo para la implementación de la política, sino,
además, de cuánto se requiere para que en un plan obligatorio de salud (POS) se incluya lo
que en éstas se ordena. Desde otro ángulo, se puede observar, que los prestadores de servicios
de salud, ven en el desarrollo de estas iniciativas afectación a sus intereses económicos; allí se
corrobora lo dicho.
Existe una gran falencia y distancia entre lo que debe ser la prestación de un servicio y el
negocio del servicio puesto en términos de atención. Dicho sea de paso, en la ampliación de las
coberturas se marca la ganancia, no importa cuántos ingresen al sistema, ni con qué calidad se
les atienda, lo importante es cuánto cotizan. Ahí se genera un problema de fondo al definir la
política pública. Programas como el tamizaje, bien sea de oportunidad u organizado, iniciativas
como las de cesación a fumadores, o la atención y suministro de medicamentos onerosos a pacientes con VIH/sida o cáncer, dan fe de lo dicho. Pero es más preocupante que ante la andanada
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71
ALGUNAS CONSIDERACIONES ANTROPOLÓGICAS Y RELIGIOSAS ALREDEDOR DE LA MENSTRUACIÓN
de acciones de tutela que obligan al sistema a suministrar medicamentos o practicar procedimientos no
contemplados en el POS, no exista, ante la contundente evidencia, una respuesta que viabilice su reforma.
La cobertura y la atención son diametralmente opuestas y distan de la realidad nacional. Sin embargo,
todo político o hacedor de políticas entiende que se requieren argumentos no sólo para aclarar su posición
respecto de un problema, sino también para atraer más simpatizantes. Aun cuando una política se explique
mejor por las acciones de grupos que persiguen fines egoístas, quienes traten de justificarla deberán apelar
al interés público -reflejado en las organizaciones de base, ONG, etc.- los méritos intelectuales del caso, el
ejemplo de las sociedades científicas que exceden el debate rentista, tal y como lo afirma el profesor Majone
(2). Es de notar que el debate puesto en la academia dista del debate puesto en términos de definición política o de interés económico.
De allí que la argumentación es un proceso fundamental que siguen los gobernantes y los ciudadanos para
llegar a sus decisiones formales. Por tal motivo las guías en mención requieren de la argumentación y de la
solidez que da el rigor científico. En este sentido es imprescindible y urgente la generación de conocimiento
en múltiples aspectos sobre el cáncer de mama en nuestro país, así como la difusión de opiniones sobre el
quehacer en respuesta a una preocupación común. Al respecto, se han publicado distintos artículos en recientes números de la Revista Colombiana de Cirugía (3,4) y lo propio lo desarrollan en un artículo de revisión
Marion Piñeros y Sandra Díaz, en el presente número de la revista del Instituto Nacional de Cancerología.
De esta forma, queda sentado que en el cruce de opiniones y argumentos, cuando se entrecruzan la ciencia,
la tecnología y la política, los criterios científicos chocan con las normas legales de las evidencias y con las
nociones políticas; las conclusiones fácticas no se pueden separar fácilmente de las consideraciones sobre la
factibilidad de los supuestos del oponente y de su selección de evidencias o metodologías. En virtud de no
existir ningún procedimiento objetivo para verificar las conclusiones del análisis, la credibilidad del experto
se vuelve tan importante como su capacidad.
Es por ello que no se aceptan argumentos basados en el interés particular o de gremio, por lo que se debe
apelar al criterio juicioso de quienes realmente son expertos comprometidos en atender los problemas que se
han señalado al inicio del presente. Bienvenido el debate con argumentos, si bien el analista político requiere
de juicios de valor para decidir sobre algo importante en materia de política, esos juicios deben ser validados,
valorados y justificados por expertos a fin de ser mostrados a la opinión pública.
Referencias
1
Hogan M. The politics of breast cancer. Washington D.C. Georgetown University Press; 2001.
2
Majone GD. Evidence, Argument, and Persuasion in the Policy Process. New Haven: Yale University Press; 1992.
3
Sanabria AE, Romero J. La mamografía como método de tamizaje para el cáncer de seno en Colombia. Rev Colom
Cir 2005;20(3):158-65.
4
González MA. Cáncer Mamario. Rev Colom Cir 2005;20(3):144-49.
Juan Carlos González
Politólogo, Ms. en Ciencia Política, Grupo Políticas y Movilización Social, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.,
Bogotá, D.C., Colombia
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REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):71-72
ANDRÉS FELIPE CARDONA, JAVIER GARZÓN, ERIK BURGOS, LINA MARÍA ABENOZA, JORGE CORTÉS, PEDRO RAMOS
Artículos originales
Mortalidad y complicaciones asociadas a
nefrostomías percutáneas en pacientes
con cáncer avanzado de cuello uterino
Mortality and complications associated with percutaneous
nephrostomy in patients with ureteral obstruction
related to advanced cervical cancer
Andrés Felipe Cardona1, Javier Ricardo Garzón2, Erick Burgos2, Lina María Abenoza2,
Jorge Alberto Cortés3, Pedro Luis Ramos1
1Grupo de Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
2 Grupo de Medicina Interna, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
3 Grupo de Infectología, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.,
Departamento de Infectología Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D.C., Colombia.
Resumen
Introducción. La nefrostomía percutánea es una técnica bien establecida que permite la rápida resolución de la obstrucción ureteral y la recuperación de la función renal en pacientes con uropatía obstructiva. Sin embargo, su papel en el
manejo de la falla renal secundaria a la obstrucción de la vía urinaria por neoplasias abdominales avanzadas es controvertido.
Objetivo. Describir las variables demográficas, las complicaciones asociadas a la intervención, el curso de la uropatía obstructiva y
varios desenlaces relacionados con la morbilidad y la mortalidad secundarios a la derivación percutánea de la vía urinaria.
Materiales y métodos. Se incluyeron 106 casos con cáncer avanzado de cuello uterino y obstrucción ureteral tratada con nefrostomía
percutánea. Las pacientes se dividieron en dos grupos; en el A se incluyeron 37 mujeres con cáncer localmente avanzado de cuello
uterino, recientemente diagnosticado y sin tratar, y en el grupo B, 69 pacientes con tumores recurrentes en progresión.
Resultados. Se incluyeron en el estudio 106 mujeres con edades entre 24 y 75 años (media=46,2, DE±13,1); 9 tenían cáncer estado
IIB de cuello uterino (8,5%); 68, tumores estado IIIB (64%), y 29 (27,5%) se clasificaron en el estado IVA. Ciento dos mujeres recibieron
radioterapia pélvica más braquiterapia, y 4 fueron tratadas concomitantemente con quimioterapia más radioterapia. En 90
pacientes se diagnosticó obstrucción urinaria bilateral y en 16 fue unilateral. El 90% de las pacientes tenían pruebas anormales
de función renal en el momento de la realización del procedimiento. El 13,2% de las pacientes presentó sangrado después del
procedimiento; 26%, alteraciones hidroelectrolíticas; 12%, abscesos intra o perirrenales, y 6%, infección en el sitio de inserción.
La mediana de permanencia de las nefrostomías fue de 5,2 y 6,9 meses para los grupos A y B, respectivamente. Durante este
tiempo, 53% de los sujetos requirió 1 o más cambios del catéter y se documentaron 147 episodios de infección de vías urinarias
(3,12 infecciones por cada 100 días-catéter). Las infecciones recurrentes fueron más frecuentes en las pacientes del grupo B
(p=0,03), en aquéllas con albúmina menor de 2,5 mg/dl (p=0,011), en las que se había diagnosticado fístula recto o vesicovaginal
(p=0,02) y en las requirieron más de dos cambios de los catéteres (p=0,05). El 37% (n=39) de las pacientes murió por sepsis
de origen urinario. A partir de la derivación percutánea de la vía urinaria, el promedio de estancia hospitalaria fue de 71 días y
Correspondencia:
Andrés Felipe Cardona, Grupo Oncologia Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Calle 1 No. 9-85, Bogotá, D.C., Colombia - Teléfono: 571-3341111 (552)
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 02/03/2005; aceptado: 12/05/2005
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MORTALIDAD Y COMPLICACIONES ASOCIADAS A NEFROSTOMÍAS PERCUTÁNEAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE CERVIX AVANZADO
la mediana de supervivencia fue de 14,9 y de 7,3 meses en los grupos A y B, respectivamente. Después de la realización de la
nefrostomía, el promedio de días de hospitalización atribuibles a infección urinaria fue de 20,3 días.
Conclusión. En pacientes con enfermedad recurrente en progresión, a pesar de tener un buen estado funcional basal, la
derivación percutánea de la vía urinaria no es recomendable debido a la elevada proporción de complicaciones atribuibles,
especialmente de origen infeccioso.
Palabras clave: Nefrostomía percutánea, efectos adversos, derivación urinaria, neoplasmas del cuello uterino, mortalidad.
Abstract
Introduction: Percutaneous nephrostomy is a well-established technique leading to the rapid resolution of ureteral obstruction and recovery of renal function in patients suffering from obstructive uropathy. However, its role in managing renal
failure secondary to obstruction due to advanced abdominal neoplasia remains controversial.
Objective: Describing the demographic variables, the complications associated with intervention, the course of obstructive
uropathy and several outcomes.
Materials and methods: 106 cases suffering from advanced cancer of the cervix and ureteral obstruction treated with
percutaneous nephrostomy were included in the study. The patients were divided into 2 groups; 37 women with locally
advanced, recently diagnosed cancer of the cervix which had not been treated so far were included in group A and 69
patients having recurrent tumours were included in group B.
Results: 106 women, aged 24 to 75 (46,2 mean, SD±13,1), were included in this study; 9 (8,5%) had cancer of the cervix stage
IIB, 68 (64%) had tumours stage IIIB and 29 (27,5%) were suffering from IVA stage. 102 women received pelvic radiotherapy
plus brachytherapy and 4 were treated with chemotherapy plus radiotherapy concomitantly. 90 patients were diagnosed
as suffering bilateral urinary obstruction; this was unilateral in 16 of them. 90% of the patients had abnormal renal function tests when undergoing the procedure. 13,2% of the patients presented bleeding following the procedure, 26% had
hydro-electrolytic alterations, 12% of the patients had intra- or peri-renal abscesses and 6% had an infection at the insertion
site. The mean of how long nephrostomy was applied was 5,2 and 6,9 months for groups A and B respectively. 53% of the
patients required 1 or more changes of catheter during this time and 147 episodes of infection of the urinary routes were
documented (3,12 infections for each 100 days/catheter). Recurrent infection was more frequent in patients from group B
(p=0,03), in those with an albumin level less than 2.5 mg/dl (p=0,011), in those who had been diagnosed as having rectal
or vesicovaginal fistula (p = 0,02) and in those requiring more than 2 changes of catheter (p=0,05). 37% (n=39) of the patients died from sepsis having a urinary origin. Average stay in hospital (DPVU) was 71 days and mean survival 14,9 and 7,3
months in groups A and B, respectively. The average number of days of being hospitalised attributable to urinary infection
following nephrostomy was 20,3 days.
Conclusion: DPVU is not recommendable in patients suffering from recurrent disease (in spite of having a good base
functional state) due to the large proportion of ascribable complications, especially of infectious origin.
Key words: Nephrosotomy, percutaneous, adverse effects, urinay diversión, cervix neoplasms, mortality.
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REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):73-81
ANDRÉS FELIPE CARDONA, JAVIER GARZÓN, ERIK BURGOS, LINA MARÍA ABENOZA, JORGE CORTÉS, PEDRO RAMOS
Introducción
El cáncer de cuello uterino es uno de los problemas
de salud pública más importantes en Latinoamérica
y el Caribe. Según datos de la International Agency
for Research in Cancer (IARC), en la década de
1990 representó la causa más común de cáncer para
las mujeres de la región (52.000 casos nuevos cada
año) y la cuarta causa de muerte entre aquéllas con
15 a 64 años de edad (25.000 muertes al año) (1).
La Organización Panamericana de la Salud (OPS)
estimó que 60% de las neoplasias del cuello uterino
se presentan en mujeres en edad fértil y que en 40%
de ellas, el tumor se diagnostica en etapa avanzada
(2). A nivel mundial, 80% de las muertes por cáncer de cuello utrino se presenta en países en vía de
desarrollo (1).
La uropatía obstructiva ocasiona cambios estructurales y funcionales en la vía urinaria que dificultan
el flujo normal de la orina y que originan tardíamente
insuficiencia renal. La cuarta parte de las mujeres con
neoplasias ginecológicas cursa durante la enfermedad
con algún grado de obstrucción en la vía urinaria,
que en 70% de los casos es secundaria a infiltración
tumoral o a compresión extrínseca de los uréteres
(3). En 1985, se registraron 397.000 egresos hospitalarios por obstrucción urinaria en Estados Unidos,
lo que permitió estimar que, aproximadamente, 166
sujetos por 100.000 habitantes presentan anualmente esta condición por diferentes causas (4,5).
En mujeres con patología urológica, la obstrucción
aguda o crónica de causa tumoral representó el sexto
diagnóstico de egreso (94 pacientes por 100.000
salidas) y, de ellas, 2% desarrolló insuficiencia renal
crónica (5).
entre las que se encuentran el dolor, la hemorragia
y la infección (7). Además, entre 12% y 24% de las
pacientes permanece con alteración en la función
renal y requieren terapia de reemplazo por termino
indefinido (7).
Las infecciones constituyen el inconveniente
principal a largo plazo; algunos reportes han descrito
pielonefritis en 12% a 33% de las pacientes con
cáncer de cuello uterino en progresión, sometidas
a DPVU, con una mortalidad atribuible a sepsis
secundaria en 3% a 5% de los casos (8). En la
actualidad, se consideran dos grupos de pacientes
con cáncer de cuello uterino para la realización de
nefrostomías por derivación; en primer lugar, las
mujeres con neoplasias potencialmente curables
que no han recibido tratamiento y, en segundo lugar,
quienes fueron expuestas a radioterapia pélvica que
no tienen evidencia clínica de enfermedad y presentan obstrucción por otras causas (9). Por el momento,
la decisión de llevar a cabo la intervención en sujetos
con neoplasias en progresión está sujeta a las condiciones generales de cada paciente, a la expectativa y
a la calidad de vida que se desea proporcionar.
Este estudio muestra un análisis detallado de la
morbilidad y la mortalidad asociadas a la derivación
percutánea de la vía urinaria en 106 pacientes con
cáncer del cuello uterino en progresión, realizadas
entre enero de 1999 y diciembre de 2004 en el
Instituto Nacional de Cancerología E.S.E. (INC) de
Bogotá, D.C., Colombia. El objetivo es describir las
variables demográficas, las complicaciones asociadas
a la intervención, el curso de la uropatía obstructiva
y varios desenlaces.
Materiales y métodos
A partir de 1955, cuando Goodwin describió
la primera punción externa del sistema colector,
múltiples series han referido diversas técnicas
para la derivación percutánea de la vía urinaria
(DPVU) en pacientes con cáncer (6). Existe una
gran controversia acerca de la utilidad y la seguridad de este procedimiento en mujeres con cáncer
recurrente de cuello uterino previamente tratadas o
en aquéllas con neoplasias en estado avanzado que
se encuentran en manejo con intención paliativa. En
ellas, se ha encontrado una limitada supervivencia
después de la derivación (mediana entre 6,5 y 26
semanas) y una alta proporción de complicaciones
Se revisaron las historias clínicas de 856 pacientes
del INC, que ingresaron entre los años 1999 y 2004
con el diagnóstico de cáncer localmente avanzado
de cuello uterino (estados IIB a IVA de la FIGO),
tratadas con radioterapia y braquiterapia o, en algunos casos, con radioterapia más quimioterapia
a base de cisplatino. Los casos se identificaron en
el registro institucional de cáncer, la base de datos
del Grupo de Medicina Interna y el registro del
Grupo de Imágenes Diagnósticas y de Radiología
Intervencionista; 106 casos cumplieron los criterios
de inclusión considerados en el estudio: edad mayor
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):73-81
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MORTALIDAD Y COMPLICACIONES ASOCIADAS A NEFROSTOMÍAS PERCUTÁNEAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE CERVIX AVANZADO
de 18 años, diagnóstico confirmado de cáncer escamocelular de cuello uterino y obstrucción ureteral
unilateral o bilateral establecida por ultrasonografia
y tratada con nefrostomía percutánea. Las pacientes
se dividieron en dos grupos; en el grupo A se incluyeron 37 mujeres con cáncer localmente avanzado
de cuello uterino, recientemente diagnosticado y
sin tratar que requirieron la DPVU para resolver
temporalmente la obstrucción, con la finalidad de
permitir la administración del tratamiento con intención curativa. El grupo B estuvo compuesto por
69 pacientes con tumores recurrentes en quienes la
nefrostomía se utilizó para estabilizar la condición
clínica y permitir la instauración de diversas intervenciones paliativas.
de infección complicada de la vía urinaria), curso
clínico y desenlace.
Los resultados se obtuvieron y describieron por
medio de la determinación de frecuencias absolutas,
relativas, medidas de tendencia central y de dispersión. El cruce de variables se realizó con tablas de
contingencia sometidas a pruebas de dependencia y
asociación usando la prueba de ji al cuadrado (X2) o
la prueba exacta de Fisher cuando fue necesario. Para
todos los casos, el nivel de significancia fue p<0,05.
Las estimaciones de supervivencia se hicieron utilizando el modelo no paramétrico del límite del
producto (Método de Kaplan-Meier).
Resultados
La punción percutánea y la inserción de los
catéteres de nefrostomia las realizó el Grupo de
Radiología Intervencionista del INC. Los procedimientos se practicaron con anestesia local bajo guía
ecográfica y fluoroscópica. Inicialmente, se practicó
una punción de los cálices inferiores o medios por
abordaje posterior y lateral a la masa lumbar. En
todos los casos se empleó una aguja chiva 22G y se
hizo una pielografía después de la punción, mientras,
sólo en algunos se efectuó una técnica en tándem
con aguja 16; en otros, según la disponibilidad de los
insumos, se utilizó la técnica coaxial con micropunción en la que se avanzó una guía 0,4 a través de la
chiva. Una vez se alcanzó la pelvis renal, se practicó
dilatación y, sobre una guía metálica 0,35, se ubicó
el catéter Pigtail 10-12F (diferentes referencias según
disponibilidad del servicio) de las casas Cooke MD
Tech ® y Chesilk ®. Los dispositivos se fijaron a la
piel con apósitos y se dejaron en drenaje libre por
un sistema cerrado mediante una bolsa estéril de
recolección.
Las historias clínicas de los sujetos incluidos
las valoraron dos pares independientes de investigadores, quienes registraron la información en un
formato diseñado para el estudio. Posteriormente, se
digitaron en una base de datos y se analizaron usando
el paquete estadístico SPSS 11.0. Los parámetros
considerados y analizados fueron las variables demográficas, algunos datos de laboratorio (nitrógeno
ureico y creatinina, tomados antes de la realización
del procedimiento y en el día 10 y 30 posterior a la
DPVU, más la albúmina serica), hallazgos microbiológicos (aislamientos de orina durante los periodos
76
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):73-81
Se incluyeron en el estudio 106 mujeres con edades
entre 24 y 75 años (media=46,2, DE±13,1). De éstas,
37 tenían cáncer de cuello uterino recientemente
diagnosticado, localmente avanzado y sin tratar
(grupo A), y 69 tenían tumores recurrentes y en
progresión (grupo B). Nueve pacientes tenían cáncer
de cuello uterino, estado IIB (8,5%); 68, tumores
estado IIIB (64%), y 29 (27,5%), tumores clasificados
como estado IVA. Ciento dos mujeres recibieron
radioterapia pélvica (>40 Gy) más braquiterapia
intracavitaria (>60 Gy) con diversos esquemas de
fraccionamiento y 4 fueron tratadas concomitantemente con quimioterapia más radioterapia. De las
pacientes del grupo A, 32% (n=11) tuvo persistencia
de la enfermedad después de finalizar el tratamiento
con radioterapia y 44% (n=16) presentó recaídas
después de practicada dicha intervención. En todas
las pacientes del grupo B se documentó recaída local
y regional antes de la realización de la DPVU, con
una mediana para la progresión de la enfermedad de
16,3 meses. Sólo 25 pacientes presentaron resolución significativa y duradera de la obstrucción que
permitió el retiro de la nefrostomía en una mediana
de 92 días (rango, 42 a 194 días). En 91% (n=96) de
las mujeres había un estado funcional ECOG menor
de 2 en el momento en que hizo la derivación de
la vía urinaria.
En 90 pacientes se diagnosticó obstrucción urinaria bilateral y en 16 fue unilateral. La uropatía
obstructiva se descubrió por ultrasonografia, en
promedio, 35 días (DE±15,4) antes de la realización
de la DPVU. El 90% de las pacientes tenía pruebas
ANDRÉS FELIPE CARDONA, JAVIER GARZÓN, ERIK BURGOS, LINA MARÍA ABENOZA, JORGE CORTÉS, PEDRO RAMOS
de función renal anormales en el momento de la
realización del procedimiento, con una media de
creatinina de 6,2 mg/dl (DE±4,5) y de nitrógeno
ureico (BUN) de 52 mg/dl (DE±27). Diez días
después, 60% (n=57) había normalizado la creatinina
y, 29% más (n=27), al día 30; 12 mujeres estuvieron
con falla renal permanente (4 del grupo A y 8 del
grupo B), de las cuales sólo 5 recibieron terapia de
reemplazo con hemodiálisis durante una mediana
de 25,4 semanas. El retardo en la recuperación de
la función renal y la permanencia del daño fue superior en el grupo de pacientes con edad mayor de
50 años (X2=8,3 p=0,03), y en las que el intervalo
de tiempo entre la documentación de la obstrucción
y la realización del procedimiento fue mayor a 20
días (X2=9,4 p=0,04).
Catorce pacientes (13,2%) presentaron sangrado después del procedimiento que, en 4 de los
casos, fue significativo y conllevó a choque hemorrágico (el promedio de unidades de glóbulos
rojos empaquetados trasfundidos en este grupo
de pacientes fue de 4,6). Antes de la realización
de la DPVU, 9 sujetos presentaron edema pulmonar y, después de ella, 39 tuvieron alteraciones
hidroelectrolíticas que prolongaron el tiempo de
hospitalización en promedio en 5 días (DE±2). El
12% de los sujetos tuvo abscesos intra o perirrenales que se diagnosticaron, en promedio, 126 días
(DE±32) después de la colocación del dispositivo
para derivación; sólo en una paciente se encontró
colección bilateral y 9 tuvieron infección en el
sitio de inserción.
las pacientes con más de dos infecciones del tracto
urinario. En la tabla 1 se presentan los aislamientos
microbiológicos en orina.
Tabla 1. Aislamientos microbiológicos en orina.
Número
de aislamientos
%
E. coli
56
38,2
SAMR*
20
13,9
K. pneumoniae
13
8,8
P. aeruginosa
11
7,6
C. albicans
10
6,8
M. morganii
5
3,5
A. baumanii
5
3,5
E. faecalis
4
2,7
C. freundii
4
2,7
E. cloacae
3
2,0
K. ascorbata
3
2,0
S. haemolitycus
3
2,0
K. oxytoca
2
1,3
S. marscens
2
1,3
Alcaligenes sp.
2
1,3
P. mirabilis
1
0,6
A. wolfii
1
0,6
S. viridans
1
0,6
R. picketti
1
0,6
147
100
Germen
Total
*Staphylococcus aureus resistente a oxacilina
La mediana de permanencia de las nefrostomías
fue de 5,2 y 6,9 meses para los grupos A y B, respectivamente. Durante este tiempo, el 53% de los sujetos
requirieron 1 o más cambios del catéter (en total, se
practicaron 78 cambios), principalmente, por ruptura, disfunción y retiro accidental. Se documentaron
147 episodios de infección de vías urinarias después
de la derivación (3,12 infecciones por cada 100 díascatéter); el 36% tuvo 2 o menos eventos y el 9,5%,
más de 4. El 66% de las infecciones se adquirieron en
la comunidad y el resto se consideraron hospitalarias.
La mayoría de las infecciones fueron ocasionadas por
gérmenes Gram negativos (76,7%), de los cuales,
39 fueron aislamientos de gérmenes inductores de
betalactamasas de espectro extendido (BLEE). Todos
los gérmenes multirresistentes se encontraron en
Las infecciones recurrentes fueron más frecuentes en las pacientes del grupo B (X2=6,21 p=0,03), en
aquéllas con albúmina menor de 2,5 mg/dl (X2=5,51
p=0,011), en las que se había diagnosticado fístula recto o vesicovaginal después de la derivación
(X2=7,40 p=0,02) y en las que requirieron más de
dos cambios de los catéteres (X2=4,30 p=0,05). El
37% (n=39) de las pacientes murió por sepsis de
origen urinario; la mortalidad fue significativamente
mayor en el grupo de pacientes con infecciones por
gérmenes inductores de BLEE (X2=9,53 p=0,01),
en aquéllas con creatinina mayor de 7,5 mg/dl
(X2=10,32 p=0,002) y en las que tuvieron un BUN
mayor de 80 mg/dl antes de la realización de la
DPVU (X2=8,46 p=0,003). Diez pacientes (9,4%)
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):73-81
77
MORTALIDAD Y COMPLICACIONES ASOCIADAS A NEFROSTOMÍAS PERCUTÁNEAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE CERVIX AVANZADO
recibieron profilaxis antibiótica después de la realización de la nefrostomía.
A partir de la DPVU, el promedio de estancia
hospitalaria fue de 71 días (DE±20) y la mediana
de supervivencia fue de 14,9 y de 7,3 meses, para
los grupos A y B, respectivamente. Después de la
realización de la nefrostomía, el promedio de días
de hospitalización atribuibles a infección urinaria
fue de 20,3 días (DE±9,3) y, la media de días de
tratamiento antibiótico, de 28,2 (DE±12,1).
Discusión
Las neoplasias primarias de cuello uterino, ovario,
colon, próstata y vejiga se relacionan frecuentemente
con obstrucción parcial o completa de la vía urinaria,
especialmente por extensión tumoral o compresión
extrínseca (1-5).
Las derivaciones de la vía urinaria se pueden
realizar mediante la colocación retrógrada de
dispositivos endoluminales (stents), con drenajes
percútaneos o con la canalización anterógrada por
cirugía (9). La derivación mediante nefrostomía
representa uno de los métodos de tratamiento más
empleados en el paciente con insuficiencia renal
secundaria a obstrucción neoplásica. Aunque es
sencillo, y aparentemente eficaz para prolongar la
supervivencia y mejorar la calidad de vida, es rechazada con frecuencia debido a las complicaciones
inherentes al procedimiento y por diversos factores
sociales y psicológicos, a causa del requerimiento
de una bolsa como dispositivo recolector que suele
ser de difícil manejo domiciliario (9-15).
Se han propuesto recientemente nuevas técnicas
que emplean stents más resistentes o el uso de derivaciones externas con dispositivos subcutáneos que
permiten la eliminación de los tubos clásicos de nefrostomía (15). Sin embargo, 10% de los pacientes
tratados con dispositivos endoluminales presenta
complicaciones después del procedimiento y 58%
de los sujetos requiere derivación externa posterior
por obstrucción recurrente debido a progresión de
la enfermedad tumoral (16,17). Por este motivo,
Feng et al. recomiendan la utilización rutinaria de
nefrostomías en pacientes con alta probabilidad de
fallo durante la derivación interna, en particular, en
las mujeres con cáncer avanzado de cuello uterino
78
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):73-81
(18). En el INC, el principal centro de remisión
para el tratamiento del cáncer en Colombia, no se
utilizan de manera rutinaria los stents debido a su
costo; en comparación, se practican anualmente,
aproximadamente, 160 derivaciones externas en
pacientes con neoplasias pélvicas (comunicación
personal).
Comúnmente, el desarrollo de obstrucción urinaria y la falla renal coexisten con un pobre estado
nutricional, con la presencia de anemia secundaria
a sangrado tumoral periódico y con el diagnóstico
subyacente de fístula recto o vesicovaginal (3,6). En
el presente estudio, la tardanza en la recuperación de
la función y la permanencia del daño renal fueron
superiores en el grupo de pacientes mayores de
50 años y en aquéllas con un intervalo prolongado
entre la documentación de la obstrucción y la
realización de la derivación. No obstante, no se
encontró asociación significativa entre la presencia
de insuficiencia renal y los valores de albúmina y en
90% de las pacientes, que tenían pruebas de función
renal anormales en el momento de la realización del
procedimiento, la creatinina se había normalizado al
día 30 de seguimiento.
Cerca de la cuarta parte de los pacientes
con obstrucción desarrollan alteraciones renales
funcionales y estructurales, principalmente,
tubulo-intersticiales. Como consecuencia, se encuentra fibrosis secundaria, mediada por el desequilibrio
entre la síntesis de la matriz extracelular, su depósito
y degradación (10). Nagle et al., en biopsias hechas
a ratones, encontraron disminución significativa
del espacio intersticial e incremento de las fibras
de colágeno y de fibroblastos después de 7 días de
obstrucción; posteriormente, en el día 16 documentaron el incremento en la densidad del tejido
colágeno por depósito de colágeno tipo I, III y
IV, de fibronectina y heparán sulfato; además, se
adelgazó la membrana basal de los túbulos y se
encontró atrofia acentuada de los mismos, asociada
a importante infiltración de células inflamatorias
que inducen la apoptosis (11). Se ha descrito el
uso de múltiples tratamientos coadyuvantes para
disminuir la progresión del daño renal después
de la derivación; entre otros, los inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina (IECA),
los antagonistas de los receptores de la angiotensina, la L-arginina, el L-NAME (inhibidor de la
ANDRÉS FELIPE CARDONA, JAVIER GARZÓN, ERIK BURGOS, LINA MARÍA ABENOZA, JORGE CORTÉS, PEDRO RAMOS
producción de oxido nítrico), el cobre, el zinc y la
N-acetil cisteína (12). A pesar de esto, la evidencia
es débil y por el momento su utilización rutinaria
no es recomendable.
Lutaif et al., en 27 mujeres con cáncer avanzado
de cuello uterino y uropatía obstructiva, encontraron
que la edad y la disminución del grosor cortical renal
medido por ecografía (<13 mm) se asociaban significativamente con la presencia de daño renal permanente
después de la realización de la DPVU. En las biopsias
renales de los pacientes con riesgo de insuficiencia
renal crónica, hallaron una mayor cantidad de fibrosis
intersticial, atrofia tubular y fibrosis focal glomerular
(17).
Nuestro estudio confirma la presencia de daño
renal permanente en el grupo de pacientes mayores
de 50 años y resalta la necesidad de practicar rápidamente la DPVU ante la evidencia de compromiso
irreversible dependiente del tiempo de evolución de
la obstrucción.
Algunos han propuesto la administración concomitante de corticoides para disminuir el proceso
inflamatorio local ya que parecen preservar, en parte,
la función renal y permiten disminuir el tiempo de
permanencia de la derivación. Sin embargo, esta intervención no se ha probado en ningún experimento
clínico y su utilización no tiene por el momento suficiente sustento (19-21).
En promedio, 13% de los pacientes con uropatía
obstructiva presenta complicaciones relacionadas con
la derivación percutánea de la vía urinaria. Se ha descrito la presencia de hematuria intermitente en 10%
de las pacientes, dolor en 70%, hemorragia en 28%,
infección recurrente en 22% y obstrucción, desplazamiento o salida accidental del catéter, hasta en 65% de
los casos (4,9,14,16,22). En la serie de casos del INC, se
encontró una proporción menor de sangrado posterior
a la realización de la derivación (13,2%), respecto de
los datos publicados en la literatura. Pese a lo anterior,
4 de los pacientes presentaron choque hemorrágico
que requirió, en promedio, la administración de 4,6
unidades de glóbulos rojos empaquetados. Además,
se encontró que 39 sujetos presentaron alteraciones
hidroelectrolíticas después del procedimiento, en especial, hipopotasemia e hipomagnesemia (85% de los
casos), que prolongaron el tiempo de hospitalización
en promedio en 5 días, debido a la necesidad de realizar la corrección del trastorno antes de permitir la
salida.
El paciente con cáncer es un huésped inmunocomprometido que tiene un alto riesgo de desarrollar
infecciones, debido a la alteración en los mecanismos
orgánicos básicos para la adecuada defensa. Las principales modificaciones tienen relación con la disminución del recuento leucocitario y con cambios en
la inmunidad humoral. Se han identificado algunos
factores exógenos que favorecen la presentación de
infecciones en los pacientes con neoplasias sólidas
y hematológicas no controladas; principalmente, las
intervenciones quirúrgicas radicales, la radioterapia y
la administración de diferentes agentes antineoplásicos,
que lesionan en gran medida las barreras anatómicas.
De igual forma, la multirresistencia a los antibióticos,
secundaria al uso inadecuado e irracional de los de
amplio espectro en el ambiente hospitalario, la neutropenia, la morbilidad asociada y la desnutrición propia
de los pacientes con cáncer. Estos factores sitúan a los
sujetos con cáncer en una condición de alto riesgo
para adquirir infecciones, en comparación con otros
pacientes críticos sin neoplasia (23).
Los microorganismos encontrados en este grupo
de pacientes son similares a los encontrados en otros
estudios de infección urinaria hospitalaria (24). Desde
los años 60, se sabe que el principal mecanismo por el
cual un germen accede a la vía urinaria en un paciente
hospitalizado es a través de los catéteres vesicales (25).
En nuestra serie, la baja frecuencia de Escherichia
coli, con respecto a lo encontrado en las infecciones
urinarias de la comunidad, y la alta frecuencia de
Staphylococcus aureus muestran que las bacterias y los
hongos son capaces de utilizar este medio para llegar a
la vía urinaria. Si, además, el catéter permite el acceso
directamente al tejido renal, esto explica las complicaciones encontradas. Once pacientes tuvieron abscesos
intra o perirrenales que se diagnosticaron tardíamente,
en promedio, 4,2 meses después de la derivación, y 9
sujetos presentaron infección del sitio de inserción.
A pesar de documentarse infección superficial de la
piel y de encontrarse descrita su implicación clínica
y tratamiento en las historias de los pacientes, no se
obtuvieron aislamientos microbiológicos de éstas. Otra
vía importante de colonización de la vía urinaria fue a
través de la presencia de fístulas entre otras cavidades.
Se documentaron 147 episodios de infección urinaria
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):73-81
79
MORTALIDAD Y COMPLICACIONES ASOCIADAS A NEFROSTOMÍAS PERCUTÁNEAS EN PACIENTES CON CÁNCER DE CERVIX AVANZADO
después de la realización de la DPVU, de los cuales,
la mayoría fueron “teóricamente” adquiridos en la comunidad (66%). Sin embargo, se encontraron bacterias
multirresistentes y hongos, lo cual refleja la alta tasa
de utilización de antibióticos y la gran probabilidad
de colonización por este tipo de bacterias.
En el INC, 54,2% de las infecciones hospitalarias
se diagnostican en mujeres y el segundo lugar lo
ocupa la infección del tracto urinario. Sólo en el año
2002, se documentaron 204 episodios asociados,
principalmente, a la presencia de neutropenia (28%
de los casos), a la colocación de catéteres urinarios
(73%), a la administración de quimioterapia (20%)
y a la colocación de nefrostomías (3,4%). Además,
22% los pacientes con IVU nosocomial presentaron
recurrencias (23). En nuestra serie, se encontraron 39
aislamientos de gérmenes Gram negativos inductores
de betalactamasas de espectro extendido y todos
los gérmenes multirresistentes, inclusive los Gram
positivos, se encontraron en las pacientes con más de
dos infecciones. Además, se encontró cerca de 15%
de infecciones ocasionadas por bacterias de difícil
tratamiento que incluyeron especies de Pseudomonas,
Serratia, Enterobacter y Citrobacter que, en la mayoría
de las ocasiones, pueden requerir de antibióticos de
amplio espectro para su tratamiento, especialmente el
uso de carbapenémicos (26).
La mortalidad atribuible a la sepsis de origen
urinario (37% de las pacientes) es alta y es superior
inclusive a aquélla encontrada en pacientes ancianos
que hacen bacteriemia a partir de un foco infeccioso
urinario (27,28). Esto se puede explicar por la selección de las pacientes en estudio que tenían en su
gran mayoría, neoplasias avanzadas en progresión. En
contraste con otras series en las que se ha reportado
la utilización de agentes antibióticos profilácticos
hasta en 70% de las mujeres con derivación por vía
percutánea, en este estudio sólo se encontró que 9,4%
la recibió. Esta conducta puede explicarse por la baja
eficacia para prevenir las infecciones ante la presencia
permanente de las nefrostomías y por el riesgo que representa la selección de gérmenes resistentes en sujetos
con alto riesgo de recurrencia y con largos períodos
de hospitalización a partir de la DPVU. En 15,8% y
32% del tiempo de vida a partir de la DPVU, para los
grupos A y B, respectivamente, se requirió manejo
hospitalario; de éstos, en promedio, 20,3 días fueron
para el tratamiento de los procesos infecciosos.
80
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):73-81
Un estudio previamente publicado informó que
84% de las pacientes con neoplasias pélvicas avanzadas logra una adecuada calidad de vida después de la
derivación, con reducción de los síntomas asociados
a la uremia, con adecuado control del dolor, mejoría
de la capacidad cognitiva y suficiente independencia
funcional para retornar al hogar por un periodo, al
menos, de 2 meses (19). Sin embargo, es importante
considerar que la mediana de supervivencia para las
pacientes con cáncer recurrente de cuello uterino y
uropatía obstructiva no supera los 7,6 meses en las series publicadas y que, en las pacientes con enfermedad
metastásica que requieren DPVU, este periodo es de
apenas 2 meses (2-4,14,19,24).
En conclusión, se puede afirmar que en pacientes
con enfermedad recurrente, a pesar de tener un buen
estado funcional basal, la DPVU no es recomendable
debido a la elevada proporción de complicaciones atribuibles, especialmente de origen infeccioso. En nuestra
serie, la supervivencia de este grupo de pacientes fue
similar a la reportada por otros estudios y la estancia
hospitalaria atribuible fue mayor a 30% del total de
vida restante. La correcta selección de las pacientes
con uropatía obstructiva secundaria a cáncer avanzado
de cuello uterino, candidatas para la realización de la
DPVU, permite optimizar la calidad de vida al mejorar
la función renal. Sin embargo, es importante valorar el
riesgo-beneficio de la intervención.
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81
ENTEROCOLITIS NEUTROPENICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE CASOS PUBLICADOS
Artículos originales
Enterocolitis neutropénica: revisión
sistemática de casos publicados
Systematic review of case reports concerning adults suffering from
neutropenic enterocolitis
Andrés Felipe Cardona1, Ludovic Reveiz2, Edgar Guillermo Ospina2, Alexandra Casasbuenas3,
Diego Mauricio Aponte4, Pedro Ramos1
1 Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
2 Grupo Colombiano de la Colaboración Cochrane
3 Departamento de Ginecología y Obstetricia, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia
4 Departamento de Gastroenterología y Endoscopia de Vías Digestivas, Clínica Reina Sofía, Bogotá, D.C., Colombia
Este artículo se reproduce con autorización de la revista Clinical and Translational Oncology, y deberá citarse
como sigue: Cardona AF, Reveiz L, Casasbuenas A, Aponte DM, Ramos PL. Systematic review of case reports
concerning adults suffering from neutropenic enterocolitis. Clin Transl Oncol 2006;8(1):1-8.
Resumen
Introducción: La enterocolitis neutropenica (ECN) es una entidad clínico patológica bien reconocida que amenaza habitualmente la vida y se asocia con diversas neoplasias sólidas y hematológicas y con la anemia aplasica.
Objetivo: Evaluar la mortalidad global de la ECN, describir los hallazgos clínicos más frecuentes y las intervenciones terapéuticas reportadas en la literatura medica, con la finalidad de generar hipótesis acerca de los factores que influyen sobre
la mortalidad y en la realización de intervenciones quirúrgicas.
Materiales y métodos: Se realizaron búsquedas avanzadas en las bases de datos Medline, Embase, Lilacs y en el motor
general Google; además, se utilizaron como estrategias adicionales, búsquedas manuales en diversas revistas. Los reportes
fueron considerados según la definición del caso teniendo en cuenta criterios específicos para inclusión y exclusión.
Resultados: Se seleccionaron 228 casos; 109 fueron casos individuales y 40 reportes correspondieron a series de casos.
La comparación de los datos obtenidos a partir de los reportes individuales y de las series de casos no reveló diferencias
significativas respecto de la mortalidad, intervenciones quirúrgicas, edad y sexo. Se encontró una mortalidad mayor en las
mujeres (χ2=7,51 p=0,006) comparadas con los hombres (50% vs. 28%). No se identificaron diferencias significativas entre las
combinaciones de antibióticos respecto de la mortalidad (χ2=12,85 df 13 p=0,45). La mortalidad (χ2=3,89 df 1, p=0,049), las
intervenciones quirúrgicas (χ2=7,64 df 1, p=0,006) y la duración de la diarrea (χ2=4,71 df 1, p=0,043) fueron significativamente
diferentes en el 26,4% de los individuos que fueron tratados con antifúngicos; el 81% de los pacientes que no recibieron estos
medicamentos murieron, en comparación con el 19% de los sujetos en que se reportó la utilización de antimicóticos.
Correspondencia:
Andrés Felipe Cardona, Grupo Oncologia Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Calle 1 No. 9-85, Bogotá, D.C., Colombia - Teléfono: (571)-3341111 (552)
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 01/07/2005; aceptado: 12/08/2005
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REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):82-92
ANDRÉS FELIPE CARDONA, LUDOVIC REVEIZ, EDGAR GUILLERMO OSPINA, ALEXANDRA CASASBUENAS, DIEGO MAURICIO APONTE, PEDRO LUIS RAMOS
Conclusión: La evidencia sugiere que los agentes antifúngicos deben ser usados tempranamente en los pacientes que padecen ECN. Sin embargo, esta hipótesis debe ser evaluada en experimentos clínicos multicentricos con asignación aleatoria.
Palabras clave: Enterocolitis neutropénica, revisión sistemática, colitis, enterocolitis, necrotizante.
Abstract
Introduction: Neutropenic enterocolitis (NEC) is a well recognised clinical-pathological and life-threatening complication
in patients suffering from several conditions, including solid and haematological malignancies or aplastic anaemia.
Objective: This review was aimed at evaluating overall NEC mortality rate, describing clinical diagnostic findings and therapeutical interventions reported in the literature and generating a hypothesis regarding factors influencing mortality and
surgical intervention.
Materials and methods: An advanced search was made in Medline, Embase, Lilacs and Google. Additional strategies
included manual search of specific journals. Reports were considered if they described case definition, inclusion and exclusion criteria.
Results: 275 cases were selected; 109 were from individual data and 40 from grouped data. Comparing data between case
reports and case series revealed no significant differences related to mortality, surgical intervention, sex or age. Higher mortality (χ2=7.51 p=0.006) was found in women (50%) compared to men (28%). No significant difference was found between
antibiotic combinations and mortality (χ2=12.85 df 13 p=0.45).
Mortality (χ2=3.89 df 1, p=0.049), surgical intervention (χ2=7.64 df 1, p=0.006) and duration of diarrhoea (χ2=4.71 df 1, p=0.043)
were significantly different in 26.4% of individuals using antifungal agents; death occurred in 81% of patients who did not
receive such medication compared to 19% individuals reported as being treated with antifungal agents.
Conclusion: The current evidence suggests that antifungal agents should be used early in patients suffering from NEC.
However, this hypothesis must be evaluated in multi-centric, randomised controlled trials.
Key words: Enterocolitis, neutropenic, systematic review,colitis, necrotizing enterocolitis.
Introduction
Clinical signs and symptoms of acute abdominal pain
are seen in up to 5% of all cancer patients undergoing cytostatic treatment. Neutropenic enterocolitis
(NEC) is the most common gastrointestinal infection
(up to 50%) related with neutropenia (1).
The association between enteropathy and haematological disturbances was described by Cooke
in 1933, who found submucous haemorrhage and
appendiceal perforation in children suffering from
leukaemia (2) The correlation of necrotising terminal
ileum and colon lesions in patients suffering from
neutropenia has become more commonly recognised
since then.
NEC, also referred to as typhlitis in the early
1970´s (from the Greek word typhlon, meaning
cecum), is a clinico-pathological and life-threatening
complication in patients suffering from haematological or solid malignancies or who are neutropenic
for a variety of other reasons, such as aplastic anaemia or cyclic neutropenia (3,4). Rather than being
a specific disease entity, NEC probably represents
a syndrome of multiple pathological changes. This
may explain the abundance of other terms such as
ileocecal syndrome, necrotising enteropathy and
necrotising colitis (5-7).
Incidence varies between series and is probably
increasing, mainly due to the greater use of multiagent, aggressive chemotherapeutic regimens for
treating neoplastic diseases and the neutropenia
which may occur following such treatment (8-14).
Clinical presentation is usually characterised
by non-specific symptoms, such as fever, abdominal pain, distension, vomiting and diarrhoea
which may be bloody (9,15). Optimal treatment
for NEC patients therefore remains controversial.
The literature advocates a conservative approach,
citing currently high morbidity and mortality rates
(10-16).
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):82-92
83
ENTEROCOLITIS NEUTROPENICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE CASOS PUBLICADOS
This review’s aim was to evaluate overall NEC
mortality rate, describe bacteriological and imaging
findings, symptoms and therapeutical interventions
reported in the literature and generate some hypothesis concerning the factors influencing mortality
and surgical intervention.
Materials and methods
Literature search
Ovid software was used for systematically screening
the literature. Medline and Embase were searched
from 1966 and 1974 respectively to March 30th 2004,
using an advanced strategy including the following
Mesh terms and text words: neutropenic colitis, neutropenic enterocolitis, typhlitis, cecitis, necrotising
enterocolitis, ileocecal syndrome and acute ileocecal
enterocolitis. This model consisted of a method for
identifying individual-level patient data from NEC
case-series and reports as being a complication of
haematological and solid neoplasms or aplastic
anaemia, excluding cases involving AIDS patients,
those treated with immunosuppressive therapies for
rheumatologic diseases, individuals treated with antithyroidal medications, patients undergoing solid organ
transplantation or patients without cancer. Additional
strategies for Lilacs and Google general search engine
were used with the same criteria.
the review if they described patients having less
than 1,000/mm3 absolute neutrophil count, fever
(temperature higher than 38°C) or hypothermia
(temperature lower than 36°C), abdominal pain,
diarrhoea and (where described) imagenological (i.e.
thickening of the bowel wall, mucosal ulceration,
loop abnormalities such as distension, ascites, pseudopolypoid changes of the cecal mucosa, pericolic
fluid collection or mass, infiltration of the adjacent
fascia planes and mural air) or histological findings
compatible with enterocolitis. Reports described as
pseudomembranous colitis or toxic megacolon in
neutropenic patients having haematological or solid
neoplasm and aplastic anaemia were considered
in the review. If reports described more than one
episode of neutropenic colitis in the same patient,
then the first was selected.
Case series were included if it was possible to
obtain all the information required for performing
overall mortality and risk-factor analysis.
Article assessment
Two of the authors (AFC and LR) independently
reviewed each article to determine report eligibility;
disagreements relating to inclusion or exclusion of
some cases were resolved by consensus.
Statistical analysis
References, lists of review articles, chapters in
books related to clinical oncology, haematology
and infectious diseases were evaluated; the Journal
of Clinical Oncology, Cancer, the American Journal
of Roentgenlogy, the American Journal of Surgery and
Archives of Surgery were searched by hand. The
process included volumes published between 1970
and 1990. 79 cases found in the Instituto Nacional
de Cancerología E.S.E. (Bogotá, D.C., Colombia)
between June 1992 and December 2003 was also
included. The strategy was limited to reports in
English, French, Spanish and Portuguese.
Criteria for article and patient selection
A priori selection criteria were determined for limiting articles to reports describing NEC’s clinical
course in adults (aged over 16) having haematological or solid neoplasms and aplastic anaemia. Case
series and individual reports were considered for
84
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):82-92
Data was independently collected by two reviewers
using a standard form and analysed by using SPSS
11.0 software. Descriptive statistics were used for
characterising patients. Differences between the
groups were analysed by using χ2 test, Fisher’s exact
test or the Mann-Whitney U test. A 5% level was
considered significant.
Results
275 cases were selected from the results of an extensive literature search (see references 17 to 108) yielding
578 references, 109 were from individual data and
40 from grouped data; 38% of the references could
not be found due to restricted access to biomedical
information on paper or in electronic format.
The reports had been published fairly evenly over
the time period with 50% of them being published
ANDRÉS FELIPE CARDONA, LUDOVIC REVEIZ, EDGAR GUILLERMO OSPINA, ALEXANDRA CASASBUENAS, DIEGO MAURICIO APONTE, PEDRO LUIS RAMOS
between 2000 and 2004, 28.5% in the 1990´s, 13%
in the 1980´s and 8.5% during the 1970´s. Mortality
differed in each decade, being higher for patients
treated during the last 5 years (41%) and the 1970´s
(78%).
Overall NEC mortality was 38%. Median age was
43.5 in the 148 (53.7%) women and 38.5 (46.3%)
in the 127 men; overall median age was 40.
Patients were compared from the four largest
case series (n>30) and individual reports regarding
differences in mortality (p=0.47), distribution of
gender (p=0.22), type of treatment (surgical or medical; p=0.27) and age (p=0.9 using Mann-Whitney
U test) for evaluating similarity between single data
reports and grouped data reports.
Individual data analysis
Patient characteristics
Almost 80% of patients having NEC had haematological conditions; table 1 presented distribution of
neoplasm in patients with NEC. Higher mortality
(χ2=7.51 p=0.006) was found in women (50%) compared to men (28%), even after excluding women suffering from breast cancer (χ2=6.51 p=0.011). NEC
was presented in 29% of the 69 patients where it
was reported in the first cycle and 35% in the second
cycle of chemotherapy. Mean duration for diarrhoea
was 7.8 days (SD +/- 5.8), median interval debut for
this symptom following chemotherapy was 9 days
and median duration of neutropenia was 11 days
(beginning at the moment of colitis diagnosis).
Median neutrophil count at diagnosis was 200 and
mean fever duration before presenting gastrointestinal
symptoms was 5.47 days (SD +/- 3.44). Level and
duration of neutropenia when disease was diagnosed
did not influence mortality rate, number of days with
diarrhoea and the need for surgical intervention.
Fifty percent of patients received just cytosine
arabinoside or in combination with other cytotoxic
medications, 40.2% anthracyclines and 10.7%
taxanes (mainly docetaxel, given as a single agent
or in combination with vinorelbin). Mortality and
surgical intervention did not differ with the use of
these medications.
Table 1. Distribution of neoplasm in patients with NEC.
Frequency
%
Acute myeloid leukemia
Pathological diagnosis
119
43.6
Acute lymphoblastic leukemia
48
17.5
Breast cancer
26
9.5
Aplastic anemia
20
7.3
Lymphomas
17
6.4
Chronic myeloid leukemia
12
4.4
Non-small cell lung cancer
9
3.3
Multiple myeloma
7
2.7
Colon cancer
4
1.7
Gastric cancer
2
0.7
Small cell lung cancer
2
0.7
Tongue cancer
1
0.4
Osteogenic sarcoma
1
0.4
Thyroid cancer
1
0.4
Hairy cell leukemia
1
0.4
Pontine glioma
1
0.4
Germ cell tumor
1
0.4
Adenocarcinoma of unknown
primary site
1
0.4
Ovarian cancer
1
0.4
Soft tissue sarcoma
1
0.4
275
100.0
Total
Vomiting, intestinal bleeding and mucositis were
reported in 47%, 25% and 16% respectively; mucositis was statistically related to mortality (χ2=4.14
df=1; p=0.042). Nutritional status before onset of
NEC was given in 52% of reports; 71% of them had
a poor subjective evaluation.
Intervention
Reports showed that 56% of patients treated surgically died compared to 34.9% of those treated
medically (χ2=6.12; df 1, p=0.013).
The most frequent antibiotic treatments used
in the 179 individual reports were beta-lactam
combined with a betalactamase inhibitor having
antipseudomonal activity (25.2%), followed by betalactam combined with betalactamase inhibitor having anti-pseudomonal activity and aminoglycoside
(13.2%), just carbapenem (7%) and a combination of
beta-lactam with no anti-pseudomonal activity plus
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85
ENTEROCOLITIS NEUTROPENICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE CASOS PUBLICADOS
an aminoglycoside (5%). 30% of the reports had insufficient information. No significant difference was
found between antibiotic combination and mortality
(χ2=12.85 df 13, p=0.45). Mean time for antibiotic
treatment was 12.56 (SD +/- 10), directly correlated
with duration of neutropenia (Pearson correlation
R=0.58, p=0.000).
Reported patients who used metronidazol (45%)
as complementary therapy did not reveal any significant difference in mortality (χ2=1.53 df 1, p=0.21)
including surgically treated individuals. No differences were found when duration of diarrhoea (more
or less than 6 days) was compared with using this
antibiotic in the subgroup of patients who survived
(p=0.20). The same results were obtained for vancomycin used in 31% of patients.
Mortality (χ2=3.89 df 1, p=0.049) and surgical
intervention (χ2=7.64 df 1, p=0.006) were significantly different in 26.4% of patients using antifungal
agents. Death occurred in 81% of patients who did
not receive such medication, compared to 19% of
individuals reported as being treated with antifungal agents. However, no statistical differences were
found between amphotericin B and fluconazole or
when used in combination. Moreover, mortality
rate was significantly lower in surgically treated
patients that received antimicotics (Fisher’s exact
test p=0.05). Survival also appeared to be increased
in patients having negative blood cultures (χ2=4.66
df 1, p=0.031).
Additionally, antifungal agents significantly
reduced the duration of diarrhoea (χ2=4.71 df 1,
p=0.043) but not the frequency of bloody stools.
Significance related to mortality was maintained for
the group of patients treated during the last decade
(χ2=6.0 df 1, p=0.05).
differences were found between isolated pathogens
from blood or stool cultures compared to mortality.
Table 2 presents microbiological isolations from
blood cultures.
Table 2. Microbiological isolations from blood cultures
Frequency
%
Negative
57
51.4
Escherichia coli
14
12.6
Klebsiella pneumoniae
9
8.1
Staphylococcus aureus
7
6.3
Clostridium septicum
4
3.6
Pseudomonas aeruginosa
4
3.6
Clostridium perfringens
2
1.8
Clostridium sp.
2
1.8
Proteus mirabilis
1
0.9
Serratia ficaria
1
0.9
Enterococcus faecium
1
0.9
Enterobacter cloacae
1
0.9
Stenotrophomona maltophilia
1
0.9
Bergellela zoohelcum
1
0.9
Alcaligenes xilosoxidans
1
0.9
Serratia marcesens
1
0.9
Streptococcus sp.
2
1.8
Pseudomonas fluorescens putida
1
0.9
Candida sp.
1
0.9
111
100.0
Total
Ninety-four stool cultures were reported; 59.6%
were negative, 18.8% Gram negative, 11.7% anaerobes, 7.4% several Candida species and 3.2% Gram
positive. Table 3 presented microbiological isolations
from stool cultures.
Radiological findings
Growth stimulant factors did not influence mortality or the duration of diarrhoea in patients suffering
from NEC. Mortality rates did not differ in the 22% of
patients treated with total parenteral nutrition.
Microbiological findings
51.4% of the 111 blood cultures reported were
negative, 31.5% Gram negative, 9% Gram positive,
7.2% anaerobes and 0.9% Candida sp. No statistical
86
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):82-92
Abdominal plain radiography was only done in 18%
of reported cases. Ultrasound of the abdomen was
done in 32% cases, 75% of them were described as
abnormal and main combined findings were the
presence of bowel wall thickness plus distension
and ascites in 44%, followed by bowel wall thickness
plus dilatation in 16% of individuals. Ultrasound
revealed intestinal wall thickening in 79% of evaluated patients.
ANDRÉS FELIPE CARDONA, LUDOVIC REVEIZ, EDGAR GUILLERMO OSPINA, ALEXANDRA CASASBUENAS, DIEGO MAURICIO APONTE, PEDRO LUIS RAMOS
Table 3. Microbiological isolations from stool cultures
Frequency
%
Negative
57
59,6
Clostridium difficile
8
8,5
Escherichia coli
7
7,4
Pseudomonas aeruginosa
6
6,3
Candida albicans
5
5,3
Staphylococcus aureus
2
2,1
Clostridium sp.
2
2,1
Enterobacter cloacae
2
2,1
Bacteroides clostridiform
1
1,0
Serratia marcesens
1
1,0
Candida cruzei
1
1,0
Candida glabrata
1
1,0
Proteus mirabilis
1
1,0
Enterococcus sp.
1
1,0
Klebsiella oxytoca
1
1,0
Total
94
100,0
Abdominal scan was reported as abnormal in
39% of cases and revealed unusual wall thickness of
the large or small intestine in 81% of them. Mean
bowel wall thickness was 11.67 mm (SD +/- 3.44;
range 5 to 20).
The degree of mural thickening measured by
abdominal scan was related to mortality. Death
occurred in 80% of patients having wall thickness
of more than 10 mm, compared to 20% of patients
with bowel wall thickness less than 10 mm (χ2=4.18;
df 1 p=0.013). The presence of wall thickness was
associated with the need for a major abdominal surgical intervention (Fisher’s exact test p=0.043) and
correlated with the duration of diarrhoea (Pearson
correlation R=0.45, p=0.048). However, patients
with mural thickening had not used antibiotics for a
significantly longer period (p=0.061) or had a higher
frequency of bloody stools (p=0.21).
Reported CT scans described bowel distension
in 42% of patients; the mean for this imaging
finding was 8.31 cm (SD +/- 2.72); this abnormal condition was not associated with surgical
intervention or higher mortality rates. Computed
tomography scan also showed ascites and pneumatosis intestinalis in 21% and 14% of evaluated
patients, respectively.
Pathological findings
Reports concerning pathological specimens were
available in 58 cases, 45 obtained from surgically
treated cases and 13 from autopsies. Macroscopically,
the affected bowel was oedematous, hemorrhagic
and thickened. Histopathological analysis revealed
that 69.2% of patients had diffuse ischemic colitis,
17.3% cecal inflammation with transmural pneumatosis, 3.8% leukaemic infiltration, 3.8% diffuse ileitis,
1.9% were normal and 4% related to other conditions. Greater mortality was found among reports
that described diffuse ischemic colitis (χ2=12.34
df=5, p=0.03).
Discussion
Case reports document unusual medical occurrences and can represent early evidence in identifying
diseases, adverse effects and formulating hypotheses
concerning possible risk factors. They are one of the
most common studies published in medical journals
(109). Systematic reviews of case reports cover a large number of subjects and are sensitive for detecting
novelty, but they might have lesser specificity for
medical decision-making (110,111).
This study’ strength lay in a clearly defined comprehensive search and case definition using clear
selection and exclusion criteria. This may have led
to reduced misclassification of cases. This review
included cases from many countries treated in several conditions. Particular comparison was used if
individual reports differed from larger case series to
evaluate whether authors of those cases reported severe symptoms, surgical intervention or death more
frequently without finding any differences.
Main findings
NEC management is controversial. Treatment
approaches have ranged from small case studies and
recommendations have ranged from conservative
management with supportive care to immediate
surgical intervention, suggested in previous reports as
being potentially advantageous treatment (3,10,25).
Our study did not find evidence in favour of premature laparotomy; however, clear indications for
surgery have been described, including bowel perforation, generalised peritonitis, continued bleeding
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):82-92
87
ENTEROCOLITIS NEUTROPENICA: REVISIÓN SISTEMÁTICA DE CASOS PUBLICADOS
(despite corrected coagulopathy) and the presence
of mass (3). Higher mortality in surgical patients
may be explained by more severe compromise at
the time of intervention.
A recently published guide has suggested that
patients suffering from NEC should be treated with
systematic antibiotics started immediately after
cultures have been taken, considering the expected
pathogens. Empirical treatment should consist of
an acylureidopenicillin in combination with a betalactamase inhibitor or a third- or fourth-generation
cephalosporin in combination with an aminoglycoside and metronidazol or monotherapy with a
carbapenem (1). However, previous meta-analysis
designed to evaluate beta-lactam or beta-lactamaminoglycoside combination therapy in cancer
patients with neutropaenia suggested an advantage
for broad-spectrum beta-lactam monotherapy over
beta-lactam-aminoglycoside combination therapy
for febrile neutropaenia (112).
This review did not find any differences associated with mortality rates between antibiotic
combinations or in favour of using metronidazol
or vancomicyn. However, empirical use of these
medications must be considered on an individual
basis, according to prevailing symptoms, signs and
bacteriological findings.
Fungal isolates (including Candida and Aspergillus sp.) were only found in 14% of NEC cases
before death, compared to 53% of post-mortem
cases (14). McCullough and MacDonald recently
suggested that antifungal coverage must be added
to initial antibiotic coverage if an NEC patient
remains febrile after 72 hours. They recommended
that earlier administration of antifungal drugs should
be considered if risk factors for visceral infection are
present (prolonged duration of neutropenia, prior
evidence of fungemia and fungal colonisation) (113).
Although more evidence is needed, antifungal agents
appear to be beneficial for reducing mortality in 62%,
surgical intervention in 33% and diarrhoea in 28%
of cases and must therefore be considered by clinicians. We propose that antifungal treatment should
be started earlier, even in patients having negative
blood or stool cultures, with no prior evidence of
systemic fungal infection and without considering
the duration of neutropenia.
88
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):82-92
Additional measures (such as bowel rest and using
gastric decompression) have been uniformly used in
managing NEC patients during the last few decades.
Such procedures are not evidence-based but are generally recommended when considering intolerance to
feeding and gastrointestinal symptoms. No randomised controlled trial has evaluated the effectiveness of
growth stimulant factors in treating NEC; our review
shows no difference in selected outcomes.
We are not able to explain the higher mortality
rates in women. After excluding breast cancer patients, this difference was still maintained. Future
studies should evaluate this finding. As previously
suggested, wall thickening evaluated by CT scan
could predict mortality; however, this study only
evaluated abnormal tomography.
Study limitations
Cases of NEC reported in the literature may have
special characteristics that differentiate them from
unpublished cases; it is difficult to ensure that published cases represent the study population. Case series
represent the largest and most complete percentage
of patients over a defined period of time which we
believe to be similar to the study population. Our
study has evaluated potential bias by comparing
four large series with individual case reports, no
significant differences being found.
Not all the information from the cases was available for analysis, thus leading to bias being reported.
Misclassification of the exposure or intervention may
have occurred and some reports may have omitted
publishing the use of several medications or complementary interventions. Several authors may not
have reported the administration of antifungal agents
leading to changing the association in the suggested
effect of such medication. However, the results show
that this group of medications has a potential effect
on controlling mortality rate.
The use of hypothesis test may be controversial
in this type of studies. Furthermore, many variables
were collected and several types of statistical analysis were performed which may have led to random
error. Nevertheless, positive associations (such as
higher mortality in surgically treated patients, individuals with wall thickening greater than 10 mm or
ANDRÉS FELIPE CARDONA, LUDOVIC REVEIZ, EDGAR GUILLERMO OSPINA, ALEXANDRA CASASBUENAS, DIEGO MAURICIO APONTE, PEDRO LUIS RAMOS
the usefulness of antifungal agents) are sustained by
biological plausibility.
Implications for practice and research
Current evidence suggests the early use of antifungal agents for reducing mortality, surgical intervention rates and duration of diarrhoea; however,
different classes of antifungal medications must be
evaluated for effectiveness and safety in multicentric randomised controlled trials. Other medications (such as metronidazol) used empirically in such
patients, growth stimulant factors and different
combinations of antibiotics or complementary
interventions (such as parenteral nutrition) should
also be evaluated.
Funding: None.
Competing interests: None declared.
Acknowledgements
We would like to thank Lucila Herrera, Lina Abenoza, Javier Garzón, Erik Burgos, Juan Felipe Combariza, Claudia Casas and Oscar Medina for assistance
with data collection.
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SANDRA DÍAZ, MARION PIÑEROS, OSWALDO SÁNCHEZ
Artículo de revisión
Detección temprana del cáncer de mama:
aspectos críticos para un programa de
tamizaje organizado en Colombia
Early detection of breast cancer: critical aspects for an organized
screening programme in Colombia
Sandra Díaz1, Marion Piñeros2, Oswaldo Sánchez3
1 Grupo Cirugía de Seno y Tejidos Blandos, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
2 Grupo Área Salud Pública, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
3 Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
Resumen
El cáncer de mama es una de las principales causas de morbimortalidad por cáncer a nivel mundial. En Colombia,
aunque la incidencia es baja en comparación con la de países como Estados Unidos, se perfila como un problema
de salud pública que va en incremento, que amerita planear e introducir estrategias de detección temprana para su
control en la población. El presente artículo revisa los principales aspectos que hay que tener en cuenta para instaurar
un programa de tamizaje; se revisan los conceptos generales y los aspectos clave en el desarrollo de programas, se
presenta un resumen de los estudios de eficacia realizados con la mamografía, el examen clínico y el autoexamen, y se
hace una breve reseña de lo que ha pasado en nuestro país en relación con la detección temprana del cáncer de mama.
En Colombia se debe hacer un gran esfuerzo para generar información del comportamiento de la enfermedad y de los
servicios oncológicos relacionados; es necesario revisar la evidencia sobre costo-efectividad de los programas en otros países
y se deben considerar otros aspectos críticos para orientar una decisión bien informada sobre lo que debe ser la detección
temprana del cáncer de mama en el país.
Palabras clave: Neoplasmas de la mama, diagnóstico temprano, Colombia, mamografía, autoexamen.
Abstract
Breast cancer is the leading cause of cancer around the world. In Colombia, although its incidence is considered low in
comparison with developed countries like the United States of America, mortality and incidence figures show increases.
As a public health problem, breast cancer has to be addressed with appropriate early detection strategies for its control.
The present article reviews the main aspects to consider when establishing a screening program; the basic concepts are
discussed, a summary of the evidence regarding efficacy of mammography, clinical breast examination and self-exam is
presented, and a brief review of what has happened in our country in relation with the early detection of breast cancer.
In Colombia, it is necessary to make a great effort to gather information of the disease pattern and the related health care
Correspondencia:
Sandra Díaz, Grupo de Cirugía de Seno y Tejidos Blandos, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Calle 1 # 9-85, Bogotá,D.C., Colombia - Teléfono: 571-3341111 (528)
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 02/03/2005; aceptado: 12/08/2005
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):93-105
93
DETECCIÓN TEMPRANA DEL CÁNCER DE MAMA: ASPECTOS CRÍTICOS PARA UN PROGRAMA DE TAMIZAJE ORGANIZADO EN COLOMBIA
aspects; it is necessary to review the evidence on cost-effectiveness of the programs in other countries and other critical
aspects must be considered to orientate a well-informed decision about early breast cancer detection in the country.
Key words: Breast neoplasms, early diagnosis, Colombia, mammography, self-examination.
Introducción
Según los datos de la International Agency for Research
in Cancer (IARC), en el 2002, en el mundo, el cáncer
de mama representó 22,8% de todos los cánceres en
las mujeres, estimándose más de 1 millón de casos
nuevos por año. En los países desarrollados, el cáncer
de mama es muy superior en incidencia a los otros
tipos de cáncer, mientras que, en los países menos
desarrollados, la magnitud es variable. En Colombia,
la tasa de incidencia estimada es de 30 por 100.000
mujeres, muy similar a la de cáncer de cuello uterino
que es de 33 por 100.000 mujeres (1,2).
En relación con la mortalidad por cáncer de
mama, los avances en el tratamiento y en la instauración de programas organizados de tamizaje han
mostrado una tendencia al descenso en muchos
países industrializados, desde la década de los 80 (3);
sin embargo, en muchos países en vías de desarrollo,
y específicamente en países de Latinoamérica y el
Caribe, se observa un patrón contrario con un incremento paulatino en la mortalidad, acompañado de
razones de mortalidad/incidencia mayores que en
los países desarrollados, lo que indica problemas en
el tratamiento y en la implementación de estrategias
de detección temprana (4).
Las cifras absolutas de casos nuevos en los países
desarrollados y en los países en vías de desarrollo
contrastan con las cifras de mortalidad. Los casos
nuevos al año se estiman en 636.128 y 514.072, y
las muertes en el mismo periodo son de 189.765 y
220.648, respectivamente (1).
En Colombia, la mortalidad por cáncer de mama
muestra una clara tendencia al incremento en la
última década (5). Para el año 2000, el cáncer de
mama ocupó el tercer lugar como causa de muerte
por cáncer entre mujeres (con 1.542 muertes registradas), después del cáncer de estómago y el de
cuello uterino (6). La edad media de muerte de 57
años sugiere una edad muy temprana al inicio de la
enfermedad, hallazgo que se presentó también en
94
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):93-105
una cohorte de pacientes con cáncer de mama que
consultaron a un centro de atención especializado
en Bogotá (7).
La distribución geográfica de la mortalidad por
cáncer de mama muestra un mayor riesgo en las
capitales de los departamentos, lo que concuerda
con una mayor capacidad diagnóstica, pero también
con una mayor prevalencia de algunos de los factores de riesgo conocidos, como son el sedentarismo,
un incremento en el índice de masa corporal, una
menor fecundidad y un mayor uso de hormonas
exógenas (8,9).
En el país no se dispone de información sobre
los estadios en que se diagnostica la enfermedad;
los datos de las pacientes atendidas en 2004, en el
Instituto Nacional de Cancerología (INC), muestran
que alrededor de 64% de los casos nuevos llegan en
estadios avanzados (II B y más) (10). Sin embargo,
dado que se trata de una institución de referencia,
estos datos no pueden extrapolarse al resto del país
ni a Bogotá. La cohorte mencionada, que incluyó un
perfil de usuarias muy distinto de las atendidas en
el INC, mostró que 40% de las pacientes consultaba
en estados avanzados (7).
Siendo el cáncer de mama un problema de magnitud importante en el país y con una tendencia
esperada al incremento, se requiere valorar una estrategia de detección temprana que permita disminuir
la mortalidad por esta enfermedad.
El presente artículo busca revisar algunos de los
aspectos esenciales cuando se plantea desarrollar
un programa de tamizaje; presenta parte de la evidencia y de la polémica existentes en torno a las
pruebas de tamizaje más utilizadas para cáncer de
mama y muestra información sobre la enfermedad
en Colombia y las medidas de control que se han
tomado, con el fin de situar al lector en la perspectiva de lo que se requiere discutir y conocer antes
de decidir sobre la mejor estrategia de tamizaje de
esta enfermedad.
SANDRA DÍAZ, MARION PIÑEROS, OSWALDO SÁNCHEZ
Conceptos esenciales relacionados
con los programas de detección
temprana
La evidencia contundente en relación con la
mayor supervivencia y la posibilidad de curación de
los cánceres de mama cuando son diagnosticados y
tratados tempranamente, sumada al creciente desarrollo de tecnologías de imágenes, han promovido
ampliamente distintas estrategias para su detección
temprana.
A pesar de que en el sector de la salud existe una
generalizada utilización de las palabras “detección
temprana” y “tamizaje” se hace necesario partir de
un concepto unificado con el objeto de evitar imprecisiones y poder avanzar en la discusión frente a
las implicaciones de uno u otro, sus ventajas y sus
limitaciones. La detección temprana se considera la
identificación de una enfermedad, en este caso, del
cáncer de mama, en un punto de su historia natural
cuando puede ser tratado con técnicas que tienen
el menor impacto físico y la mayor probabilidad de
producir curación.
Existen tres estrategias claramente definidas
para la detección temprana en cáncer de mama:
la detección temprana sin tamizaje, el tamizaje de
oportunidad y el tamizaje organizado (11).
subgrupo de población sospechosa deber someterse
a una valoración posterior, que permita descartar o
confirmar efectivamente la presencia de un cáncer
de mama.
Las estrategias de tamizaje pueden organizarse
de diferente forma. El tamizaje de oportunidad se
presenta cuando una mujer asintomática obtiene una
prueba de tamizaje por fuera de un programa formal,
lo cual puede facilitar el diagnóstico temprano de
lesiones no palpables (11).
A su vez, el tamizaje organizado es el establecimiento de un programa formal de tamizaje, en el
que deben cumplirse los siguientes requerimientos,
además de normas técnicas y administrativas que
permitan su aplicación en condiciones óptimas
(3,12,13):
• Contar con una política explícita,
• Definir la población que incluya categorías específicas de edad,
• Definir las pruebas que se utilizarán y los intervalos de aplicación,
• Establecer un equipo responsable de su implementación,
La detección temprana sin tamizaje ocurre por una
respuesta oportuna del personal de salud a signos
clínicos detectados en un examen de rutina o a los
síntomas expresados por las mujeres en el momento de consultar. Se pueden establecer programas
de detección temprana sin tamizaje, basados en la
educación oportuna y apropiada de la población y
de los profesionales de la salud, con el fin de identificar signos y síntomas de alerta que permitan un
diagnóstico en etapas tempranas de la enfermedad.
Este tipo de programas requieren una menor cantidad de recursos y estarían indicados en países en
los que el diagnóstico se hace mayoritariamente en
estados avanzados (11).
• Garantizar la oferta y la accesibilidad a instituciones de salud para el diagnóstico y el tratamiento
oportunos,
El tamizaje es una estrategia de salud pública
que implica el uso de pruebas en individuos o poblaciones sin signos o síntomas de la enfermedad de
interés, con el propósito de identificar a aquéllos con
mayor probabilidad de presentar la condición. El
• Definir una metodología de evaluación y seguimiento.
• Implementar estrategias de inducción de la demanda,
• Establecer un programa de aseguramiento de la
calidad,
• Contar con un sistema de información adecuado,
• Detectar la ocurrencia de la enfermedad en la
población, y
Se considera que para que una enfermedad
pueda ser objeto de detección temprana mediante
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DETECCIÓN TEMPRANA DEL CÁNCER DE MAMA: ASPECTOS CRÍTICOS PARA UN PROGRAMA DE TAMIZAJE ORGANIZADO EN COLOMBIA
tamizaje, se requiere contar con una “enfermedad
adecuada”, una prueba adecuada y un programa
adecuado (14). Es así como es indispensable analizar
cuidadosamente los aspectos específicos relacionados, no solamente con la enfermedad y las pruebas
utilizadas, sino también, con la organización de las
actividades y del programa, para proceder a seleccionar las estrategias de tamizaje e implementarla
en una población determinada.
La enfermedad
Hay algunas premisas conocidas en relación con las
enfermedades que pueden ser objeto de tamizaje: la
enfermedad debe representar un problema de salud
pública, debe tener una fase preclínica detectable e
intervenible con éxito y debe conocerse suficientemente su historia natural de tal manera que se pueda
establecer el momento óptimo para la aplicación de
la prueba (13).
La información presentada anteriormente indica
claramente que la primera premisa se cumple en el
mundo y también en Colombia, siendo innegable
que el cáncer de mama constituye un problema de
salud pública.
En cuanto a la segunda premisa, relacionada
con la fase preclínica detectable, se ha suscitado
controversia en torno a la detección de lesiones
precursoras de cáncer de mama ya que, en muchos
casos, mediante el tamizaje, se detectan lesiones
invasivas asintomáticas, más que lesiones precursoras(13); sin embargo, es claro que la supervivencia
muestra importantes variaciones de acuerdo con
el estadio clínico en que se diagnostica el cáncer
de mama, con mayor supervivencia en estadios
tempranos que en estadios localmente avanzados o
metastásticos (15).
En relación con la historia natural del cáncer
de mama también hay controversia y, de acuerdo
con algunos autores, parece que se trata de un
grupo de enfermedades heterogéneas, cuyo comportamiento, además, podría ser diferente en países
desarrollados y no desarrollados de acuerdo con
las cifras (3,9).
El incremento en el diagnóstico de carcinoma
in situ ductal desde la introducción de programas
96
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):93-105
de tamizaje con mamografía ha adquirido proporciones de gran magnitud: en uno de los estudios
realizados (Edimburgo) el carcinoma in situ ductal
pasó de tasas de 2,4 por 100.000 en 1973, a tasas
de 30,7 por 100.000 en 1998 (16); en Estados
Unidos, la proporción de los carcinomas in situ
pasó de 3,6% en 1983 a 18% en 1999 (17). Se
desconoce el porcentaje de los carcinomas in situ
que evolucionarán a carcinomas invasores; algunos autores hablan de un incremento entre 8 y
11 veces (9); otros argumentan que la evolución
podría durar entre 20 y 40 años (18). Es necesario
evaluar cuidadosamente la morbilidad derivada
como consecuencia de los tratamientos de cirugía
y radioterapia en los carcinomas in situ, la cual
puede ser considerable (19).
Las pruebas y su validez
Dado que el tamizaje implica la aplicación de pruebas a individuos sanos, es esencial contar con pruebas
que sean seguras y aceptadas por la población. Aunque no se trata estos aspectos de manera exhaustiva,
comprender las implicaciones de la interpretación
de las pruebas en términos de su validez, adquiere
particular relevancia puesto que en aquellas mujeres en las que la prueba tamiz resulte sospechosa
se requiere necesariamente, aplicar unas pruebas
diagnósticas confirmatorias.
Las medidas relacionadas con la validez de una
prueba son la sensibilidad, es decir, la capacidad de la
prueba para detectar a los verdaderamente enfermos,
y la especificidad, o sea, la capacidad de detectar los
verdaderamente no enfermos (20).
Si la prueba es muy sensible, se captarán mejor
los enfermos, condición que es muy deseable para
descartar la enfermedad objeto de un programa de
tamizaje, pero implica un aumento de resultados
falsos positivos que deben ser sometidos a pruebas
posteriores para descartar su condición y, en consecuencia, un incremento en los costos del programa y
la generación de ansiedad innecesaria en las pacientes
sometidas a nuevos exámenes.
Por el contrario, una prueba altamente específica
implicará un número mayor de falsos negativos, lo
que dará una falsa tranquilidad a las mujeres objeto
del tamizaje.
SANDRA DÍAZ, MARION PIÑEROS, OSWALDO SÁNCHEZ
Otras medidas importantes que se deben tener en
cuenta en las pruebas son el valor diagnóstico positivo
y negativo. En el primer caso, se trata de la probabilidad de que alguien con un resultado positivo en la
prueba esté efectivamente enfermo. Esta probabilidad
es directamente proporcional a la prevalencia de la
enfermedad en la población en la que se aplica la prueba (20). Además, para el caso del cáncer de mama, a
medida que incrementa la edad, el valor pronóstico
positivo de la mamografía también aumenta.
Estrechamente relacionado con el valor pronóstico
de la prueba y con la reducción absoluta del riesgo,
está una medida estadística desarrollada recientemente: el número que es necesario tamizar para prevenir
una muerte (21). Con resultados estadísticamente
significativos, a partir de los resultados de los ensayos
aleatorizados en tamizaje que se han efectuado en el
mundo, se estima que para prevenir una muerte por
cáncer de mama deben tamizarse alrededor de 695
mujeres entre los 60 y los 69 años (IC 474 -1699)
durante 9 años y 1.532 mujeres entre los 50 y los 59
años (IC 985 - 4782) durante 8 años. Los resultados
para mujeres entre 40 y 49 años) no son estadísticamente significativos y se reportan como 4.587 mujeres
que es necesario tamizar (IC 2001- -6584) (21). Los
resultados más recientes han estimado el número de
mujeres por tamizar en 1.244 mujeres entre los 50 y
los 69 años (IC 665 -2564) y 1.792 mujeres entre los
40 y los 49 años (IC 764 -10540) (22). En general, los
intervalos de confianza en la mayoría de los estudios
son muy amplios y cabría esperar que, en escenarios
de baja incidencia, las cifras de mujeres que es necesario tamizar estuvieran en los límites superiores de
los intervalos de confianza presentados.
Las pruebas que se han utilizado para el tamizaje
en cáncer de mama son el autoexamen, el examen
clínico de la mama y la mamografía. La evidencia
de su beneficio en términos de la reducción de la
mortalidad se ha evaluado en ensayos de gran envergadura y es innegable que los resultados de algunos
de esos ensayos han generado una controversia que,
en situaciones específicas, no se ha resuelto.
Autoexamen
Mediante el autoexamen, la mujer examina sus propias mamas una vez al mes, utilizando para ello una
técnica establecida (3,11).
En relación con la eficacia del autoexamen, existen dos grandes estudios prospectivos aleatorizados
en el mundo, realizados en Shanghai (23) y en San
Petersburgo (24), en los cuales se comparó el autoexamen de la mama versus ninguna intervención. La
población total de estos dos estudios fue de 388.535
mujeres, cuyas edades oscilaron entre los 40 y los 64
años. Un metaanálisis que incluyó estos dos estudios
no mostró diferencia estadísticamente significativa
en la mortalidad por cáncer de mama (RR=1,05,
IC95% 0,90-1,24) (25). Además, se encontró que en
las mujeres participantes se realizaron prácticamente
el doble de biopsias con resultados benignos que en
las no expuestas (3.406 versus 1.856) (25).
Los resultados han llevado a concluir que esta
técnica no puede recomendarse como única prueba
para el tamizaje y que su uso estaría encaminado a
la detección temprana sin tamizaje, a través de la
educación a las mujeres.
Examen clínico de la mama
El examen clínico de la mama es el examen practicado por personal entrenado del área de la salud.
Este examen también cuenta con especificaciones
técnicas claras para su realización (3,26,27).
En relación con la validez, el examen clínico de la
mama tiene una sensibilidad de 54% y una especificidad de 94% (3,28). Como no existe ningún ensayo
que permita establecer su eficacia al comparar el examen clínico de la mama contra ninguna intervención,
se han evaluado la sensibilidad y la especificidad de
esta prueba mediante cuatro estudios aleatorizados
controlados que incluyen el examen clínico de la
mama como prueba de tamizaje, combinado con
la mamografía o como grupo control, pero cuyo
objetivo primario fue evaluar la eficacia de la mamografía sobre la mortalidad por cáncer de mama.
Estos cuatro estudios son el estudio llamado Health
Insurance Plan (HIP), el estudio de Edimburgo y los
dos estudios de Canadá (tabla 1) (3,28)..
Los estudios HIP y de Edimburgo compararon la
mamografía más el examen clínico de la mama por
un lado, con ninguna intervención por otro. En el
estudio HIP, la mayoría de los cánceres de mama se
detectaron mediante el examen clínico de la mama
(45%), mientras que en el estudio de Edimburgo el
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DETECCIÓN TEMPRANA DEL CÁNCER DE MAMA: ASPECTOS CRÍTICOS PARA UN PROGRAMA DE TAMIZAJE ORGANIZADO EN COLOMBIA
Tabla 1. Principales características y hallazgos de los ensayos clínicos aleatorizados para tamizaje en cáncer de mama
Estudio
Años
Edad
Número de
cánceres
detectados
Detección
por mamografía +
examen
Mamografía
Examen
clínico
de la
mama
Población
Intervención
Reducción de
la mortalidad
(IC95%)
0,77(0,62-0,97)
132
22%
33%
45%
HIP
19631966
40-64
60.696
Examen clínico de la mama
+ mamografía
versus nada
Edimburgo
19791988
45-64
44.288
Examen clínico de la mama
+ mamografía
versus nada
0,82(0,61-1,11)
88
71%
26%
3%
50.430
Examen clínico de la mama
+ mamografía
versus examen clínico de
la mama
1,36(0,84-2,21)
255
36%
40%
24%
39.405
Examen clínico de la mama
+ mamografía
versus examen clínico de
la mama
0,97(0,62-1,52)
325
35%
53%
12%
Canadá I
Canadá II
19741981
19801988
40-49
50-59
Adaptada de IARC. Handbooks of Cancer Prevention Volume 7. International Agency for Research on Cancer. Breast Cancer
Screening 2002. Lyon: IARC Press; 2002.
71% fue con la combinación de las dos pruebas. La
reducción de la mortalidad, en el estudio HIP, fue
de 23% (IC95% 0,62-0,97) y, en el de Edimburgo,
fue de 18% (IC95% 0,61-1,11) (16,29). Los dos
estudios de Canadá compararon la mamografía y el
examen clínico con el examen clínico sólo; ninguno
mostró una reducción significativa de la mortalidad
por cáncer de mama. El estudio Canadá II se realizó
en mujeres entre 50 y 59 años, y concluyó que la
adición de la mamografía como tamizaje al examen
clínico no tenía impacto en la mortalidad por cáncer
de mama (RR=0,98, IC95% 0,73-1,31) (30). A una
fecha determinada de corte, se habían encontrado
622 cánceres invasores de mama y 71 cánceres in
situ en el brazo de mamografía y examen clínico,
mientras que en el grupo de examen clínico sólo se
encontraron 610 y 16, respectivamente. Los autores
concluyeron que los resultados sugerían un claro
beneficio del examen clínico de la mama (30).
En el 2002 la IARC estableció que el examen clínico de la mama podría ser de particular importancia
en países en donde los recursos sean insuficientes
para la mamografía y en donde la enfermedad se
presente en estadios avanzados en el momento del
98
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):93-105
diagnóstico. En estos países se necesita evidencia
que permita decidir sobre la introducción de la
mamografía o el examen clínico de la mama. Para
esto se requiere la realización de ensayos clínicos
aleatorizados que comparen el examen clínico de
la mama versus ninguna intervención o el examen
clínico versus la mamografía, según los recursos
disponibles (3,31).
Mamografía
La mamografía es una técnica de radiología basada en los distintos grados de absorción de los rayos X
por los diferentes componentes en los tejidos blandos
de la mama. A pesar de que la dosis media absorbida
por la glándula mamaria en cada placa es una dosis
muy baja (1,0-1,5 mGy), cuyo riesgo se considera
mínimo, la exposición a radiaciones ionizantes en
dosis acumulativas y potencialmente carcinógenas
es una preocupación constante de diversos autores
(32-34).
Se ha demostrado que, mediante la introducción
de programas de control de calidad y el mejoramiento de los equipos se logra reducir de manera
SANDRA DÍAZ, MARION PIÑEROS, OSWALDO SÁNCHEZ
significativa (35) la dosis glandular promedio de la
mamografía, razón por lo cual el control de calidad
se torna en un componente indispensable a la hora
de instaurar los programas de tamizaje.
La sensibilidad de la mamografía como prueba
de detección varía entre 68% y 90%, y la especificidad entre 90% y 95%, de acuerdo con los distintos
estudios; el valor diagnóstico positivo es cercano a
12% (3).
Existen diversos ensayos clínicos aleatorizados
que evalúan el impacto de la mamografía en la
mortalidad por cáncer de mama. De éstos, como se
mencionó anteriormente, hay cuatro que incluyen el
examen clínico de la mama (16,29,30). Los estudios
que incluyeron únicamente la mamografía como
prueba de tamizaje son los de Malmo, Koppaberg y
Ostergotland (dos condados), Estocolmo, Goteborg
y Finlandia (3,36).
Algunos de estos estudios evaluaron la eficacia
de la mamografía en mujeres de distintos grupos de
edad y presentaron los resultados obtenidos entre
los 40 años y los 49 años, y entre los 50 años y los
59 años. La suma de la población incluida entre 40
y 49 años fue de alrededor de 100.000 mujeres,
con una disminución de la mortalidad de 19%; sin
embargo, la disminución no fue estadísticamente
significativa (IC95% 0,65-1,01) (3). Los estudios que
incluyeron mujeres entre 50 y 59 años reclutaron
cerca de 300.000 personas y en un análisis conjunto
la reducción de la mortalidad fue de 25% (IC95%
0,67-0,85) para este grupo de edad (3).
Un metaanálisis reciente que incluyó siete de los
estudios de tamizaje con mamografía anteriormente
mencionados evaluó su calidad con base en la asignación aleatoria de las mujeres, las exclusiones después
de la aleatorización y la calidad en el seguimiento.
La clasificación resultante estableció cinco de estos
estudios como de mediana calidad, tres de pobre
calidad y dos como defectuosos (37).
Este metaanálisis generó enormes controversias
pues concluyó que no había beneficio en la supervivencia por cáncer de mama con el tamizaje organizado
con mamografía, con una mortalidad global a 13
años para los estudios de calidad intermedia de 1,00
(IC95% 0,96-1,05) y de 1,01 (IC95% 0,98-1,04)
para los de pobre calidad. El riesgo relativo de la
mortalidad por cáncer de mama a los 13 años de
seguimiento en los estudios de calidad media fue
de 1,33 (IC95% 0,92-1,92), mientras que en los de
calidad pobre fue de 0,68 (IC 0,58-0,78) (37).
Después de revisar la polémica, en su última
revisión sobre el tema la IARC concluyó que existe
evidencia suficiente para recomendar el tamizaje con
mamografía en mujeres entre los 50 y los 59 años,
evidencia limitada entre los 40 y 49 años y evidencia
inadecuada en menores de 40 y años y en mayores
de 70 años (3).
Organización de las actividades
para un programa de tamizaje
Antes de pensar en los requisitos para instaurar un
programa organizado de tamizaje, conviene concebirlo como un componente de una política de salud
pública, en este caso, para el control del cáncer de
mama. Un programa de salud responde a prioridades
previamente definidas en planes más amplios o en
las políticas, y desarrolla estrategias de intervención
encaminadas explícitamente al logro de unos objetivos. A diferencia de los proyectos, que tienen
una duración limitada, los programas se desarrollan
de una manera relativamente estable y continua
en el tiempo (38-40). La primera recomendación,
hecha por expertos en el tema, es que el diseño y la
evaluación de un programa de tamizaje sean condiciones inseparables; de hecho, se plantea que, en el
proceso de planeación previo, debería existir como
primer paso una serie de estudios evaluativos que
permitieran decidir sobre la efectividad potencial del
programa y sobre su costo-efectividad (41).
Un estudio realizado por la Organización Panamericana de la Salud en países latinoamericanos
concluyó que los programas de tamizaje que se están implementando en estos países no cuentan con
evidencia científica que las respalde (4).
El contar con un análisis de costo-efectividad
permitiría orientar la decisión de la conveniencia de
llevar a cabo un programa organizado o un programa
de oportunidad y, en segundo lugar, si el tamizaje
sería con base en la población o sería un tamizaje
selectivo orientado a grupos de alto riesgo. Desde la
perspectiva de salud pública, es innegable que un
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DETECCIÓN TEMPRANA DEL CÁNCER DE MAMA: ASPECTOS CRÍTICOS PARA UN PROGRAMA DE TAMIZAJE ORGANIZADO EN COLOMBIA
programa organizado con base en la población que
pueda ser planeado y evaluado en detalle puede
tener efectos mayores que un programa de tamizaje
espontáneo, en el que, a pesar de seleccionarlo por ser
una alternativa menos costosa, no se pueden instaurar mecanismos para evitar la aplicación innecesaria
y frecuente de pruebas de tamizaje, lo que puede
incrementar los costos marginales.
sea analizada periódicamente con el objeto de obtener indicadores básicos como son el porcentaje de
rechazo de películas, el porcentaje de pacientes con
anomalías en mamografías de tamizaje que requieren
procedimientos avanzados, el porcentaje de casos
detectados en estadios tempranos y otros indicadores
que permitirán también hacer el seguimiento de los
programas de tamizaje (42).
Las edades de las mujeres incluídas en el tamizaje y
los intervalos de tamizaje son otras consideraciones de
trascendencia. El rango de edad que se seleccione para
aplicar las pruebas de tamizaje depende de la variación
en el riesgo por edades, de los cambios en el efecto
protector del tamizaje con la edad y de los años-persona de vida salvada mediante el tamizaje (41). Además,
debe introducirse un análisis de costos que incluya la
prueba, las pruebas subsiguientes y los costos de un
eventual tratamiento exagerado, y su comparación
con la reducción que se obtendría realizando menos
tratamientos en estados avanzados (13).
En relación con la evaluación de eficacia, la
principal medida de resultado es la mortalidad, que
es recabada a partir de los sistemas de estadísticas
vitales. Contar con registros de cáncer con base en la
población es de gran utilidad para la evaluación y el
seguimiento de programas de tamizaje, aunque también pueden realizarse estudios específicos con este
objetivo. Sin embargo, si la prueba utilizada detecta
lesiones precursoras y la disminución de la incidencia
de cánceres invasores es una de las preocupaciones
centrales del programa, la información para evaluar
la eficacia se podrá recolectar únicamente a partir
de registros con base en la población (43).
Otras dimensiones que se deben tener en cuenta
y que deben estar establecidas con anterioridad son
la gerencia del programa, los requisitos técnicos y las
facilidades para realizar la prueba seleccionada, los
mecanismos de seguimiento y evaluación, el sistema
de información y el sistema de control de calidad.
Si el tamizaje incorpora la mamografía, el programa de garantía de calidad contempla factores
técnicos que involucran aspectos locativos y físicos
de las instalaciones y de los equipos, aspectos propios
del proceso de toma de mamografía, el mantenimiento preventivo, la calibración de los equipos y
una evaluación continua de los aspectos físicos y de
aplicación de programas de educación continuada,
cuya práctica permite disminuir la existencia de errores que limiten la interpretación de las imágenes y
disminuyan la exposición a las radiaciones ionizantes
(42). Estrechamente relacionado con la capacitación,
está el número mínimo de mamografías que debería
interpretar un radiólogo, cuyo estándar oscila entre
500 y 5.000 mamografías anuales (3).
Un aspecto esencial que permite controlar aspectos de la implementación de un programa de
control de calidad y, además, identificar fallas antes
de su implementación, es la existencia de un sistema
de registro completo y actualizado cuya información
100
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):93-105
Finalmente, cualquier programa organizado debe
prever cómo se hará la invitación de las mujeres
para que participen y, en lo posible, contar con la
diferenciación entre la población invitada efectivamente a participar, la población invitada asistente y
la invitada no asistente.
La aceptabilidad de un programa y de una prueba
está íntimamente relacionada con el hecho de contar
con un consentimiento informado, en el que la mujer
conozca los propósitos, los riesgos y los beneficios de
la prueba utilizada. No se conocen estudios relacionados con este aspecto en Colombia, pero datos de
países desarrollados, con experiencia en programas
masivos de tamizaje para cáncer de mama como
Estados Unidos e Inglaterra, muestran que 70% de
las mujeres considera que mediante el tamizaje se
reducen las muertes por cáncer de mama (44).
Colombia: ¿detección temprana,
tamizaje organizado o tamizaje
de oportunidad?
Se puede afirmar que, en Colombia, históricamente
el cáncer de mama no ha ocupado hasta ahora un
renglón muy importante en los programas de prevención y las actividades desarrolladas al respecto
SANDRA DÍAZ, MARION PIÑEROS, OSWALDO SÁNCHEZ
son escasas. Con la reforma de la Ley 100, se incluyó
como una enfermedad de interés en salud pública y,
por lo tanto, se consideró su detección temprana en
el desarrollo de las normas técnicas en la Resolución
412 de 2000 (45).
En ese documento nunca se definió claramente
si el país adoptaba un programa de tamizaje organizado, un tamizaje de oportunidad o la detección
temprana sin tamizaje. A pesar de haber definido un
grupo de población, no se definió un rango superior
de edad y además la población objeto se limitó a la
del régimen contributivo y subsidiado y dejó por
fuera las mujeres de la población no afiliada.
La Resolución 412 define la atención para la
detección temprana como “la realización de una
mamografía de cuatro proyecciones cada dos años a
partir de los cincuenta años que permita identificar
oportunamente, masas en el seno sugestivas de lesión
maligna y que hacen pertinente la confirmación diagnóstica y el tratamiento correspondiente”. Llama la
atención que, existiendo diversas estrategias para la
detección temprana, no se hubieran desarrollado en
esta norma componentes para la detección temprana
sin tamizaje, máxime si se tiene en cuenta que 75%
de los cánceres de mama en países desarrollados se
diagnostican a partir de síntomas (46) y cabría pensar
en un porcentaje incluso mayor en nuestro medio.
Concientes de la necesidad de la educación de
las mujeres y los profesionales de la salud, en 1997,
el INC publicó una cartilla educativa y elaboró un
video sobre el correcto examen clínico de la mama
(47). Sin embargo, hay que reconocerlo, estas acciones tampoco estuvieron enmarcadas dentro de
un programa.
En la Resolución 3384, complementaria a la
Resolución 412 y expedida varios meses después,
y bajo el considerando de preservar el equilibrio
financiero del sistema, se establecieron unas metas de
obligatorio cumplimiento por parte de las empresas
promotoras y de las aseguradoras del régimen subsidiado para las actividades contempladas en la Resolución 412. En el caso de la detección temprana del
cáncer de mama, el cumplimiento se situó en 20%
para el régimen contributivo y en 0% para el régimen
subsidiado (48). Con una estimación promedio de
afiliación al régimen contributivo de 30% (49) de
la población colombiana, la cobertura mínima exigida de las actividades para la detección temprana
del cáncer de mama estaría en 6% de la población;
en mujeres del régimen subsidiado, su realización
estaría sujeta a la voluntad de cada aseguradora y el
resto de la población que quisiera acceder tendría
que pagarla de forma particular o por estar cubiertas
adicionalmente por una póliza privada.
Con este panorama, podríamos resumir que en
nuestro país se estableció una norma que pretendió
un tamizaje organizado pero, al establecer metas de
cumplimiento tan bajas, obligó de cierta manera a
que fuera un tamizaje de oportunidad, sin enfocarse
en la población de mayor riesgo sino en la población
cubierta por el sistema de salud. En ninguno de los
dos escenarios se establecieron los lineamientos de
un programa como tal.
Conclusiones
Una vez revisada la complejidad que tiene instaurar
un programa organizado de tamizaje, puede afirmarse que Colombia se encuentra ante una encrucijada
en relación con la selección de la mejor alternativa
para la detección temprana del cáncer de mama,
decisión en la que deben sopesarse cuidadosamente
los aspectos concernientes a un programa, a la enfermedad y a las pruebas que han sido expuestos.
A pesar de la responsabilidad fraccionada en las
actividades de detección temprana que tienen hoy
en día los distintos niveles territoriales y los distintos
actores del Sistema General de Seguridad Social en
Salud (SGSSS), es imprescindible retomar por parte
de cada uno de los actores el concepto de programa
de salud pública, como se ha definido en párrafos
anteriores. Difícilmente se obtendrán logros sin
incorporar este concepto al quehacer diario de las
actividades de prevención de la enfermedad; esto
debe reflejarse también en la normativa correspondiente.
Se debe tomar una decisión basada en datos sobre
el comportamiento de la enfermedad, en información sobre los servicios oncológicos relacionados,
en una priorización de los problemas de salud de
las regiones y en un análisis de costo-efectividad
de distintas estrategias. En este último punto no
se ha avanzado, a pesar de haberse argumentado el
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):93-105
101
DETECCIÓN TEMPRANA DEL CÁNCER DE MAMA: ASPECTOS CRÍTICOS PARA UN PROGRAMA DE TAMIZAJE ORGANIZADO EN COLOMBIA
equilibrio financiero del sistema como uno de los
problemas para no implementar un tamizaje organizado de cobertura universal (48).
La información sobre el cáncer de mama con
que cuenta el país evidencia grandes diferencias
en el riesgo de muerte según el lugar de residencia
habitual, con un mayor incremento en las ciudades (8). No se tiene información sobre muchos
aspectos cruciales para implementar un programa,
como son el acceso y la disponibilidad de servicios
diagnósticos y de tratamiento integral, la aceptabilidad por parte de las mujeres y el estado de las
lesiones al consultar, por mencionar solamente unas
pocas. Siendo un país de grandes contrastes, cabría
esperarse también una importante diversidad de
escenarios en relación con los aspectos mencionados, lo que conlleva a pensar que, eventualmente,
deben considerarse estrategias diferenciales para
la detección temprana (sin tamizaje, con tamizaje
organizado o con tamizaje de oportunidad) de
acuerdo con las regiones y los riesgos.
Una propuesta diferencial podría implicar contradicciones en el principio de equidad del SGSSS;
sin embargo, este principio ya se encuentra claramente afectado desde la misma Resolución 412 y
aún más desde la Resolución 3384.
En relación con las pruebas para tamizaje en
cáncer de mama, la mamografía ha mostrado disminución de la mortalidad en mujeres entre los 50
y los 69 años; es necesario tener en cuenta que la
efectividad es diferente en los ensayos en comparación con los programas reales y pueden encontrarse
diferencias en la reducción de 25% versus 10%,
respectivamente (3,50). No se pueden recomendar
como pruebas únicas el autoexamen ni el examen
clínico de la mama, ya que la primera no mostró
ningún impacto en la mortalidad y la segunda no
ha sido evaluada frente a ninguna intervención
en ensayos clínicos aleatorizados (2,31,50). Lo
que podría ser cierto es que la combinación de
las tres ayudaría al diagnóstico precoz del cáncer
de mama.
Dado que no existe ningún ensayo clínico que
evalúe la eficacia del examen clínico esta prueba
no se puede recomendar como única intervención
en programas de tamizaje. Sin embargo, sí puede
102
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):93-105
ser útil como estrategia en programas de detección
temprana (3,13,31).
Si el país o una región deciden utilizar la mamografía como método de tamizaje, bien sea de oportunidad u organizado, debe necesariamente contar
con estrictas normas para el control de calidad, pues
se trata de un examen que expone a la mujer a los
riesgos de la radiación ionizante, un agente cancerígeno. En este sentido, es innegable que a Colombia
le falta aún un trecho muy importante por recorrer
y se requiere evaluar la factibilidad de cumplir con
los criterios de control de calidad.
Si la información sobre las razones de mortalidad/incidencia indica problemas en el tratamiento
del cáncer de mama, éstos deben ser solucionados
antes de pasar a etapas posteriores con tamizaje
organizado (4).
Estos hallazgos y recomendaciones están en
consonancia con las del consenso de Seattle sobre
detección temprana del cáncer de mama en países en
vías de desarrollo, en el cual se sugieren los siguientes
pasos en países con medianos recursos (51):
• Establecer un programa de control del cáncer,
empezando en un área de demostración con una
tecnología apropiada.
• Promover en las mujeres la búsqueda de atención
en salud.
• Desarrollar la infraestructura para diagnóstico y
tratamiento del cáncer de mama, dando prioridad
a los tumores tempranos que son los que tienen
mayor probabilidad de curación.
• Realizar esfuerzos para la detección temprana
sin tamizaje a través de programas de educación
y estrategias de salud pública costo-efectivas.
• Promover el tamizaje por mamografía en mujeres
asintomáticas con factores de riesgo predefinidos
para desarrollar la enfermedad y en regiones
donde la incidencia lo justifique.
• Cuando los recursos lo permitan, pasar de la
detección temprana al tamizaje organizado con
mamografía.
SANDRA DÍAZ, MARION PIÑEROS, OSWALDO SÁNCHEZ
El cáncer de mama es un problema de salud
pública en nuestro país y por esa razón convendría
acatar estas recomendaciones y encaminar inicialmente los esfuerzos hacia la detección temprana, a
través de programas de educación a la población y a
los profesionales de la salud, incluyendo el autoexamen, el examen clínico de la mama y el tamizaje de
oportunidad con mamografía. Al superar la etapa de
la detección temprana sin tamizaje y en el momento
de contar con adecuados sistemas de información y
un buen control de calidad, se debe pasar al tamizaje organizado con mamografía implementado por
pasos, bien sea en grupos específicos de edad o por
regiones con alta incidencia de cáncer de mama, de
acuerdo con el comportamiento de la enfermedad.
Aunque toda la discusión presentada se ha centrado en los programas de tamizaje desde la perspectiva
del sector salud, si se revisan los resultados de los
programas de tamizaje para cáncer de cuello uterino
en Latinoamérica y en otros países, es posible afirmar
que para que estos programas tengan impacto real
sobre la mortalidad se requiere no sólo de un método y de un programa, sino también de condiciones
y acciones desde otros sectores y espacios (52). Es
así como seguramente interviene un sinnúmero de
factores que van mucho más allá del sector salud
para que las tendencias en la mortalidad por cáncer
de estómago muestren un descenso sin que se hayan
trabajado programas para su detección temprana (5)
y, por el contrario, no es fácil comprender porqué
tras años de esfuerzos por organizar actividades para
la detección temprana del cáncer de cuello uterino,
la mortalidad por este cáncer no muestra una clara
tendencia a la reducción.
Sin información y recopilación de evidencias,
difícilmente podremos instaurar un programa de
detección temprana para el cáncer de mama y mucho menos podremos afirmar en un futuro cuáles
pudieron haber sido los factores que lo llevaron al
éxito o al fracaso.
Agradecimientos
Los autores quieren expresar un agradecimiento
especial a Natascha Ortiz, del Grupo de Investigación Clínica del Instituto nacional de Cancerología,
y a los integrantes del Grupo de Revisión Crítica
de la Literatura que participaron en el proceso de
elaboración de la guía sobre tamizaje de cáncer de
mama en Colombia.
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INFILTRADOS PULMONARES EN LOS PACIENTES CON CÁNCER: ENFOQUE EN URGENCIAS
Seminarios en urgencias oncológicas
Infiltrados pulmonares en los pacientes
con cáncer: enfoque en urgencias
Pulmonary infiltrates in cancer patients: a practical focus for
the emergency service
Mauricio Luján1
1 Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
Resumen
Los infiltrados pulmonares en los pacientes con cáncer o en aquéllos en tratamiento con trasplante de médula ósea se asocian
con una importante morbimortalidad. La causa principal es infecciosa hasta en 75% de los pacientes, y el pronóstico está
directamente relacionado con el tiempo en que se inicie el manejo antibiótico. Se realiza una breve revisión narrativa de
los principales aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, pronósticos y terapéuticos de los infiltrados pulmonares
en pacientes con cáncer, haciendo un énfasis especial en el manejo empírico y en la decisión del abordaje diagnóstico en
el servicio de urgencias.
Palabras clave: Neutropenia, complicaciones, infecciones bacterianas, neoplasmas, neuropatías.
Abstract
A variety of etiologies may produce pulmonary infiltrates in a patient with cancer. Infectious etiologies, of an ever-increasing
number, are always of paramount concern due to their high mortality and morbidity in this population. Patients may be
rendered immunosuppressed for prolonged periods of time and therefore are highly susceptible to infection. This is an
overview of the many causes of pulmonary infiltrates in the cancer patient and an approach to diagnosis and treatment in
emergency department.
Key words: Neutropenia, complications, bacterial infections, neoplasms, lung diseases.
Correspondencia:
Mauricio Luján, Grupo de Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Calle 1ª No. 9-85, piso 2, edificio de consulta Bogotá, D.C., Colombia -Teléfono: 571-3341111 (552)
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 04/05/2005; aceptado: 12/08/2005
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REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):106-114
MAURICIO LUJÁN
Introducción
Los infiltrados pulmonares en los pacientes con cáncer
y en aquéllos tratados con transplante de médula ósea
se asocian con una importante morbimortalidad, particularmente en quienes requieren soporte ventilatorio
(mortalidad superior al 90%) (1-3). Las infecciones,
especialmente las del tracto respiratorio inferior,
constituyen una de las primeras causas de morbimortalidad de los pacientes inmunodeprimidos y diversos
estudios demuestran que son la principal causa de
aparición de infiltrados pulmonares nuevos en este
tipo de población (4,5). No obstante, hay que tener en
cuenta que existen causas no infecciosas que producen
infiltrados, clínica y radiográficamente indiferenciables
de los producidos por los procesos infecciosos, y que
pueden desarrollarse sobre lesiones pulmonares preexistentes de origen neoplásico o ser producidas por
los antineoplásicos o la radioterapia (6-9).
La existencia de un arsenal terapéutico eficaz
frente a la mayoría de los organismos productores
de neumonía en los pacientes inmunodeprimidos y
la evolución rápidamente fatal de los casos tratados
inadecuadamente, hacen necesaria la puesta a punto
de procedimientos de diagnóstico etiológico rápidos,
sensibles y específicos que permitan la instauración
del tratamiento adecuado y eviten los riesgos derivados de un tratamiento empírico inapropiado
(10). Para efectuar el diagnóstico diferencial de un
infiltrado pulmonar, se debe disponer de información
sobre la enfermedad de base y el tipo del infiltrado,
así como sobre las características evolutivas del
proceso. Sólo de este modo se podrá plantear la
hipótesis etiológica más plausible e introducir los
procedimientos diagnósticos más adecuados, según
el catálogo de pruebas del laboratorio (11). A continuación se realiza una breve revisión narrativa de
los principales aspectos asociados al diagnóstico y
el tratamiento de los infiltrados pulmonares en el
paciente con cáncer, haciendo especial énfasis en el
enfoque de urgencias.
Clasificación
Los infiltrados pulmonares en los pacientes con cáncer deben clasificarse, inicialmente, como infecciosos
o no infecciosos. Los procesos infecciosos dan cuenta
de 50% a 75% de los casos. En la tabla 1 se muestra
una clasificación básica de los infiltrados pulmonares
(2,12,13). La exploración por imagenología permite,
en el caso de los pacientes con sospecha clínica de
neumonía, confirmar la hipótesis diagnóstica, establecer la extensión del proceso y, en algunos casos,
puede sugerir una determinada causa infecciosa;
también, permite efectuar el seguimiento y detectar la aparición de complicaciones. No obstante, es
importante tener en cuenta que la observación de
un patrón radiográfico pulmonar compatible con
neumonía no siempre es indicativa de un origen
infeccioso (7).
Tabla 1. Clasificación de infiltrados pulmonares en pacientes con cáncer
Infecciosos
No infecciosos
Iatrogénicos
Quimioterapia
Radioterapia
Relacionados con el tumor
Recurrencia
Progresión
Presentación
Edema pulmonar
Cardiogénico
No cardiogénico
Mixtos
En una serie de 200 pacientes prospectivamente
estudiados después del trasplante de medula ósea con
neoplasias hematológicas o que recibieron esteroides o inmunosupresores, se obtuvo un diagnóstico
etiológico en 81% de los casos; la etiología infecciosa
correspondió a 77% y la no infecciosa a 23% (12). El
espectro etiológico de los infiltrados pulmonares que
se observan en los pacientes inmunodeprimidos es
amplio e incluye, además de causas no infecciosas, a
los patógenos respiratorios productores de procesos
neumónicos en la población inmunocompetente
junto con organismos de baja o nula virulencia, que
se comportan como patógenos oportunistas (14).
Frecuentemente, estos procesos tienen un origen
hospitalario, aunque algunos casos pueden ser adquiridos en la comunidad y otros se producen como
consecuencia de la reactivación de un foco latente.
El espectro etiológico de los infiltrados de los pacientes neutropénicos es diferente al de aquéllos con
inmunodeficiencia celular ya que en los primeros es
común la infección por bacterias, mientras que los
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):106-114
107
INFILTRADOS PULMONARES EN LOS PACIENTES CON CÁNCER: ENFOQUE EN URGENCIAS
segundos tienen mayor predisposición a desarrollar
neumonía por Herpesviridae (por ejemplo, citomegalovirus) y por Pneumocystis (15-18).
Diagnóstico diferencial
Una gran variedad de agentes etiológicos puede
producir infiltrados pulmonares en pacientes con
cáncer. En la serie anteriormente descrita, las causas
infecciosas fueron bacterianas en 24%, micóticas en
17% y virales en 10% (12).
Los infiltrados secundarios a infección pueden ser
focales o difusos. Los focales representan un proceso
bacteriano hasta en 70% de los casos y sólo requieren
procesos invasivos cuando no responden a la terapia
antimicrobiana (17).
Los infiltrados pulmonares que se presentan tempranamente en el paciente neutropénico deben ser
considerados bacterianos (cocos Gram positivos o
bacilos Gram negativos). La neumonía con bacteriemia
por bacilos Gram negativos en estos pacientes tiene
una alta mortalidad durante las primeras 48 horas; por
eso, estos pacientes deben ser tratados agresivamente
con antibióticos de amplio espectro, principalmente
con cubrimiento para Pseudomonas (16). La presentación de los infiltrados puede ser variable, con derrame
pleural o, incluso, normal en las fases tempranas. Otra
causa que se debe tener en cuenta es la neumonía
posobstructiva en pacientes con tumores sólidos, la
cual puede cursar con falla respiratoria y choque (7).
Es importante anotar que, en fases tempranas, las
radiografías de tórax pueden ser normales, por lo que
la tomografía provee una mayor utilidad y estaría recomendada en pacientes con alto riesgo de infecciones
pulmonares complicadas (15).
Las infecciones micóticas aparecen en pacientes
con neutropenias prolongadas o en aquéllos que
reciben corticosteroides. El más frecuente es el Aspergillus que representa entre 30% y 60% de los casos;
estos pacientes pueden tener radiografías normales,
aunque en la tomografia es posible evidenciar nódulos subpleurales con cavidades o sin ellas (13).
Los pacientes con neutropenia grave con una
duración mayor de 10 días, que desarrollen fiebre
e infiltrados pulmonares, son de alto riesgo de
falla al tratamiento y muerte por infección bajo
108
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):106-114
el tratamiento antibiótico convencional; el inicio
temprano de antimicóticos activos contra Aspergillus
ha demostrado mejorar el pronóstico en estos casos
(9). La mortalidad en pacientes con trasplante de
médula ósea puede llegar a ser hasta de 95%, a pesar
del tratamiento, el cual debe instaurarse tempranamente con anfotericina B a dosis de 1 a 1,5 mg/kg
al día (8).
Otras micosis invasivas, como Candida, Fusarium, Criptococcus e Histoplasma, se han reportado
con menor frecuencia. Todos estos agentes pueden
infectar el pulmón y producir infiltrados pulmonares
inespecíficos. El diagnóstico definitivo se hace en la
biopsia pulmonar, al demostrar invasión tisular por
el agente (10).
Los pacientes con cáncer que estén recibiendo esteroides o tengan supresión de la inmunidad celular
tienen un riesgo mayor de desarrollar tuberculosis
pulmonar o diseminación extrapulmonar, por primoinfección o, principalmente, por reactivación de un
proceso latente (14). La evaluación y la instauración
del tratamiento deben ser rápidas. La observación de
bacilos ácido-alcohol resistentes en el esputo se debe
interpretar como tuberculosis hasta que se demuestre lo contrario y debe ser seguida por el inicio del
tratamiento (16).
Los infiltrados difusos representan infección en
75% de los casos y los pacientes con esta presentación tienen una mortalidad cercana a 50%(13).
El diagnóstico diferencial incluye Pneumocystis
girovecci (9). En vista de la alta mortalidad, se debe
considerar una fibrobroncoscopia temprana, con
la finalidad de orientar una mejor terapia (11). La
infección por P. girovecci se ve más comúnmente
en pacientes con leucemia linfoide aguda, luego
del trasplante de medula ósea y con tumores
sólidos que reciben esteroides a altas dosis para
metástasis cerebrales o espinales (14). Inicialmente,
las radiografías pueden ser normales, pero luego
progresan a infiltrados intersticiales bilaterales que
se extienden hacia la periferia (7). El diagnóstico
se logra al demostrar el organismo por tinciones
especiales en el esputo, el lavado broncoalveolar o
la biopsia pulmonar; el medicamento de elección
es el trimetoprim-sulfa, administrado por 21 días
y asociado con esteroides en pacientes con PaO2
menores de 70 mm Hg (13).
MAURICIO LUJÁN
Entre las causas virales, la más frecuente en pacientes con cáncer es la infección por citomegalovirus. Ésta se encuentra, principalmente, en pacientes
con transplante de medula ósea, entre el primero y
el sexto mes, y se caracteriza usualmente por presentar infiltrados intersticiales difusos. El diagnóstico
es difícil de establecerse y se hace por los hallazgos
de la biopsia pulmonar o por estudios indirectos
como el PP65; el medicamento de elección es el
ganciclovir (9-15).
La injuria iatrogénica es más común como resultado de la quimioterapia o de la radioterapia y,
con frecuencia, es subestimada en estos pacientes.
Los agentes más frecuentemente relacionados son
la bleomicina, el carmustine y la mitomicina. Estos
pacientes pueden presentarse con fiebre asociada
a infiltrados difusos, indistinguibles de los de una
infección por P. girovecci, en su fase aguda, o presentarse tardíamente, incluso años después, con
procesos fibróticos pulmonares. No existen hallazgos
patognomónicos asociados con la lesión por medicamentos y en todos estos casos deben llevarse a cabo
procedimientos invasivos con el fin de excluir otras
causas (15).
La radioterapia se utiliza para tratar diversas
neoplasias intratorácicas y de la pared torácica.
Pueden presentarse diversos cambios después de la
radioterapia en el tórax y las alteraciones radiológicas
son comunes (10). La neumonitis sintomática se ve
en menos de 10% de los pacientes y se presenta,
clásicamente, 2 a 4 meses después de la radiación;
sin embargo, se ha visto desde las 2 semanas hasta los
6 meses después de finalizar el tratamiento (8). Inicialmente, los infiltrados se presentan como parches
que después coalescen para formar un patrón lineal
en la zona irradiada. También se pueden detectar
en zonas contralaterales no irradiadas. Los signos y
síntomas incluyen tos seca, disnea de esfuerzo, febrículas, dolor pleurítico o subesternal con estertores y,
ocasionalmente, frote pleural (13).
El riesgo de lesión es mayor en pacientes jóvenes
cuando se irradia más de 10% de la superficie pulmonar, existe colapso pulmonar de base y cuando de
administran concomitante medicaciones radiosensibilizadoras (bleomicina, ciclofosfamida, vincristina,
paclitaxel) (10). La fibrobroncoscopia se reserva para
descartar la infección o el tumor. Los pacientes sinto-
máticos se benefician del tratamiento con esteroides
(prednisona, 1 mg/kg por día). La radioterapia también puede causar neumotórax espontáneo, quistes
tímicos y calcificaciones ganglionares, de grandes
vasos, pericardio y válvulas cardiacas (4).
La recurrencia del cáncer de base varía en su forma de presentación. Usualmente, los tumores sólidos
tienen un curso subagudo o insidioso y la probabilidad
de enfermedad metastásica debe inferirse según el estado del tumor primario; frecuentemente, se requieren
procesos invasivos para el diagnóstico. Son importantes
los infiltrados pulmonares en pacientes con procesos
hematológicos, principalmente linfomas, leucemia
mieloide aguda y leucemia linfocitica crónica. En
ellos se describen cuatro síndromes: los infiltrados
pulmonares inespecíficos, los infiltrados secundarios
a leucostasis, la neumopatía por lisis tumoral y la
reacción por hiperleucocitosis.(13). En pacientes con
tumores sólidos que presenten empeoramiento agudo
de los infiltrados, hipoxemia y dificultad respiratoria, es
importante revisar las radiografías y las imágenes antiguas y determinar la tasa de crecimiento y el volumen
de las lesiones, ya que aquéllas cuyo su volumen se
duplica en menos de 3 o 4 semanas son generalmente
de origen inflamatorio (1-5,9).
Al valorar al paciente con infiltrados pulmonares, otra causa que se debe tener en cuenta es
la hemorragia alveolar difusa, principalmente en
aquéllos que recibieron quimioterapia de altas dosis
o posterior al trasplante de médula ósea. En algunas
series, la hemorragia alveolar ocupa el segundo lugar
dentro de las causas no infecciosas de infiltrados
pulmonares en sujetos con neoplasias hematológicas
(5). Estos pacientes presentan infiltrados difusos
bilaterales que se inician en las regiones centrales
bajas y progresan a los espacios aéreos, formando
focos de consolidación (5). El sangrado puede ser
secundario a procesos infecciosos micóticos o bacterianos de base. Se presenta hipoxemia, tos, disnea,
fiebre y hemoptisis en menos de 25% de los casos.
Usualmente, se encuentra trombocitopenia (menos
de 50.000 plaquetas/ml) y el diagnóstico requiere
la realización de fibrobroncoscopia y del lavado
broncoalveolar que suele mostrar un retorno sanguinolento progresivo y macrófagos con hemosiderosis
(8). El tratamiento incluye el soporte ventilatorio, la
terapia transfusional y el tratamiento de la infección
concomitante (7).
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INFILTRADOS PULMONARES EN LOS PACIENTES CON CÁNCER: ENFOQUE EN URGENCIAS
Otro diagnóstico diferencial incluye la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, que se
puede presentar con nódulos o infiltrados focales o
difusos y que, usualmente, se diagnóstica por biopsia al tratar de descartar el compromiso tumoral o
infeccioso (6).
A pesar de los esfuerzos por diagnosticar y manejar los infiltrados pulmonares, puede progresar a
falla respiratoria y a síndrome dificultad respiratorio
agudo. La meta es intervenir antes de que esto ocurra,
cuando existe una mayor posibilidad de supervivencia; si la fibrobroncoscopia no fue de utilidad,
la posibilidad de la biopsia pulmonar abierta debe
ser considerada tempranamente, ya que, una vez
instaurada la falla respiratoria, es poco probable que
haga una diferencia en el desenlace (3-7).
El término de edema pulmonar se utiliza para
indicar aumento en el agua pulmonar, causado por
la alteración en la presión hidrostática (cardiogénico
o por sobrecarga hídrica) o por el aumento de la permeabilidad capilar alveolar por daño endotelial (no
cardiogénico) (12). El edema pulmonar es la principal causa no infecciosa de infiltrados pulmonares en
pacientes con cáncer y se puede asociar a infiltrados
pulmonares difusos y conducir a falla respiratoria.
Los pacientes con neoplasias reciben frecuentemente
grandes volúmenes de líquidos, medicamentos nefrotóxicos y cardiotóxicos. Por lo tanto, en aquéllos
con infiltrados difusos, el edema siempre debe ser
descartado (revisar radiografías previas, peso diario,
estado de volemia, diuresis) (1-6).
Las causas no cardiogénicas de edema pulmonar
también deben tenerse en cuenta, sobre todo si se
cumplen criterios como el hallazgo de infiltrados
bilaterales, hipoxemia refractaria y ausencia de
evidencia de disfunción ventricular izquierda. Las
condiciones como la sepsis, el choque, la aspiración,
la toxicidad por medicamentos y la multitransfusión
son comunes en enfermos de cáncer y representan
factores de riesgo para el síndrome aguda de dificultad respiratoria. Se debe instaurar el manejo con
soporte ventilatorio y dirigido a la causa de base
(7,9,12-16).
Además, el edema pulmonar no cardiogénico puede presentarse como una complicación de algunas
medicaciones antineoplásicas. Existen en la literatura
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diferentes reportes sobre la asociación de múltiples
drogas utilizadas en el tratamiento del cáncer y el
desarrollo de edema pulmonar y síndrome agudo
de dificultad respiratoria. Se han reportado casos
de edema pulmonar asociados al uso de citarabina,
gemcitabina, interleucina, metotrexato, mitomicina,
gammaglobulina, anticuerpos monoclonales y ácido
transretinoico (ATRA). Además, se han reportado
casos de síndrome de dificultad respiratoria agudo
asociados con citarabina, infliximab, alcaloides de la
vinca y factores estimulantes de colonias granulocitomacrófago (13-19).
El síndrome ATRA merece especial mención
debido a que es una complicación frecuente y
tratable de la terapia de la leucemia promielocítica
aguda. Los retinoides son análogos de la vitamina
A que regulan el crecimiento y la diferenciación
celulares, la apoptosis y la función inmunitaria.
Las acciones de los retinoides son mediadas por su
metabolito, el ácido transretinoico, el cual se fija
a receptores nucleares específicos que activan la
transcripción y la expresión genética. Debido a su
efecto pro-apoptótico e inductor de diferenciación
celular por inhibición del complejo RXR-RAR/
N-CoR/HDAC, el ácido transretinoico es parte
fundamental del tratamiento de la leucemia promielocítica combinado con arabinósido de citosina,
antracíclicos y mitoxantrona, esquema que induce
remisiones completas en 92% de los casos y control
de la coagulopatía (20,21).
El síndrome ATRA es una complicación grave
y potencialmente fatal del uso del ácido transretinoico en la leucemia promielocítica, descrita por
Frankel en 1992; se presenta en 6% a 27% de los
pacientes tratados, con una mortalidad de 5% a
29% (21).
Las manifestaciones del síndrome ATRA son
secundarias a tres mecanismos fisiopatogénicos básicos: 1) respuesta inflamatoria sistémica, 2) daño
endotelial con síndrome de fuga capilar y obstrucción de la microcirculación, y 3) infiltración tisular.
Estos son desencadenados por el efecto del ácido
transretinoico sobre la diferenciación de promielocitos, durante la cual hay síntesis y liberación de
interleucinas (IL), proteasas de serina y expresión
de moléculas de adhesión endotelial. Las IL1, 6,
8 y el factor de necrosis tumoral (FNT) inducen
MAURICIO LUJÁN
una respuesta inflamatoria sistémica intensa, hematopoyesis y activación leucocitaria. La IL1 y la
catepsina G, que es una proteasa de serina, dañan el
endotelio, incrementan la permeabilidad capilar e
inducen la síntesis de moléculas de adhesión, como
son integrinas CD11a y CD11b, que interactúan
con moléculas de adhesión intercelular y moléculas de adhesión celular vascular; esto favorece que
los promielocitos en diferenciación se adhieran al
endotelio y migren al intersticio tisular. Los promielocitos expuestos al ácido transretinoico forman
agregados en la microcirculación y la obstruyen,
por su interacción con las moléculas de adhesión
LFA1-ICAM2 (20,21).
El síndrome ATRA se presenta de 2 a 47 días
después de iniciado el tratamiento con ATRA (media
de 11 días) y habitualmente lo hace en la fase de
diferenciación e incremento de los leucocitos y no
necesariamente está relacionado con leucocitosis.
En varios estudios no se ha encontrado concordancia entre esta variable y el riesgo de desarrollar el
síndrome. La mayoría de los autores correlacionan
las dosis elevadas de ATRA que se emplean para el
tratamiento de la leucemia promielocítica (45 mg/
m²) con el desarrollo del síndrome. Por este motivo,
se han empleado esquemas con dosis denominadas
“bajas”, los cuales han demostrado tener el mismo
efecto terapéutico con menor incidencia del síndrome ATRA (20).
El síndrome ATRA se manifiesta clínicamente
con: fiebre, fuga capilar con edema generalizado,
insuficiencia respiratoria, infiltrados pulmonares,
derrame pleural y pericárdico, vasodilatación, hipotensión, insuficiencia renal aguda e insuficiencia
hepática. En el reporte de una serie de 44 pacientes,
la frecuencia de signos y síntomas fue: disnea, 84%;
fiebre, 81%; edema pulmonar, 54%; infiltrados pulmonares, 52%; derrame pleural o pericárdico, 36%;
hipotensión, 18%; dolor óseo, 14%; cefalea, 14%; falla
cardiaca, 11,%, y falla renal, 11% (22).
La histopatología se caracteriza por la infiltración de promielocitos en diversos órganos como
hígado, pulmón, riñón, etc., la cual puede llegar a
ser masiva; en el pulmón, se encuentra edema, hemorragia y exudados fibrinosos intraalveolares que
son característicos del síndrome agudo de dificultad
respiratoria (20).
Debe hacerse diagnóstico diferencial con la sepsis, debido a que la mayoría de estos pacientes se
encuentran inmunodeprimidos por el efecto de la
enfermedad y de la quimioterapia, y a que las manifestaciones clínicas son similares, con falla orgánica
secundaria; debe descartarse minuciosamente un
proceso infeccioso (20).
El mejor tratamiento para el síndrome ATRA es
el diagnóstico temprano y el inicio de dexametasona
(10-20 mg cada 12 horas) (21). La suspensión del
ATRA es recomendado por la mayoría de los reportes, aunque hay autores que afirman que el ATRA
no necesariamente debe ser suspendido y que esta
medida depende de la gravedad de la enfermedad y
del tiempo de inicio de los esteroides. Si el síndrome
ATRA se diagnostica en sus fases iniciales y la respuesta inflamatoria sistémica y el compromiso orgánico responden a los esteroides, se puede continuar el
tratamiento con ATRA (20). Lógicamente, se deben
instaurar todas las medidas de apoyo necesarias para
soportar la respuesta inflamatoria sistémica y la disfunción orgánica (líquidos, vasopresores, inotrópicos,
soporte ventilatorio, soporte renal). Cuando los leucocitos se incrementan a más de 50.000/mm³ con
el tratamiento con ATRA y hay manifestaciones de
leucostasis asociados a los del síndrome ATRA, está
reportado el uso de leucoféresis junto con terapia
alquilante a base de hidroxiurea. Sin embargo, los
resultados de esta terapia no son satisfactorios y se
asocian con elevada mortalidad (20).
Una vez controlado el síndrome ATRA, puede
reiniciarse el tratamiento con ATRA en combinación con esteroides y quimioterapia, teniendo en
cuenta que, aunque es bajo, hay riesgo de recaída
del síndrome (20,21).
Además del síndrome ATRA, es importante
también mencionar las complicaciones pulmonares
asociadas con el uso de los factores estimulantes de
colonias de granulocitos (G-CSF), debido a que estas
sustancias hacen parte convencional de diferentes esquemas utilizados en el tratamiento de las leucemias
y cada vez se vienen utilizando más ampliamente en
el manejo de los pacientes neutropénicos febriles y
de algunos otros pacientes con infecciones (23).
El uso de G-CSF se ha asociado con daño endotelial y síndrome de escape capilar, que generan extra-
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INFILTRADOS PULMONARES EN LOS PACIENTES CON CÁNCER: ENFOQUE EN URGENCIAS
vasación de proteínas y líquido capilar al espacio extracelular desde los capilares (24); también, con daño
tisular pulmonar por aumento de la adhesividad de
los neutrófilos al endotelio pulmonar, secundario a la
inducción de la expresión de glicoproteínas, CD11B
y CD18, en la superficie del neutrófilo, aumento en
la liberación de aniones superóxido y aumento en la
producción de factor activador plaquetario (19).
Existen pocos reportes en la literatura y no está
claro cuándo el deterioro pulmonar es causado directamente por el uso de los factores o por el aumento
de los recuentos celulares (23). Estos pacientes
pueden presentar síntomas desde el día 5 al 9 de
la aplicación y se ha demostrado que el desarrollo
del compromiso pulmonar se puede iniciar desde el
periodo de neutropenia con empeoramiento una vez
se presenta aumento en el recuento de neutrófilos
(25). Los pacientes cursan con disnea, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericárdico, hipotensión,
edema periférico, ascitis, aumento de peso, fiebre y
compromiso renal (24).
Usualmente, se requiere manejo en la unidad de
cuidado intensivo, ventilación mecánica y soporte
renal. A pesar del edema generalizado, se requiere
un manejo vigoroso con líquidos.El tratamiento
con esteroides puede ser benéfico al interferir con
la función de los neutrófilos y la liberación de citocinas (24). En pacientes con compromiso pulmonar
y que reciban G-CSF, se recomienda suspender éste
una vez el recuento de neutrófilos se encuentre por
encima de 1.000 células (23).
Enfoque diagnóstico
La evaluación diagnóstica se inicia con una detallada historia clínica. Es importante definir el
diagnóstico del cáncer de base, su comportamiento
clínico y el estadio, el estado funcional e inmune del
paciente y los esquemas de medicación antineoplásica y profilaxis antibiótica que esté recibiendo.
De la misma forma, debe establecerse la historia
epidemiológica del paciente, los antecedentes de
infecciones y de neumopatía previa, y los viajes a
zonas endémicas (3).
El examen físico debe ser completo, con especial
énfasis en los hallazgos pulmonares y cardiovasculares. Los exámenes paraclínicos básicos son inespecífi-
112
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):106-114
cos e incluyen: hemograma completo, perfil hepático,
electrolitos y gases arteriales (1).
Los estudios imaginológicos son fundamentales
en la aproximación diagnóstica. La radiografía de
tórax puede mostrar infiltrados focales, subsegmentarios, segmentarios o lobares, que afectan un solo
pulmón; se pueden apreciar nódulos (menores de 3
cm) o masas (mayores de 3 cm) (4).
En pacientes neutropénicos, los infiltrados focales
se dividen en: tempranos (presentes con el primer pico
febril) generalmente causados por bacterias; refractarios (sin cambios 72 horas después de tratamiento
empírico) causados por microrganismos resistentes,
hongos y Nocardia; y tardíos (se desarrollan después
de 7 días de tratamiento) que son causados por hongos,
principalmente Aspergillus, o por causas no infecciosas,
como la neumonitis postirradiación, la toxicidad medicamentosa y la progresión tumoral (11-14).
Los infiltrados difusos son bilaterales y afectan
uno o más lóbulos e incluyen los infiltrados alveolares, los micronódulos y los nódulos o masas difusas.
Los espacios aéreos pueden estar llenos de agua
(edema pulmonar), pus (infección), sangre (hemorragia), células (malignas o no malignas) o proteínas
(proteinosis alveolar) (12).
La rapidez de la aparición del infiltrado puede
ayudar en el diagnóstico diferencial. Los infiltrados
difusos que aparecen en horas y se resuelven en
menos de 72 horas, típicamente, son causados por
agua o sangre, mientras que el infiltrado alveolar que
aparece en días y tarda en resolverse es, típicamente,
inflamatorio (infección, toxicidad del tratamiento).
Los procesos neoplásicos se desarrollan en semanas
o meses (el tiempo de duplicación es mayor de 4
semanas) (15).
La tomografía axial computarizada del tórax es
más sensible que la radiografía para detectar infiltrados, atelectasias, metástasis, diseminación linfangítica, compromiso pleural o mediastinal. Además,
permite dirigir el lavado broncoalvelar o la biopsia
hacia los sitios afectados (13). El valor del examen
de esputo es limitado, poco sensible e inespecífico
para los casos de neumonía, excepto cuando se aislan
microorganismos no colonizadores (tuberculosis,
histoplasmosis, pneumocistosis). Tampoco es útil
MAURICIO LUJÁN
para diagnosticar toxicidad por medicamentos ni
malignidad (13-16). Rutinariamente, se deben realizar hemocultivos, aunque su valor es limitado para
confirmar la etiología, a menos que el agente causal
tenga alta propensión por la sangre, como es el caso
del neumococo (12).
La fibrobroncoscopia más el lavado broncoalveolar representan la piedra angular en el diagnóstico;
además, es la forma menos invasiva de obtener un
diagnóstico etiológico. El uso de procedimientos
invasivos mejora de manera importante el campo
diagnóstico de los infiltrados pulmonares y motiva
cambios en la mayoría de los tratamientos empíricos.
La mortalidad es menor en los que sufrieron un cambio terapéutico a raíz de un diagnóstico específico
temprano (12).
Las técnicas no invasivas conducen al diagnóstico
en 41% de los pacientes, la sensibilidad de los hemocultivos es de 16%, la del cultivo de esputo, de 31%,
la del lavado nasofaríngeo, de 18%, y la del aspirado
traqueobronquial, de 65%. La fibrobroncoscopia
tiene un rendimiento diagnóstico superior a 59% y
los hallazgos etiológicos específicos conducen a un
cambio en el tratamiento en 46% de los pacientes
y a una menor mortalidad en quienes el cambio
se instauró en los primeros 7 días de tratamiento
(12). La biopsia transbronquial es superior al lavado
broncoalveolar para el diagnóstico de malignidad y
puede ser útil para diferenciar el compromiso por
toxicidad o por bronquiolitis obliterante (14). Un
estudio retrospectivo de 107 pacientes sugiere la
utilidad conjunta del lavado broncoalveolar más la
biopsia transbronquial para establecer el diagnóstico
de compromiso tumoral o neumonitis tóxica (26).
La biopsia o aspiración transtorácica se utiliza
para valorar nódulos o masas focales o lesiones de
base pleural, con un alto rendimiento diagnóstico en
casos de neoplasia o micosis. La biopsia abierta por
toracotomía o minitoracotomía, o por toracoscopia,
es el medio estándar para el diagnóstico, aunque
su utilidad es debatida debido a los costos y a los
riesgos para el paciente. La indicación de biopsia
abierta se deja a juicio del médico tratante según
la evolución del paciente, los resultados de pruebas
menos invasivas y la respuesta al tratamiento. Un
reporte retrospectivo reciente resalta la importancia
de la biopsia abierta para establecer un diagnóstico
específico. Cuando este diagnóstico generó un cambio terapéutico, se observó un beneficio significativo
en la mortalidad asociada (27).
Tratamiento
El tratamiento debe ir dirigido a la etiología específica de los infiltrados. Mientras se establece el diagnóstico, el inicio del tratamiento empírico debe ir en
relación con las posibilidades clínicas y paraclinicas
mencionadas anteriormente, y el estado del paciente,
siempre considerando los procesos infecciosos como
la principal causa y la de mayor mortalidad. Por lo
anterior, se sugiere:
• Administrar antibióticos en forma empírica para
infiltrados focales,
• Descartar edema pulmonar cuando hay infiltrados difusos,
• Realizar fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar con o sin biopsia transbronquial, para
descartar infección o malignidad, y
• Considerar la biospia abierta versus el tratamiento
empírico.
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ZULMA ORTIZ, MARCELO GARCÍA
Investigación en oncología
¿Niveles de evidencia o niveles de
mundo?
¿Levels of evidence or levels of world?
Zulma Ortiz1, Marcelo García2
1 Jefa de Docencia e Investigación y Coordinadora del Centro Colaborador Argentino de la Red Cochrane Iberoamericana en el Centro de
Investigaciones Epidemiológicas Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires, Argentina
2 Investigador del Centro de Investigaciones Epidemiológicas Academia Nacional de Medicina y Docente de la Universidad Nacional del Sur,
Bahia Blanca, Argentina
Resumen
En el último tiempo como resultado de una entronización de los ensayos aleatorizados producto de una descontextualización
del concepto de evidencia se ha tendido a descalificar otras fuentes de información. Esto es particularmente relevante para la
región latinoamericana donde las limitaciones al acceso a la información, la escasa producción científica y sus características
hacen relevante considerar en su justa medida la utilidad de otras formas de producción científica Se realizó una revisión
narrativa basada en artículos claves de la literatura producto de una búsqueda no sistemática de la literatura y del archivo
personal de los autores sobre el uso y limitaciones de estudios observacionales como evidencia científica.
Palabras Clave: estudios epidemiológicos, investigaciones epidemiológicas, estudios de cohortes, estudios de casos y
controles, apoyo a la investigación, medicina basada en la evidencia, ensayos controlados aleatorios, meta-análisis.
Abstract
Lately, as a result of a enthronization of randomized controlled trials, product of noncontextualyzed consideration of the
concept of scientific evidence, other information source has been disqualified. This is particularly relevant in Latin-America
where the limited access to information, the scarce scientific production and its characteristics, induce to consider other
forms of scientific production. A narrative review has been conducted using key articles form the literature as a result of a
non systematic search of the literature and the personal archive of the authors about the use of observational studies as
scientific evidence.
Key words: epidemiologic studies, cohort studies, case-control studies, epidemiologic research design, research support,
evidence based medicine, randomized controlled trials, meta-analysis.
Correspondencia:
Zulma Ortiz, Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires
Pacheco de Melo 3081 - C1425AUM Ciudad Autónoma de Buenos Aires (Argentina) - Teléfono: 4805-3592
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 06/07/2005; aceptado: 12/08/2005
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115
¿NIVELES DE EVIDENCIA O NIVELES DE MUNDO?
Introducción
En los últimos 50 años, una fuerte corriente de pensamiento positivista se ha trasladado desde el ámbito
del debate filosófico de la investigación al campo
de las prácticas cotidianas. Como suele ocurrir con
estas generalizaciones, los enunciados se reducen a
tal punto que se pierde el verdadero sentido con el
que fueron generados, para terminar en conceptos
que se repiten sin analizar críticamente su procedencia y mucho menos su grado de aplicabilidad en
contextos diferentes.
La medicina basada en evidencia (MBE) es un
ejemplo de esto. Sackett definió a la misma como
el uso conciente, explicito y juicioso de la mejor
evidencia científica clínica disponible para tomar
decisiones sobre el cuidado de pacientes individuales
(1). Más tarde surgió el concepto de salud pública
basada en evidencia, no muy diferente a la anterior,
pero con foco sobre la salud de la población más que
en el paciente individual.
En ambos casos uno esperaría que estos enunciados busquen la utilización de la mejor evidencia
científica disponible en los procesos de toma de decisiones. Sin embargo, para aplicarla primero hay que
tenerla. Es aquí, en Latinoamérica, donde aparecen
al menos tres elementos claves para entender que
la contextualización de los enunciados puede llevar
a la desintegración de los mismos.
El primer elemento a ser considerado es la falta de
acceso a la evidencia científica determinado, en parte,
por la falta inversión en suscripciones a revistas o
acceso a bases de datos referenciales. Por otro lado las
editoriales que no establecen políticas diferenciales
para los países en situaciones económicas críticas.
El segundo elemento es la escasa producción de
evidencia científica local que permita mejorar las
decisiones que se toman, probar la efectividad de
las intervenciones, estimar la costo-efectividad de
las mismas y el tercer elemento es la escasa utilización de la evidencia científica en la práctica clínica
y sanitaria.
Nada de esto es nuevo, tal vez lo nuevo es la
superproducción de evidencia, que en gran medida
es generada en países desarrollados y financiada por
116
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):115-119
la industria farmacéutica. Según el Foro Global
para la Investigación en Salud, en el mundo los
sectores públicos y privados invierten cada año más
de 102 mil millones de dólares en investigación y
desarrollo para la salud. La industria farmacéutica
es un gran inversor con cifras que pueden tener
un presupuesto anual de hasta US$ 6 mil millones
para el desarrollo de una droga, donde la decisión
para su producción responde a un fin comercial que
puede no coincidir con las prioridades de la agenda
de investigación sanitaria (2). De acuerdo con el
Foro Global, apenas el 10% de la inversión total en
investigación en salud está destinado a investigar
el 90% de los problemas de salud en el mundo. Es
lo que se denomina “el desequilibrio 10/90”, explicado por el criterio de rentabilidad de la inversión,
orientada hacia los mercados pudientes del Primer
Mundo y sus dolencias.
La carga de enfermedad identificada en distintas
regiones del mundo, muestran que el mismo se encuentra dividido en dos partes - los países del altoingreso desafiados por enfermedades no - comunicables - y los países de ingreso bajo y medio - que luchan contra enfermedades infecciosas y parasitarias.
En América Latina y el Caribe, por ejemplo, el 15%
de la población vive en extrema pobreza (con menos
de 1 dólar por día, según el indicador las Naciones
Unidas) (3). La región presenta, además, la mayor
disparidad en la distribución de la riqueza. En los
años ´90, el 20% más rico tenía ingresos promedio
de US$17.000 y el 20% más pobre de US$930. En
el año 2000, la tasa de mortalidad infantil era de 37
por mil nacidos vivos, comparado con 9 por mil en los
países desarrollados. La tasa de mortalidad materna
era de 190 por 100 mil, contra 21 por 100 mil en
los países más ricos (4).
En América Latina, el cuestionamiento a las
ideologías liberales dominantes y el rechazo a sus
consecuencias económicas y sociales influyeron
en el cambio de dirección de la epidemiología en
los años 70 y 80, época en que se evidenciaron los
errores, limitaciones y sesgos del positivismo. En ese
contexto surgieron otras corrientes que incorporan
elementos del psico-culturalismo, la fenomenología
y la antropología social, poniendo el énfasis en los
aspectos bio-psicológicos y en las expresiones inmediatas de la cultura para el análisis de la salud (5-6).
El positivismo, sin embargo, no ha desaparecido.
ZULMA ORTIZ, MARCELO GARCÍA
Tampoco el énfasis en el estudio de las enfermedades,
el modo de diagnosticarlas, tratarlas y pronosticar su
evolución. Esta sigue siendo la evidencia dominante y
mientras la medicina esté avasallada por un complejo
tecnológico-farmacéutico y continúe la explosión
de información científica será necesario que mantengamos una actitud crítica frente a la evidencia
científica y no deleguemos responsabilidades éticas
al momento de la decisión (7).
En esa lógica de pensamiento positivista la
búsqueda de la verdad es la tarea de la ciencia y su
técnica es la demostración de tal verdad mediante
la investigación científica y la aplicación de métodos estadísticos para asegurar que las conclusiones
difícilmente sean producto del azar. A esto se agrega la aplicación de criterios de jerarquización que
diferencian los diseños de estudios de acuerdo a
elementos metodológicos y de aplicabilidad. Una
de las primeras clasificaciones fue establecida por la
Fuerza de Tareas Canadiense sobre Examen Periódico de Salud (8).
Desde entonces los estudios experimentales controlados aleatorizados (ECA) y los meta-análisis de
ensayos clínicos se plantean como la mejor evidencia
sobre la efectividad clínica de una intervención.
Esto ha llevado a una relativa desvalorización de
otros diseños que son solo considerados cuando un
ECA no es factible. Esta cuestión puede impactar
en especialidades como la oncología donde los estudios observacionales son el tipo de diseño óptimo
para establecer causalidad y a partir de sus hallazgos
recomendar medidas preventivas.
Las diferencias entre los estudios experimentales y
los observacionales (estudios de cohortes y de casos y
controles) están dadas por las posibilidades que tienen
los investigadores, en los primeros, de controlar las
diferentes fuentes de sesgos, factores de confusión y el
efecto del azar en la generalización de los resultados.
Los ensayos clínicos aleatorizados ganaron popularidad
a través de la industria farmacéutica que prueba la eficacia de sus drogas con este tipo diseño. Sin embargo,
cuando se trata de establecer relaciones causales sobre
la etiología del cáncer son los estudios observacionales
los que surgen como la mejor evidencia.
Algunos autores plantean que las neoplasias son
el resultado del efecto de determinantes genéticos y
ambientales, aunque cada vez más se reconoce que
el estilo de vida juega un papel muy importante.
Estos factores, podrían explicar como la distribución
geográfica de la mortalidad e incidencia de cáncer
entre diferentes países o regiones de un mismo país
puede variar. Si se asume que el conocimiento sobre
la relación causal entre factores ambientales y estilos
de vida de una población puede ayudar a prevenir
la aparición de cáncer, cabe preguntarse ¿cuál es el
grado de desarrollo de estudios analíticos en nuestra
región? ¿Cuántas de las decisiones respecto a recomendar o no la exposición a un factor de protección
o de riesgo están basadas en estudios realizados en
nuestro contexto? ¿En qué medida la regulación dada
por los sistemas legislativos promueven el desarrollo
de evidencia científica local, o al menos utilizan la
evidencia externa para basar sus leyes?.
En términos generales podría decirse que los
estudios observacionales se producen más que los
ensayos clínicos en Latinoamérica. Esto se explica
porque la mayoría de los ensayos clínicos son indizados por el país de origen, que en general no se
ubica en nuestra región. Sin embargo, otra manera de
ver esta realidad es con el estudio de Pocock que da
cuenta de la escasa producción de estudios observacionales en los países en vías de desarrollo y también
de la mala calidad de los mismos. De un total de 73
estudios publicados en enero de 2001 en revistas de
alto impacto, 39 provenían de Norteamérica, 28 de
Europa y 6 de países en vías de desarrollo. Los autores
examinaron estudios de cohorte y casos y controles,
la mayoría de cáncer y enfermedad cardiovascular
(9). Los resultados mostraron que tanto el tamaño
de la muestra, la pérdida de los participantes y la
calidad del dato eran descriptos insuficientemente.
También pudieron demostrarse inconsistencias en
la terminología del análisis estadístico y sesgo de
publicación. Las variables cuantitativas son agrupadas en categorías de ajustes para limitar potenciales
confundidores sin señalarse la racionalidad de esas
categorías. La terminología para estimar las asociaciones es usada inconsistentemente y se tiende
a sobre interpretar asociaciones estadísticamente
significativas, sobre todo cuando el tamaño de la
muestra es muy pequeño.
Estas limitaciones han llevado a diferentes
grupos a señalar la necesidad de guías para las comunicaciones de estudios no aleatorizados, similar
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):115-119
117
¿NIVELES DE EVIDENCIA O NIVELES DE MUNDO?
a la experiencia de los Estándares Consolidados
para la Comunicación de Estudios (Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT)
Statement). Algunos ejemplos son, el reporte
transparente de la evaluación de los diseños no
randomizados -TREND -(Transparent Reporting
of Evaluations with Nonrandomized Designs) que
provee detallada evaluación de la calidad de diseño
con énfasis en la descripción de la intervención,
incluyendo la base teórica, la descripción de la
condición de la comparación, la completitud de
la comunicación de resultados y la inclusión de
información detallada del diseño que permita la
determinación de sesgo (10).
Recientemente Tooth y col publicaron una lista de
cotejo un poco más sencilla que resume aspectos de la
selección de la muestra, reclutamiento, criterios de elegibilidad y seguimiento. Se buscó mantener un balance
entre la simplicidad y los elementos claves para evaluar
la validez interna y externa de los estudios (11).
Específicamente para medir la calidad de estudios
de cohortes y casos y controles se puede recurrir a
la escala desarrollada por Wells y col, denominada
NOSl2 en la que se intenta contribuir sobre todo a
la incorporación de este tipo de diseño de estudios
en los meta-análisis. El Grupo MOOSE (Metaanlysis of Observational Studies in Epidemiology) ha
publicado una serie de recomendaciones que buscan
homogeneizar el trabajo de los revisores y facilitar
el análisis de las revisiones que incluyen este tipo
de estudios (13).
Comentarios finales
Los ensayos clínicos aleatorizados dominan la escena.
Estos dejan aparentemente poco espacio para otras
investigaciones. Sin embargo, el creciente número de
ensayos clínicos que se ha sostenido en los últimos
años, no refleja un incremento en la utilidad de los
mismos, ni la producción latinoamericana. Un estudio reciente demostró que, globalmente, la mayoría
de ellos publicados en las revistas médicas con mayor
impacto, no abordan los problemas de salud pública
más relevantes (14) y sólo el 1,05% proviene de la
región iberoamericana (15).
Cada vez más los estudios clínicos controlados
son realizados a demanda de las empresas farma-
118
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):115-119
céuticas que financian los estudios e incentivan a
los investigadores. El resultado es que se establece la
probabilidad de conflictos de intereses que pueden
afectar la credibilidad de las conclusiones y a veces
la credibilidad de los resultados. Las conclusiones
cuya significación estadística se cuantifica no tiene
por ello garantizada su significación en el sentido
de importancia o trascendencia social, médica o
humana. Esto también aplica a los estudios analíticos
observacionales cuya calidad de reporte tiene aún
mucho por mejorar.
La actual brecha “10/90”, define una agenda
de investigación que debería estar orientada en
Latinoamérica a investigar sobre enfermedades
transmisibles, drogas, vacunas y diagnósticos nuevos
o mejorados para tratar enfermedades infecciosas
persistentes, emergentes y re-emergentes, así como
también investigación de políticas y sistemas sanitarios que favorezcan mejorar la calidad de atención
en los sistemas y servicios de salud. Esto no significa
que patologías crónicas como el cáncer u otras deba
ser desatendida, por el contrario aquí también se
debería incrementar la inversión para investigación.
Pero esa inversión no debería estar atada a los intereses de empresas multinacionales que utilizan
a nuestros países como lugar para realizar estudios
en fase I y II.
Antes de abordar aspectos relacionado con los
niveles de evidencia deberíamos hacer más esfuerzos para nivelar los mundos. Esto implica abogar
por el desarrollo de nuestros países. Es necesario
reivindicar la autonomía sin dejar de ayudarnos
y recordar lo que Bernard Houssay quien fuera
el primer científico latinoamericano distinguido
con el Premio Nobel dijo “…No hay ciencia que
no esté en perpetuo progreso y perfeccionamiento,
debido a la investigación científica. No puede haber
así más que dos posiciones posibles: remolcar o ser
remolcado, es decir, crear el conocimiento a la par de
los demás, o bien aceptar una situación subordinada
y dependiente de lo que produzcan los demás…”. Al
ver que los resultados de su prédica no eran los
esperados – agregaba lo siguiente “…Repito una vez
más, que no es un principio moral humano querer
tener investigadores explotando el espíritu de sacrificio
de algunas excepcionales voluntades férreas. Un país
previsor no puede vivir esperando los milagros o los
santos…” (16).
ZULMA ORTIZ, MARCELO GARCÍA
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practice and teach EBM. 2 ed. Edinburgh: Churchill
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www.conicet.gov.ar/NOTICIAS/2004/Abril/nota06.
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REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):115-119
119
MIELOMA MÚLTIPLE
Imágenes en oncología
Mieloma múltiple
Multiple myeloma
Leonardo Enciso1, María Veneranda Quintero2
1 Grupo Hematología, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D.C., Colombia
2 Grupo Hematología Especial, Instituto Nacional de Cancerología, Bogotá, D.C., Colombia
Se presentan los hallazgos clínicos, morfológicos e
inmunológicos de una paciente de 43 años, remitida al Instituto Nacional de Cancerología (INC)
por una fractura patológica. El cuadro clínico comenzó un año antes con la aparición de una masa
de crecimiento progresivo en la región occipital
derecha, cuyo estudio histológico demostró una
neoplasia de células plasmáticas (plasmocitoma).
Los estudios de laboratorio permitieron encontrar
un pico monoclonal y compromiso de la médula
ósea por más de 10% de plasmocitos de aspecto
tumoral, hipercalcemia y deterioro de la función
renal. Se hizo el diagnóstico de mieloma múltiple,
por lo cual se inició tratamiento con melfalán y
prednisona.
La enfermedad progresó, aparecieron masas orbitarias bilaterales y persistió la alteración metabólica.
La paciente requirió hospitalización y presentó,
durante este periodo y de manera espontánea, crepitación, deformidad y dolor intenso en el tercio
medio del muslo izquierdo. Se practicaron estudios
de imagenología que demostraron una fractura
patológica en el tercio medio del fémur; entre los
estudios paraclínicos para la estadificación se incluyó
el extendido de sangre periférica que demostró el
fenómeno de Rouleaux (figura 1); en el aspirado
de médula ósea se observó 96% de plasmocitos de
aspecto tumoral y mínima hematopoyesis residual
(figuras 2 y 3), y la biopsia de tejido óseo femoral
evidenció infiltración tumoral (figura 4). También,
se practicó una citometría de flujo que documentó
una población tumoral con características inmunológicas y contenido de ADN compatibles con mieloma
múltiple (figura 5).
120
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):120-122
Figura 1. Extendido de sangre periférica en el que se
muestra el fenómeno de Roleaux asociado a
paraproteinemia.
Figura 2. Aspirado de médula ósea con plasmocitos de
aspecto tumoral, Wright, 40X.
LEONARDO ENCISO, MARÍA VENERALDA QUINTERO
Figura 3. Aspirado de médula ósea, infiltración difusa por
plasmocitos de aspecto tumoral, Wright, 100X.
Figura 4. Biopsia del fémur izquierdo en el sitio de la
fractura en la que se observa infiltración por plasmocitos
de aspecto tumoral, Giemsa, 40X.
Figura 5. Citometría de flujo compatible con mieloma múltiple.
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):120-122
121
MIELOMA MÚLTIPLE
El mieloma múltiple es una neoplasia de células
plasmáticas que cursa con proliferación de plasmocitos tumorales en la médula ósea, hipergamaglobulinemia y daño de órgano blanco. Representa el
15% de las neoplasias hematológicas y su incidencia
ha venido en aumento constante en los últimos 30
años (1).
Durante el 2002, las enfermedades hematológicas
representaron el 6,9% de todas las neoplasias del
INC, y de éstas, sólo el 7,5% correspondió a casos
nuevos de mieloma múltiple (2).
Las manifestaciones clínicas más comunes están
relacionadas con el daño de órgano blanco que se
manifiesta en forma de anemia, dolor óseo y fracturas
patológicas. Suelen encontrarse otras expresiones derivadas de la hipercalcemia o asociadas a la insuficiencia renal (3,4). El hallazgo de más de 30 g por litro
de proteína monoclonal, más de 10% de plasmocitos
en la médula ósea y el compromiso de dos órganos
blancos en un año, manifestado por hipercalcemia,
daño renal, anemia, lesiones óseas, manifestaciones
derivadas de hiperviscosidad e infecciones bacterianas recurrentes, son considerados criterios para el
diagnóstico de la enfermedad (1).
El inmunofenotipo de las células tumorales del
mieloma múltiple es complejo; en general, son CD45
negativas, y CD38 y CD138 positivas. El CD19 y el
CD20 se expresan en el 15% de los casos, aproximadamente, y la expresión del CD56 es positiva hasta
en 80% de los sujetos; la ausencia de este hallazgo se
ha relacionado con un comportamiento clínico más
agresivo. El índice de marcación permite la valoración de la tasa de crecimiento; el mieloma múltiple es
un tumor con una baja fracción de proliferación.
La estadificación de los pacientes con mieloma
múltiple se ha realizado tradicionalmente según la
clasificación propuesta por Durie y Salmon (4). El
sistema de estadificación recientemente propuesto
por el International Staging System(3) divide los
pacientes en tres grupos de riesgo con base en los
niveles de 2-microglobulina y de albúmina. La supervivencia global es de 62 meses para los pacientes
en estadio temprano y de 29 meses para los pacientes
en el estadio más avanzado (3).
122
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):120-122
El tratamiento del mieloma múltiple ha sufrido
grandes cambios en los últimos años: a pesar de
que se considera una enfermedad incurable, la utilización de la quimioterapia de altas dosis seguida
del trasplante autólogo de células progenitoras
es considerada, en la actualidad, el tratamiento
estándar para los pacientes menores de 55 años.
La utilización de medicamentos que inhiben la
angiogénesis y modifican el microambiente medular, como la talidomida en combinación con los
esteroides y otros medicamentos citostáticos, así
como el uso de los inhibidores del proteosoma
(bortezomib) han demostrado actividad en los
pacientes con esta enfermedad.
Agradecimientos
Agradecemos a Mónica Londoño por su colaboración con las imágenes de la citometría de flujo y
a Germán Barbosa por la ayuda en la toma de las
fotografías.
Referencias
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the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the
International Myeloma Working Group. Br J Haematol
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NYDIA ELVIRA PABÓN, CONSTANZA GÓMEZ, GLORIA GARAVITO, CAMILO JIMÉNEZ
Casos clínicos
Carcinoma corticosuprarrenal: estado
actual de nuestro conocimiento
Adrenocortical carcinoma: state of the art
Nydia Elvira Pabón1, Constanza Gómez2, Gloria Garavito3, Camilo Jiménez3
1 Grupo Endocrinología, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D.C., Colombia.
2 Grupo Patología Oncológica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia.
3 Grupo Endocrinología Oncológica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
Resumen
Una mujer de 22 años de edad consultó por presentar una masa en el seno izquierdo asociada con un tumor suprarrenal
funcional de rápida evolución que, en 9 meses, la llevó a consultar por manifestaciones compatibles con un síndrome de
Cushing y virilización, y con estudios bioquímicos que confirmaron hipercortisolismo e hiperandrogenismo. La tomografía
abdominal mostró una masa suprarrenal de gran tamaño sugestiva de carcinoma corticosuprarrenal con compromiso
metastásico de varios órganos. En este artículo revisamos y discutimos el diagnóstico y las opciones terapéuticas de esta
entidad agresiva y poco frecuente, a la luz de los conocimientos actuales.
Palabras clave: Síndrome de Cushing, metástasis del neoplasma, neoplasmas de la corteza suprarrenal.
Abstract
A 22 year-old woman presented with a 9-month history of a left breast tumor and a left adrenal mass in the context of
a Cushing´s syndrome. Her laboratory studies demonstrated high urinary cortisol excretion, abnormally elevated serum
testosterone values, and suppressed ACTH. An abdominal CT scan revealed a mass in the left adrenal gland suggestive of
adrenocortical cancer with distant metastasis to the liver and the lungs. Herein, we review and discuss the diagnosis and
the therapeutic options for this rare and aggressive neoplasia.
Key words: Cushing síndrome, neoplasm metastasis, adrenal cortex neoplasms.
Correspondencia:
Camilo Jiménez, Grupo de Endocrinología Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Calle 1 # 9-85, Bogotá,D.C., Colombia - Teléfono: (571) 3340820
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 12/07/2005; aceptado: 16/08/2005
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):123-129
123
CARCINOMA CORTICOSUPARRENAL: ESTADO ACTUAL DE NUESTRO CONOCIMIENTO
Presentación del caso
Se trata de una mujer de 22 años de edad, procedente
de Cúcuta, quien consultó al Instituto Nacional de
Cancerología (INC) por un cuadro de 9 meses de
evolución que se inició con la aparición de una masa
en el seno izquierdo, de 1 centímetro, aproximadamente, de diámetro, no dolorosa, pero con aumento
progresivo del tamaño. Una biopsia por trucut, extrainstitucional, establece el diagnóstico histológico
de un carcinoma mal diferenciado posiblemente
metastásico.
A
B
Posteriormente, cursó con ganancia importante
de 20 kg de peso, aumento del vello facial, alopecia
androgénica, estrías violáceas en abdomen y piernas,
acné en cara y tronco, debilidad muscular proximal,
hipertensión arterial y una masa en el hipocondrio
izquierdo, en un período de 9 meses (figura 1).
Se le había practicado ooforectomía izquierda 4
meses antes del inicio de la enfermedad, con diagnóstico de quiste folicular; presentó menarquia a los
13 años, y tuvo ciclos menstruales irregulares; tenía
amenorrea secundaria (última menstruación 9 meses
antes del ingreso), y era nulípara; la madre falleció a
los 39 años de edad por cáncer de mama.
C
Ante los hallazgos clínicos, se hizo estudio hormonal y se documentó hipercortisolismo independiente de ACTH e hiperandrogenismo (tabla 1). Se
solicitó TAC toracoabdominal que evidenció una
lesión de la glándula suprarrenal izquierda, de gran
volumen, que comprometía el riñón izquierdo e infiltraba los tejidos blandos adyacentes, y se asociaba
con enfermedad metastásica al hígado y las bases
pulmonares. Además, se encontró una extensa masa
del seno izquierdo con necrosis central (figura 2).
La ecografía mamaria demostró una gran lesión
ecogénica, lobulada, de 15 cm x 12 cm x 10 cm, en
el cuadrante externo del seno izquierdo, con ecoestructura heterogénea en su interior y áreas quísticas
que sugerían necrosis; se planteó la posibilidad de
enfermedad metastásica.
Con el diagnóstico de carcinoma de corteza
suprarrenal, síndrome de Cushing y virilización
secundarios, y masa de seno izquierdo (metástasis de carcinoma corticosuprarrenal vs. segundo
124
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):123-129
D
Figura 1. A. Fotografía de la paciente antes del inicio de la
enfermedad. B, C y D. Nueve meses después se evidenciaron las características del síndrome de Cushing y el hiperandrogenismo: fascies de luna llena, alopecia androgénica, acné en la cara y el tronco, obesidad centrípeta y estrías
violáceas; además, masa en el seno izquierdo.
NYDIA ELVIRA PABÓN, CONSTANZA GÓMEZ, GLORIA GARAVITO, CAMILO JIMÉNEZ
Tabla 1. Resultados de los estudios prequirúrgicos
Fecha
Tipo de
estudio
V/N
Cortisol VR:
6-21
ng/ml
40,2
ACTH VR:
9-52
pg/ml
<10
Mayo
25/05
Agosto Agosto
12/05
23/05
33,2
11,6
Testosterona
VR:
0,52-2,08
nmol/L
>75
Glucemia VR:
70-100
mg/dl
118
AST VR:
11-47
UI/L
115
ALT VR:
7-53 UI/L
151
Na
135-145
mEq/L
148
K
3,5-4,5
mEq/L
3,6
A
B
Figura 3. Vista macroscópica del espécimen quirúrgico
que muestra gran masa suprarrenal adyacente al bazo (A y
B) y al riñón (B).
vimentina, melan A e inhibina (que apoyan el
diagnóstico histológico), y fueron negativas para
receptores de estrógenos (figura 3).
Figura 2. Tomografía abdominal donde se aprecia la masa
suprarrenal izquierda.
primario), se inició tratamiento con ketoconazol
con la intención de producir bloqueo suprarrenal
y se llevó a cirugía paliativa para el control de la
producción hormonal. Se practicó adrenalectomía
y nefrectomía izquierdas, esplenectomía y resección de la cola del páncreas; el estudio de patología
reportó evidencia de carcinoma corticosuprarrenal
de alto grado, con atipia nuclear grado 3 de 3, más
de 20 mitosis en 10 campos de mayor aumento,
presencia de mitosis atípicas, extensas áreas de
necrosis e invasión linfovascular. Las pruebas de
inmunohistoquímica fueron positivas para BCL-2,
sinaptofisina, enolasa, EMA, queratina AE1–AE3,
Se revisó la patología de la lesión del seno izquierdo en el INC, la cual informó un tumor epitelial papilar y quístico atípico que, por morfología, sugería un
origen glandular mamario. Sin embargo, el fenotipo
inmunohistoquímico (CK 7 negativo, CK 20 focalmente positivo, inhibina focalmente positiva, y los
receptores de estrógenos y progesterona negativos)
no apoyaban el origen glandular mamario.
Durante el postoperatorio inmediato, cursó con
choque hipovolémico y requirió apoyo ventilatorio
e inotrópico. Posteriormente, se documentó sepsis de
origen abdominal por colección en el sitio operatorio
y se llevó nuevamente a laparotomía para drenaje
del absceso. No se practicó mastectomía izquierda
dado el mal estado general de la paciente. Durante
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):123-129
125
CARCINOMA CORTICOSUPARRENAL: ESTADO ACTUAL DE NUESTRO CONOCIMIENTO
el seguimiento postoperatorio, no se logró controlar
la producción hormonal; la paciente continuó con
clínica de síndrome de Cushing y se inició mitotane,
dexametasona y fludrocortisona. Dos días después,
presentó hipoglucemia y falleció 4 días después.
Discusión
El carcinoma de la corteza suprarrenal es un tumor
raro y agresivo, de difícil manejo, que representa de
0,05% a 0,2% de las neoplasias malignas y 0,2% de
las muertes por cáncer en Estados Unidos (1,2). En
Colombia no hay datos epidemiológicos específicos
de la entidad, pero según registros del INC, los tumores malignos de la glándula suprarrenal (incluídos
los originados en la corteza y en la médula) representan 0,1% de los diagnósticos nuevos de neoplasia
maligna (3).
En general, se considera que esta neoplasia afecta
una a dos personas por millón de habitantes, aunque
la incidencia es diez veces mayor en niños del sur
de Brasil (3,4-4,2 por millón de niños Vs. 0,3 por
millón de niños en el resto del mundo), donde se ha
evidenciado, en la mayoría de los casos, una mutación
germinal en el gen TP53 (R337H) que se manifiesta,
exclusivamente, en esta población con carcinoma
corticosuprarrenal (1,2,4-7).
El tumor puede tener una presentación esporádica o ser parte de síndromes familiares de cáncer, que
incluyen el síndrome de Li Fraumeni y el síndrome
de Beckwith Wiedeman, entre otros. El síndrome de
Li Fraumeni fue descrito en 1969 y se caracteriza
por predisposición a múltiples tumores de presentación en población joven: cáncer de mama, sarcomas,
tumores del sistema nervioso central, leucemia y
carcinoma de la corteza suprarrenal en 1% a 3% de
los casos. Es de herencia dominante y la etiología se
ha asociado con mutaciones germinales inactivadoras
de p53 (17p13, gen supresor tumoral involucrado
en el control de la proliferación celular), alteración
que se ha documentado en 70% de las familias
afectadas (6-8).
El síndrome de Beckwith Wiedeman se debe
a alteraciones epigenéticas de genes localizados
en 11p15 que codifican para IGF- II (factor de
crecimiento relacionado con el desarrollo y mantenimiento de la función corticosuprarrenal), H19
126
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):123-129
(proteína que tiene una función de modulación de la
expresión de IGF–II) y p57/kip2 (cinasa dependiente
de ciclina, que regula la fase G1/S del ciclo celular).
Estos genes normalmente tienen impronta funcional
(mecanismo epigenético que permite la expresión
de sólo un alelo, el paterno o el materno) y en los
sujetos afectados el mecanismo epigenético descrito
se altera y conduce a una expresión exagerada de
IGF–II, que predispone a padecer carcinoma de la
corteza suprarrenal, tumor de Wilms y hepatoblastoma, entre otras alteraciones (6-8).
En los casos esporádicos de presentación en la edad
adulta se han documentado, con diferente frecuencia,
mutaciones somáticas en 17p13 y se han propuesto,
además, otros genes candidatos como el receptor de
ACTH, ras y componentes de las vías intracelulares
de transducción de señal; sin embargo, hasta la fecha
ninguno de los estudios ha evidenciado un papel
crucial de estos genes en la etiología del carcinoma
corticosuprarrenal esporádico (1,6).
La edad de presentación tiene una distribución
bimodal, con picos en la primera y la cuarta décadas
de la vida, y una edad promedio de presentación a
los 45 años, con un ligero predominio en las mujeres.
Cerca de la mitad de estos tumores son funcionales y
cursan con síndromes característicos que alertan sobre
el diagnóstico; el otro 50% es silente y el diagnóstico
a menudo se realiza en estadios avanzados. En el momento del diagnóstico, más de la mitad de los pacientes
presenta metástasis a distancia, lo que se refleja en que
la supervivencia es menor de un año para la mayoría
de casos (1,2,4,9,10).
El cuadro clínico de la entidad depende de la
funcionalidad y del tamaño del tumor; la mayoría
de los tumores funcionales cursan con síndrome de
Cushing de rápida evolución, en 3 a 6 meses, con
virilización o sin ella (30% a 40% de los tumores funcionales). Los pacientes pueden presentar debilidad
muscular, piel atrófica, alteraciones características
del síndrome metabólico y síntomas psiquiátricos;
las mujeres con exceso de andrógenos cursan con
alteraciones menstruales, alopecia, hirsutismo, acné,
atrofia mamaria y engrosamiento de la voz (1,4). Los
otros síndromes característicos del exceso de producción hormonal por tumor son de presentación menos
frecuente e incluyen feminización o virilización
exclusivas y aldosteronismo primario (4,5).
NYDIA ELVIRA PABÓN, CONSTANZA GÓMEZ, GLORIA GARAVITO, CAMILO JIMÉNEZ
La clínica de los tumores no funcionales se
relaciona con el efecto de masa abdominal que
producen o por la presencia de metástasis; los sitios
más frecuentes son el hígado, el pulmón y los ganglios linfáticos; se ha reportado metástasis a seno
únicamente en dos casos en la literatura (1,4,11).
Una proporción de pacientes, aparentemente en
incremento, se presenta como “incidentalomas”
(4,12).
Ante la sospecha de carcinoma de corteza
suprarrenal, deben tenerse en cuenta criterios clínicos, bioquímicos y radiológicos para establecer
adecuadamente el diagnóstico, el cual debe confirmarse por histología (2,4,9). Los estudios bioquímicos incluyen un perfil completo de hormonas
esteroides; aunque el estado funcional del tumor
no se correlaciona con el potencial de malignidad,
estas medidas son útiles como marcadores tumorales durante el seguimiento e importantes para
definir el mejor tratamiento para esta enfermedad
(2,4). En el caso del síndrome de Cushing, es necesario complementar el estudio con los valores de
ACTH para documentar que el hipercortisolismo
sea independiente de la ACTH (1).
patólogo cuando el tumor es invasivo; sin embargo,
no hay indicadores absolutos de malignidad. El patólogo debe considerar el tamaño y el peso tumorales
(las lesiones malignas son de mayor tamaño) y algoritmos histológicos con valores diagnósticos positivos
y negativos altos para el carcinoma de la corteza
suprarrenal; el más utilizado es el de Weiss, Hough
y van Floten, con una puntuación de 0 a 9, que se
determina de acuerdo con la presencia o ausencia
de cada uno de los siguientes criterios (en la escala
de Weiss, un puntaje mayor a 2 sugiere carcinoma
de corteza suprarrenal):
1. Alta tasa mitótica (mayor de 5 por 50 campos de
mayor aumento, criterio útil para establecer malignidad así como agresividad clínica del tumor),
2. Mitosis atípicas,
3. Alto grado nuclear,
4. Porcentaje bajo de células claras,
5. Necrosis,
6. Arquitectura tumoral difusa,
Los criterios radiológicos se basan en hallazgos
de las series de casos en los que se demostró que a
mayor tamaño de la masa suprarrenal, la probabilidad de malignidad aumenta; así, se describe que 2%
de los “incidentalomas” suprarrenales menores de 4
cm son carcinomas de la corteza suprarrenal y 6%
de las lesiones entre 4 y 6 cm, y 25% de las masas
suprarrenales incidentales de más de 6 cm son carcinomas (2,12,13). Existen otros parámetros sugestivos de malignidad que se aplican a los estudios de
tomografía axial computarizada abdominal, técnica
considerada de elección: valores de atenuación mayor
de 10 HU (unidades Hounsfield) en imágenes sin
contraste, mayor de 30 HU en imágenes posteriores
al contraste y un “lavado” del contraste (washout)
menor de 60% a los 15 minutos (2). La toma de
muestras de tejido para estudio citopatológico (BACAF) no está indicada por el riesgo de diseminación
y por el pobre rendimiento diagnóstico en la discriminación entre adenoma y carcinoma suprarrenal,
renal, pancreático, etc (1,2,9).
El diagnóstico histológico de carcinoma de corteza adrenal no representa gran dificultad para el
7. Invasión capsular,
8. Invasión sinusoidal, e
9. Invasión venosa (2,14).
El estadio de la enfermedad se gradúa de I a
IV según la clasificación de MacFarlane de 1958,
modificada por Sullivan en 1978. Se considera que
el pronóstico para los pacientes en estadios I y II
no difiere, por lo que se ha sugerido modificar los
criterios actualmente vigentes (tabla 2) (2).
Tabla 2. Estadificación del carcinoma de corteza suprarrenal (MacFarlane)
Tamaño
Ganglios
linfáticos
Invasión
local
Metástasis
I
<5 cm
-
-
-
T1N0M0
II
>5 cm
-
-
-
T2N0M0
III
Cualquiera
+
+
-
T1,2N1M0
IV
Cualquiera
+
+
+
T1,2N1M1
Estado
TNM
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):123-129
127
CARCINOMA CORTICOSUPARRENAL: ESTADO ACTUAL DE NUESTRO CONOCIMIENTO
Los factores de pronóstico de la entidad no se
conocen claramente por el número pequeño de pacientes afectados. Se considera que el estadio tumoral
y las características histológicas son los más útiles. La
supervivencia para los estadios I, II y III es de 50%,
aproximadamente, a los 40 meses y, para el estadío
IV, de 10% para el mismo tiempo (4,9).
El tipo de tratamiento debe elegirse de acuerdo
con el estadio clínico en que se encuentre el paciente.
Las recomendaciones para el manejo no son absolutas,
pues no se dispone de grandes estudios que permitan
hacer afirmaciones basadas en la evidencia sobre cuál
es la mejor alternativa terapéutica. Para los estadios I/II
siempre debe ofrecerse cirugía (por vía transabdominal o toracoabdominal, no laparoscópica), posterior
a la cual debe evaluarse nuevamente el estadio de la
enfermedad. Si hay tumor residual, debe considerarse
la ablación con radiofrecuencia, irradiación o quimioterapia. Si la resección fue completa, debe evaluarse
el riesgo de recurrencia (puntaje Weiss), el paciente
debe continuar en seguimiento y puede considerarse la
terapia adyuvante (mitotane, irradiación) (1,2,4,9,15).
El manejo quirúrgico de las recaídas debe considerarse
en pacientes sintomáticos (por exceso de secreción
hormonal), con buen estado general y con lesiones
completamente resecables (2).
La cirugía rara vez es la primera elección si existe
la probabilidad de una resección incompleta o ante
la presencia de metástasis a distancia. Está indicada
en el estadio IV, cuando se considera que se puede
extirpar el tumor primario y las metástasis, con
remoción de más de 90% de la masa tumoral (en
uno o dos tiempos quirúrgicos) o cuando sólo hay
intención paliativa para el control de síndromes de
hipersecreción hormonal (2).
El tratamiento médico adyuvante tiene como
objetivo el control del crecimiento tumoral y de
cualquier hipersecreción hormonal. El mitotane,
un isómero del insecticida DDT, es un adrenolítico
específico de corteza, para el que se ha reportado un
grado variable de efectividad. En los estadios III y IV,
permite la regresión tumoral en algunos casos. Sin
embargo, es una terapia tóxica (sistema nervioso central y gastrointestinal) que requiere vigilancia de los
valores séricos. El control de la secreción hormonal
puede lograrse con fármacos que bloqueen enzimas
esteroidogénicas, como ketoconazol, etomidato,
128
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):123-129
metirapona y aminoglutetimida que, a diferencia
del mitotane, no poseen efecto sobre la progresión
de la enfermedad (1,2,4,9).
Para los pacientes en estadios I/II llevados a cirugía, no se ha establecido el beneficio del tratamiento
adyuvante con mitotane, aunque algunos estudios
lo sugieren y hasta la fecha no hay datos que sustenten la eficacia de otros tratamientos adyuvantes
diferentes (2,4).
Otras opciones terapéuticas incluyen radioterapia y
quimioterapia. La radioterapia se ha usado con intención paliativa para metástasis óseas y para el manejo
de recurrencias locales sintomáticas, pero con datos
de eficacia controvertidos. La quimioterapia sistémica se ha investigado en pacientes con enfermedad
metastásica inoperable, en estudios pequeños cuyos
resultados no pueden generalizarse por diferencias
metodológicas importantes, como tipo de esquema
utilizado y criterios de respuesta; todos los esquemas
(estreptozotocina, gemcitabina, taxol, doxorrubicina)
se han usado en conjunto con mitotane (1,2,4).
El seguimiento de los pacientes con carcinoma
de corteza suprarrenal se hace con marcadores endocrinos cada 3 meses si la resección fue completa
y, según el perfil prequirúrgico, para evaluar recaídas;
en pacientes con resección tumoral incompleta, debe
iniciarse el tratamiento para mantener las hormonas
suprarrenales dentro de límites normales. Durante el
primer año de seguimiento, se requiere evaluación
con tomografía toracoabdominal cada 3 meses, luego
cada 3 a 6 meses por 5 años y, luego, anualmente
(2). Además, se sugiere mantener valores de ACTH
normales ante cierta sospecha de que esta hormona
pudiese estimular el crecimiento tumoral en caso
de encontrarse elevada. Sin embargo, la supresión
bioquímica de la ACTH no se encuentra indicada
debido a su asociación con síndrome de Cushing
(2).
El caso ilustrado describe una mujer joven con
una lesión en el seno asociada con una masa suprarrenal funcional de rápida evolución y que la llevó
en 9 meses a consultar por clínica de síndrome de
Cushing y virilización, el cual se comprobó bioquímicamente por hipercortisolismo independiente de
ACTH y elevación de la testosterona. Los estudios
imagenológicos evidenciaron una masa suprarrenal
NYDIA ELVIRA PABÓN, CONSTANZA GÓMEZ, GLORIA GARAVITO, CAMILO JIMÉNEZ
de gran tamaño, compromiso tumoral de hígado y
pulmones, y la lesión en el seno izquierdo.
Era una paciente con carcinoma de corteza suprarrenal funcional en estadio clínico IV y puntaje
de Weiss 7/9, que fue llevada a cirugía paliativa para
controlar la excesiva secreción hormonal y con posibilidad de mastectomía izquierda, que no se practicó
por la evolución tórpida posterior al primer tiempo
quirúrgico. Se inició mitotane como terapia paliativa,
con posibilidad de quimioterapia sistémica como
último recurso terapéutico. La paciente desarrolló
hipoglucemia, aparentemente de origen tumoral,
que no se pudo comprobar y falleció.
En este caso particular, la presencia de una segunda lesión en seno, de la que sólo se dispuso una
fracción mínima de tejido que morfológicamente
sugirió origen mamario pero cuyo fenotipo inmunohistoquímico no lo confirmó (16,17), planteó
dos posibilidades diagnósticas: una metástasis del
carcinoma de corteza suprarrenal, que sería a la fecha
el tercero reportado en la literatura (11), o como
segunda opción, un tumor primario de seno concomitante con el carcinoma adrenocortical que sugirió
un síndrome de susceptibilidad a múltiples tumores
(Li Fraumeni, por ejemplo), dada la presencia de dos
lesiones malignas agresivas sincrónicas en una edad
inusual (mujer joven) y el antecedente familiar de
cáncer de seno en la madre fallecida por esa causa a
los 39 años de edad.
Este caso muestra la dificultad que representa
para el clínico el manejo de patologías oncológicas
agresivas y de presentación poco frecuente, en las
que no se dispone de estudios con grandes cohortes
de pacientes que orienten hacia la escogencia de la
mejor alternativa de tratamiento.
Agradecimientos
Al Grupo de Patología Oncológica del INC.
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129
CANON ET TUBERCULOSIS
Archivo histórico
Canon et tuberculosis
Canon et tuberculosis
Alexandra Casasbuenas1,Andrés Felipe Cardona2, Pedro Ramos2
1 Departamento de Ginecología y Obstetricia, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia
2 Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
Observadores: Doctores Huertas, Llinás, Forero, Flórez y Ricaurte (Instituto Nacional de Radium, 4 de diciembre de 1935
a 18 de febrero de 1936)
“El cuerpo para estar sano debe tener el corazón caliente, los nervios fríos y los huesos secos”
Abu alí-al-hussein ibn Siná
Introducción
En 1921, Gruner inició la traducción formal del
Canon de Avicena en el que encontró aforismos referentes a las descripciones primarias de la tuberculosis
ganglionar y pulmonar. Algunos de los recuentos
históricos de Arnaldo de Vilanova describen las lujuriosas travesías del príncipe de los médicos, escritas
en los papeles emborronados del Medio Oriente. En
ellos, mencionó el hallazgo habitual de pacientes con
tumores cervicales contagiosos que se presentaban
con tos, fiebre, debilidad y sudoración, atribuidos a
cambios en el clima, baños y a contactos humanos
inadecuados. Parece posible que Avicena, entregado
al vino y a las mujeres, pensara en la estructura biológica actual de las infecciones y, por algún motivo
que desconoce la ciencia y la cordura, especulara,
entonces, sobre la probabilidad de curarlas con
música (1,2).
Después de esta breve introducción, se presenta
y analiza el caso número 126 del Instituto Nacional
de Radium, correspondiente a una joven paciente
con el diagnóstico de “linfademia aleucémica crónica”, compatible histológicamente con una posible
tuberculosis ganglionar. Algunos de los hallazgos
particulares de este caso tienen que ver con la terapéutica instaurada, consistente en irradiaciones
sobre cuatro campos cervicales, y con los hallazgos
patológicos y las conclusiones obtenidas a partir de
la necropsia, realizada después de la muerte por un
cuadro sugestivo de obstrucción pilórica y sepsis.
Descripción del caso
Se trató de una mujer de 38 años que ingresó al Instituto Nacional de Radium el 27 de mayo de 1935 por
cuadro clínico de 7 meses de evolución, caracterizado
por la aparición de algunas masas induradas en la
región supraclavicular izquierda, acompañadas de
dolor local. Un mes antes de la evaluación inicial por
el doctor Huertas, la paciente notó el rápido incremento del volumen de las lesiones y la aparición de
algunas adenopatías cervicales derechas (figura 1). La
descripción inicial de los hallazgos físicos, registrada
en la historia clínica, fue la siguiente:
“Se encuentran algunas masas ganglionares del
tamaño de una almendra, con consistencia blanda
sin apreciarse cierta elasticidad de los tejidos y con
Correspondencia:
Andrés Felipe Cardona, Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.
Calle 1 No. 9-85, Bogotá, D.C., Colombia - Teléfono: 571-3341111 (552)
Correo electrónico: [email protected]
Recibido: 04/11/2004; aceptado: 05/04/2005
130
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):130-135
ALEXANDRA CASASBUENAS,ANDRÉS FELIPE CARDONA, PEDRO RAMOS
y epitelioides. En conclusión, creemos que se trata
de un proceso tuberculoso”.
Después de obtener el informe descrito, la paciente fue evaluada por el doctor Flórez, quien inició
tratamiento con telecuriterapia sobre cuatro campos
cervicales, durante 33 días, distribuidos en 4 meses,
hasta completar una dosis total de 7.750 rads, administrados durante 8 horas, 8 minutos y 30 segundos
(finalizó el 15 de noviembre de 1935).
Figura 1. Paciente 126 del Instituto Nacional de Radium,
en quien se evidencia compromiso ganglionar cervical y
supraclavicular izquierdo.
áreas de infartación; estos ganglios no son adherentes
a los planos profundos y en las axilas y en las regiones
inguinales no hay masas netamente apreciables. La
piel rueda libremente sobre las masas, que al tacto
no son dolorosas” (Drs. Huertas y Ordóñez).
Se realizó un estudio radiográfico del tórax que
descartó la presencia de alteraciones parenquimatosas o mediastinales; además, se llevó a cabo un
estudio citológico de las adenopatías, por punción
con aguja. Fue informado por el doctor Llinás como
fragmento correspondiente a una sección normal
de la piel. El 19 de julio de 1935, le fue realizada
una nueva punción con la que se obtuvo material
purulento; posteriormente, se halló disminución
del volumen tumoral por drenaje de uno de los
ganglios necróticos que se encontraba abscedado.
Se inició manejo con sofganal inyectable administrado periódicamente, hasta obtener resolución de
la inflamación y disminución de la secreción (no
hay evidencia disponible que permita determinar el
principio activo de este medicamento).
Con la impresión diagnóstica de linfademia aleucémica, se le practicó una biopsia ganglionar (6 de
agosto de 1935, examen histológico # 203) que reveló un posible proceso tuberculoso. La descripción
original del doctor Juan Pablo Llinás fue:
“Se trata de un proceso inflamatorio crónico,
cuyos elementos se disponen en algunos sitios de
manera regular. Encontramos células gigantes polinucleadas, a cuyo rededor se agrupan células linfoides
Fue valorada nuevamente el 22 de diciembre del
mismo año (Dr. Flórez), cuando se encontró mejoría
marginal de los síntomas constitucionales y digestión
deficiente. Al examen físico, se notó pigmentación en
los campos irradiados y cuatro cicatrices correspondientes al sitio de la biopsia y a los sitios de drenaje
de las tumoraciones infectadas.
“A la izquierda se observan cuatro cicatrices y una
a la derecha, de un color violáceo y como recogidas;
estas cicatrices corresponden a los sitios en los que se
abrieron los ganglios infartados y al lugar de la toma
de muestra” (Dr. Flórez).
De la misma forma, describió la respuesta a la
radioterapia y refirió en la historia una disminución
significativa del tamaño de las adenopatías.
“Actualmente no parece existir incremento del
tamaño en los ganglios, ni tampoco supuración en
ninguno de ellos. Persisten todavía pequeñas adenopatías ligeramente dolorosas a la presión en el cuello
izquierdo, que se mueven libremente tanto bajo la
piel como sobre los planos profundos; los mencionados ganglios, están situados inmediatamente bajo el
lóbulo de la oreja, en la parte media de la región lateral del cuello y en la parte más inferior de este”.
De manera adicional, la paciente refirió que,
durante los últimos 20 días, observó que la piel
del dorso de las manos en la región correspondiente a la eminencia tenar se enrojeció, al mismo
tiempo que se acentuaron los pliegues naturales.
Luego, encontró hipertermia local y extensión del
eritema hacia arriba hasta el puño y hacia abajo
hasta la primera falange de los dedos, con excepción del pulgar y del índice que se cubrieron en
casi toda su extensión. Una semana después de
la aparición de las placas, empezaron a formarse
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):130-135
131
CANON ET TUBERCULOSIS
pequeñas ampollas sobre el borde interno de la
primera falange de los dedos índices. El Dr. Flórez anotó en la descripción clínica la presencia
de hinchazón con dolor a la palpación y escasa
descamación. Se realizó biopsia de la lesión descrita, bajo la impresión diagnóstica de posible
infección superficial. El informe patológico del
Dr. Márquez fue el siguiente:
Resultado del examen histológico # 663: “Ligera hiperplasia del tejido epitelial sin elementos
atípicos, con proceso inflamatorio no muy acentuado; correspondiente en conclusión con un estado
inflamatorio subagudo”.
Seis días después de la valoración descrita (30
de diciembre de 1935), asistió a control con el
Dr. Ordóñez, quien encontró resolución casi total
de las lesiones cutáneas con hiperpigmentación y
descamación local. Existe la probabilidad de que
dicha alteración haya correspondido a un proceso
inflamatorio autolimitado, quizás por dermatitis
asociada a contacto, sin poder descartar la presencia de un componente infeccioso secundario.
Durante la misma consulta, la paciente comentó la presencia de glositis, hiporexia, pirosis,
vómitos y gastralgia de aparición más o menos
caprichosa. Al examen físico, se encontró dolor
abdominal con signos de digestión lenta. El Dr.
Ordóñez decidió solicitar una nueva radiografía
del tórax, estudio de vías digestivas altas, análisis
de orina, numeración de glóbulos rojos y blancos
con resistencia globular. Entre el 2 y 8 de enero de
1936, se obtuvieron los resultados de los exámenes
mencionados, que informaron de manera positiva
la presencia de leucocitosis (20.800 blancos), con
neutrofilia y grandes mononucleares; el estudio
radioscópico del tórax mostró ganglios calcificados
en las regiones hiliares. En el de vías digestivas
altas, el medio de contraste descendió fácilmente
por el conducto esofágico, el estómago contenía
líquido de secreción, estaba dilatado y el fondo
llegaba casi a la altura de la sínfisis púbica; la contractilidad de las paredes pareció ser dificultosa y
sólo mediante maniobras repetidas de presión se
logró pasar el bario al duodeno. La evaluación del
estómago se verificó a las 24 horas y se encontró
que la mitad de la sustancia ingerida permanecía
en la cámara gástrica.
132
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):130-135
Aparece comentado en el registro de radiología
que, con el objeto de aclarar la naturaleza del obstáculo que impidió el paso del bario del estómago al
intestino, se sometió a la enferma durante algunos
días a un tratamiento antiespasmódico. Después
del mismo, se verificó la permeabilidad con un
nuevo examen que encontró abundante residuo
en el estómago después de 24 horas de ingestión
del medio opaco. Como conclusión se informó la
existencia de estenosis orgánica pilórica, con hipotonía y dilatación gástrica, sin signos francos de
alteración anatómica gástrica o duodenal.
El 23 de enero de 1936, tras ingresar en repetidas ocasiones al servicio de Radium, donde se le
administraron reconstituyentes, enemas alimenticios,
Campolon, medicaciones antiheméticas y Helpin,
fue enviada a la clínica del Dr. Corpas por obstrucción pilórica. Al momento de la remisión, la paciente
se encontraba en malas condiciones generales, con
intenso dolor abdominal, intolerancia a los alimentos,
extrema debilidad y fiebre. El 7 de febrero, el Dr. Latorre comentó en la historia clínica que la cirugía fue
practicada por el profesor Corpas; consistió en una
piloroplastia más lavado de la cavidad abdominal,
con evolución desfavorable por delirio, hipertermia,
algunos movimientos en los brazos que hicieron
pensar en compromiso meníngeo mirada vaga y un
estado semicomatoso. La enferma murió el 6 de
febrero con el diagnóstico de acidosis posoperatoria
e infección peritoneal.
En el Instituto, los doctores Llinás y Espinosa
practicaron la autopsia (protocolo # 11) en la
que se encontró una sutura pilórica en la cavidad
abdominal correspondiente a la piloroplastia casi
totalmente cicatrizada y sin aparente reacción de la
serosa peritoneal. Además, el hígado presentaba una
coloración rosada pálida, con puntos del tamaño de
una cabeza de alfiler de coloración blanco grisácea,
que hizo pensar en una degeneración grasa consecutiva a alguna intoxicación o por infección. En el
tórax no se encontró nada especial y en la cavidad
craneana no se encontraron signos que permitieran
siquiera sospechar meningitis. La conclusión fue que
la paciente murió a consecuencia de una acidosis
posoperatoria.
Se tomó una biopsia hepática que fue informada
12 días después, de la siguiente manera.
ALEXANDRA CASASBUENAS,ANDRÉS FELIPE CARDONA, PEDRO RAMOS
Resultado del examen histológico # 812: “Entre
las traviesas de Remack se observan grandes bandas
de células adiposas que dan la impresión de un recargo graso del órgano. Sin embargo, entre las mismas
células hepáticas hay algunas cuyo protoplasma aparece con granulaciones grasas, lo que corresponde a
un estado de degeneración grasa” (Dr. Llinás).
Figura 2. Informe del protocolo de autopsia realizada por
los doctores Llinás y Espinoza (7 de febrero de 1936).
entidades como carbunco, sífilis, erisipela, ántrax,
difteria, mastoiditis, neumonía, ulcera péptica, tiroiditis, pancreatitis, neuritis y, sorprendentemente,
en quemaduras (3). El principio biológico expuesto
por Rousseau, en 1918, tras evaluar la respuesta de
nueve pacientes con artritis gonococcica a los rayos
X, apoyó las creencias de los primeros radiólogos
sobre la capacidad antiinflamatoria de la radiación
a bajas dosis (4). Estudios posteriores confirmaron
que la utilidad de la radioterapia en el manejo de
ciertas enfermedades infecciosas era atribuible a
modulación de la respuesta inmune y no a acción
directa sobre los gérmenes, debido a la necesidad de
administrar dosis superiores a 10.000 rads (mayores
a las requeridas en el tratamiento del cáncer) para
lograr un efecto bacteriostático marginal (5,6).
La idea de tratar la tuberculosis con radioterapia surgió en 1907, cuando se llevaron a cabo los
primeros ensayos experimentales en sujetos con
compromiso cutáneo y se obtuvo buen resultado.
Años después, con el auge europeo, se trataron
pacientes con peritonitis tuberculosa, salpingitis y
linfadenitis crónica. Hasta 1959, la teleterapia asociada al tratamiento antimicrobiano dirigido contra
el bacilo fue de primera elección para el manejo de
la adenitis tuberculosa cervical y axilar (3). Ante la
sospecha histológica de dicho diagnóstico, el caso de
la paciente descrita en el archivo histórico recibió
el tratamiento más eficaz conocido en la época. Sin
embargo, la presentación rápida de los síntomas,
el crecimiento acelerado de las tumoraciones ganglionares en el cuello y el importante compromiso
constitucional, hicieron sospechar a los observadores
la presencia de un proceso “linfoblastoide” de origen
neoplásico.
Discusión
En 1965, Stephen Dewing publicó el libro “Utilidad
de la radioterapia en las enfermedades benignas”; en
él, hizo un recuento formal de la bibliografía escrita
al respecto entre 1918 y 1960, haciendo interesantes declaraciones que crearon interrogantes acerca
de la real efectividad de las arcanas costumbres de
principios del siglo XX, cuando se consideró a la
telecuriterapia como pilar terapéutico primario de
múltiples enfermedades agudas y crónicas. Algunos
de los capítulos describen la respuesta a diversos
modelos de intervención en tuberculosis ganglionar
cervical, del tracto urinario y pulmonar, y en otras
Llama la atención que la patología no haya sido
concluyente, debido a la ausencia en la historia
clínica de mención a los hallazgos clásicos de la tuberculosis en el tejido comprometido (granulomas
de caseificación), pero cabe mencionar que algunos
estudios complementarios que podrían haber aclarado el diagnostico (cultivo de tejido, PCR, inmunohistoquímica y fenotipificación) no se encontraban
disponibles en aquella época. Lo anterior no permite
descartar la presunción inicial de cáncer y genera
dudas sobre la etiología de la enfermedad, que incluso podría corresponder a la combinación de dos
entidades, la tuberculosis y el linfoma.
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):130-135
133
CANON ET TUBERCULOSIS
La dificultad para diferenciar el diagnóstico entre
tuberculosis y linfoma, en pacientes con tumoraciones cervicales, fue ilustrada formalmente por Fox, en
1926, al publicar una breve reseña de seis casos con
compromiso simultáneo por las dos enfermedades;
no obstante, varios de los súbditos académicos de
Thomas Hodgkin habían remembrado, en dos de los
casos descritos originalmente, la posibilidad primaria
de afección granulomatosa (7).
En 1974, Kaplan identificó 201 casos de tuberculosis posprimaria en pacientes con cáncer
tratados en el Sloan Kettering Cancer Center. A
partir de esta serie, estimó que la probabilidad de
reactivación era significativamente mayor en sujetos con linfoma de Hodgkin (96/10.000 pacientes)
(8). Posteriormente, Melero informó que el riesgo
de infección era doce veces mayor en este grupo,
con respecto a la población general (9).
El mecanismo de susceptibilidad al complejo M.
tuberculosis en pacientes con linfoma de Hodgkin
puede ser explicado parcialmente por las variaciones en la inmunidad celular y humoral debido al
compromiso de la respuesta Th2, que condiciona
la producción sostenida de IL-5 e IL-10, un incremento en la producción de anticuerpos ineficaces,
altos niveles de inmunocomplejos circulantes y
disminución en el recuento medio y de la capacidad funcional de los polimorfonucleares y de las
células NK (10,11).
Para 1905, la población bogotana era cercana a
los 100.000 habitantes. Buena parte de ella se encontraba en el hacinamiento y, según los cronistas
de la época, las condiciones sanitarias eran lamentables debido a la inexistencia de adecuados servicios
públicos, la nutrición era deficiente y se basaba en
alimentos con alto aporte calórico y baja cantidad
de proteínas, lo que promovió rápidamente la desnutrición y la diseminación de las enfermedades
infecciosas. Con base en los registros del Hospital
San Juan de Dios, que para la época atendía a cerca
de 50% de los casos de tuberculosis de la ciudad,
se pudo conocer que entre 1875 y 1914 se inició
una epidemia de tuberculosis (12). El compromiso
ganglionar cervical fue el tercero en frecuencia y,
el pulmonar, la primera causa de enfermedad. Para
1932, la infección granulomatosa se convirtió en la
mayor causa de muerte con proporciones cercanas
134
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):130-135
al 30% (13). Esta situación propició que se crearan,
en cumplimiento de la Ley 66 de 1916, pabellones
especiales para tuberculosos, posteriormente, la
sección de lucha contra la tuberculosis y que, en
1937, se organizara la campaña antituberculosa
nacional y los comités voluntarios contra la tuberculosis (14).
La historia favorece la probabilidad de que el
caso evaluado por los Drs. Huertas y Flórez correspondiera a un linfoma de Hodgkin con compromiso
ganglionar en el cuello, asociado con tuberculosis y
tratado con radioterapia con lo cual se logró una buena respuesta. El 23 de enero de 1936, se documentaron signos compatibles con obstrucción intestinal no
asociada a compromiso tumoral visceral o ganglionar
en el abdomen. Durante el seguimiento posterior
a la realización de la piloroplastia, se encontró un
cuadro clínico sugestivo de sepsis, no confirmado por
los hallazgos macroscópicos encontrados durante la
necropsia.
Referencias
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2001;118(1):219-28.
2. Justel B. Los manuscritos árabes de la Biblioteca de
Palacio. Al-qantara 1990;11(1):193-225.
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inflammatory processes. Radiology 1937;29:436-45.
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therapy for inflammatory conditions. Radiology 1938;
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7. Fox X. Remarks on microscopical preparations made
from some of the original tissue described by Thomas
Hodgkin. Ann Med History 1926;8:370-4.
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9. Melero M, Gennaro O, Domínguez C et al. Tuberculosis
en pacientes con linfomas. Medicina (Buenos Aires)
1992;52:291-5.
ALEXANDRA CASASBUENAS,ANDRÉS FELIPE CARDONA, PEDRO RAMOS
10. Harakati MSE. Tuberculosis in patients with
lymphoproliferative disorders: Is it as common
as historically stated? Kuwait Medical Journal
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11. Pitlik SD, Fainstein V, Bodey GP. Tuberculosis
mimicking cancer –a reminder. Am J Med 1984;
76:822-5.
12. Hidrovo AJ. Raíces históricas, sociales y epidemiológicas de la tuberculosis en Bogotá, Colombia.
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13. Rueda G. Apuntaciones sobre la historia de la tuberculosis. Rev Colomb Neumol 1991;3:15-9.
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REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):130-135
135
RAFAEL GUTIÉRREZ MARTÍNEZ
Página de los ex alumnos
Tulio Ernesto Ávila
Nació en Garagoa, Boyacá, el 29 de diciembre de
1941. Contrajo matrimonio con Marina Barraza,
con quien tuvo tres hijos. Estudió en el Colegio
San Bartolomé de La Merced, en donde culminó
sus estudios en 1960. Cursó estudios de Medicina
y Cirugía en la Pontificia Universidad Javeriana de
Bogotá. Se recibió como Médico Cirujano en 1966.
Realizó estudios de especialización en Cirugía Plástica y reconstructiva maxilofacial y de la mano en
el Hospital Militar Central de Bogotá. Se graduó en
1975, título otorgado por la Facultad de Medicina
del Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario,
refrendado por Ascofame. Se subespecializó en Cirugía Plástica Oncológica en el Instituto Nacional
de Cancerología en Bogotá, titulo otorgado por la
Pontificia Universidad Javeriana en 1998.
Su espíritu de investigación y su mente inquieta
lo motivaron a visitar a algunos de los más importantes servicios de Cirugía Plástica de otros países, como
el Hospital General de México, en donde adelantó
varios cursos de actualización con el doctor Fernando
Ortiz Monasterio, en 1975. En 1980 llevó a cabo un
entrenamiento especial con el doctor Ralph Millar
en el Jackson Memorial Hospital de Miami en técnicas quirúrgicas para corrección de labio y paladar
hendidos y otras malformaciones congénitas en los
infantes, y su manejo interdisciplinario. En 1980,
motivado por la apertura a la era reconstructiva para
el tratamiento del cáncer de seno en el Instituto
Nacional de Cancerología, viajó al Hospital de la
Santa Casa de Río de Janeiro, Brasil, para visitar el
servicio del profesor Ivo Pitangüy. En 1997 visitó al
doctor Eduardo Krulig en el Hospital de Clínicas
en Caracas para actualizarse en las más recientes
técnicas de cirugía estética.
Se desempeñó como instructor del Servicio Integrado de Cirugía Plástica del Hospital de San José
y de la Universidad del Rosario, una vez se graduó
como especialista y hasta octubre de 1976. Fue especialista asociado del Servicio de Cirugía Plástica
del Hospital Militar Central de 1976 a 1981. Se ha
desempeñado como profesor de Cirugía Plástica
136
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):136-136
de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Javeriana desde 1975 y trabaja en la Unidad
de Cirugía Plástica del Hospital de San Ignacio, en
donde fue jefe del Servicio por ocho años, tiempo
durante el cual diseñó y puso en marcha el programa
académico de especialización en Cirugía Plástica y
Reconstructiva de la Universidad, con sede en el
Hospital de San Ignacio.
Su trabajo en la Pontificia Universidad Javeriana y en el Hospital de San Ignacio con el profesor
Miguel Orticochea, motivó su interés por la cirugía
reconstructiva en el paciente con cáncer; sus innumerables cualidades humanas y su gran habilidad
como cirujano motivaron al profesor Orticochea a
invitarlo a trabajar con él en el Grupo de Cirugía
Plástica del Instituto Nacional de Cancerología,
donde laboró desde el 1 de febrero de 1983 hasta el
31 de julio de 2002, cuando se le otorgó su pensión
de jubilación. Su paso por el Instituto Nacional de
Cancerología dejó una huella imborrable en sus
compañeros de trabajo por su espíritu afable y su
ayuda desinteresada a los demás. Participó en la
creación del programa de subespecialización en Cirugía Plástica Oncológica, del que fue profesor, y es
pionero de la reconstrucción mamaria en Colombia,
con el colgajo TRAM.
El profesor Ávila es miembro de número de la
Sociedad Colombiana de Cirugía Plástica, Estética, Maxilofacial y de la Mano. Es miembro activo
de la Asociación de Médicos Javerianos, miembro
titular de la Federación Ibero-Latinoamericana de
Cirugía Plástica y Reconstructiva, miembro de la
asociación de ex alumnos del Instituto Nacional de
Cancerología y miembro activo de la Asociación
Sociedad Colombiana de Mastología. Recibió la
condecoración Honor al mérito boyacense, otorgada
por la integración boyacense en Santa Fé de Bogotá,
el 30 de noviembre de 1995.
Gloria Ordóñez
Grupo Reconstructivo,
Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E.,
Bogotá, D. C., Colombia.
CARTAS AL EDITOR
Cartas al editor
Al editor:
El sentido de la búsqueda
Investiga, investigador. El futuro está hecho de investigación. Ortega y Gasset
Atrapados entre dos eternidades, el pasado desvanecido y el futuro incierto, jamás dejamos de determinar nuestra posición y nuestro rumbo. Heredamos
el legado de las ciencias y de las artes: las hazañas
de los grandes descubridores y creadores. Nos solazamos con sus descubrimientos y creaciones. Pero
todos somos buscadores. Todos queremos saber por
qué. El hombre es el animal que hace preguntas.
Y, aunque el descubrimiento, la creencia de haber
dado con la respuesta puede alinearnos y hacernos
olvidar nuestra condición humana, es la búsqueda la
que nos mantiene unidos, la que nos hace humanos
y preserva nuestra humanidad (1).
La cultura occidental ha conocido tres grandes
épocas de investigación. En la primera, el ser humano
buscó respuestas a sus interrogantes más vitales en un
Dios que le hablaba desde arriba o en el pensamiento
filosófico que nacía de su reflexión interior; fue la
época de los profetas y los filósofos que buscaban
la salvación o la verdad en el Dios de los cielos o en
la capacidad de raciocinio que nos es innata. Vino
luego una segunda época de búsqueda colectiva, de
emulación de la civilización en el sentido democrático, una búsqueda basada en la experiencia y en el
liberalismo. Finalmente, la tercera, asentada en los
pilares de las ciencias sociales, donde orientado hacia
el futuro, el hombre parece gobernado por las fuerzas de la historia. Esta época alumbró hombres tan
excepcionales como Spengler y Tynbee, Kierkegaard,
William James, Acton, Carlyle y Emerson, Malraux,
Bergson y Einstein (2).
no ya en nombre del dogma y la ortodoxia, sino para
dar continuidad a la búsqueda y renovarla en cada
generación. La sociedad liberal moderna permitiría
organizar la búsqueda ininterrumpida. Los descubridores en las ciencias, Galileo, Vesalio, Harvey,
Newton, Malpighi y otros, revelaban lo ilimitadas
que eran las zonas naturales aún no cartografiadas,
mientras que Colón, Magallanes y Balboa hicieron
comprender a los europeos la limitación de su experiencia de las tierras y de los mares. Cuando la ciencia
se hizo pública, las sociedades mancomunaron la
experiencia en agrupaciones donde parlamentaban científicos. Constantemente, la abertura de la
experiencia revelaba posibilidades inimaginadas, a
disposición de quien supiera explotarlas. Y siguió
instigando a los buscadores a tratar de descubrir el
sentido del universo y el cometido del hombre (3).
Hoy hemos pasado de buscar el sentido del hombre y del universo a descubrir que el sentido está
en la búsqueda. Hoy hemos pasado de investigar la
finalidad o el propósito a preguntarnos por las causas;
hemos pasado del por qué al cómo. ¿Puede eso vaciar
de contenido nuestra experiencia humana? Si es así,
¿Cómo recuperar y enriquecer nuestro sentido ante
la historia?
Diana Esperanza Rivera Rodríguez
Grupo Políticas, Legislación y Movilización Social
Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E,
Bogotá, D.C., Colombia
Referencias
El gran cambio en la dirección de la búsqueda,
el que marcó la apertura del espíritu moderno, fue
la vuelta a la experiencia. El regreso desde el anhelo
ascendente de los profetas hebreos y la búsqueda
interior de los filósofos griegos a un impulso que
llevaba fuera de sí, a la inmensidad del mundo exterior. Este nuevo modelo de indagación volvería a
congregar a los espíritus inquisitivos en comunidades,
1. Boorstin DJ. The Discoverers. New York: Random
House; 2000. p.11-2.
2. Boorstin DJ. Los pensadores. Barcelona: Editorial
Critica, S.L.; 1999. p.9.
3. Boorstin D. The Seekers. The story of man’s continuing
quest to understand this world. New York: Random
House; 1999. p.23.
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137
CARTAS AL EDITOR
Al editor:
Las enfermedades raras en Colombia: abandono del sistema de salud
El ser humano puede padecer de enfermedades
comunes, como la enfermedad coronaria, el cáncer
de seno, el cáncer de próstata y la diabetes mellitus.
Sin embargo, la misma naturaleza del ser humano
también predispone a padecer enfermedades no tan
comunes y con consecuencias también catastróficas
sobre la salud de los individuos que las padecen. Tales
enfermedades, a diferencia de las que denominamos
comunes, parecen encontrar un campo fabuloso
para su desarrollo en Colombia, en parte, debido a
la ignorancia sobre las mismas y, en parte, debido a
la falta de recursos para luchar contra ellas. La consecuencia final es que, en un país como el nuestro,
padecer enfermedades raras seguramente resultará
en tasas de mortalidad mayores que las observables
en países más desarrollados, con la consecuente
pérdida de invaluable capital humano.
El caso de la paciente presentada por la doctora
Pabón ejemplariza las dificultades de enfrentar una
enfermedad tan rara -como un carcinoma adrenocortical- en nuestro país. Hubo un retraso de 9 meses,
aproximadamente, antes de que tan agreste y obvia
enfermedad fuese correctamente diagnosticada.
Durante ese tiempo, el cáncer adrenocortical creció
y se diseminó rápidamente, se tornó incontrolable
y presentó colonias metastásicas en las glándulas
mamarias, el hígado y los pulmones; como único
tratamiento posible quedó la resección mutilante
de diferentes porciones de esos órganos que, obviamente, no permitiría la curación de una enfermedad
sistémica por naturaleza.
Desde este punto de vista, una medicina paliativa y piadosa sería valiosa para tratar tan difícil
enfermedad. La debilidad muscular ocasionada por
la secreción hormonal autónoma y exagerada de esteroides por el tumor y la inherente predisposición
a infecciones constituyeron terribles problemas
que dificultaron el curso de esta enfermedad y que
ocasionaron sufrimiento a la paciente, a su familia y
a todos los miembros del personal de salud que de
una u otra forma tuvieron que ver con su cuidado.
La paliación no sólo implicaba la búsqueda de
una mejor calidad de vida por alivio del dolor o la
138
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):137-140
depresión, sino también por un mayor control de
la secreción hormonal excesiva que esta paciente
presentaba. Tal paliación fue imposible de alcanzar
ya que, pese a dosis máximas de ketoconazol, éste
fue incapaz de controlar la secreción hormonal
de un tumor que se reproducía rápidamente día
tras día.
Aunque en Colombia la Ley 100 ha permitido,
sin lugar a dudas, un mayor acceso de la población
al sistema de salud, se ha quedado corta y quienes
están detrás de ella posiblemente no se han dado
cuenta de que la medicina evoluciona día tras día
y que lo que en un principio parecía ser un avance
se está convirtiendo en un terrible obstáculo para
el desarrollo de Colombia. Por consiguiente, la ley
100 está limitando el acceso de la población a tratamientos más avanzados y, peor aún, impidiendo que
en Colombia se pueda desarrollar investigación de
primer orden que contribuya y compita con la de
países más avanzados, lo que hace cada vez más y
más amplia la brecha entre ellos y nosotros.
El sistema de salud no puede continuar siendo
estático, porque la medicina cambia y la evolución
del ser humano seguirá. Parte de la culpa de este
problema recae en los mismos médicos quienes,
conformistas, vemos que las cosas pasan sin que
adoptemos una posición. Comentarios como “para
qué hacer tal examen” o “conseguir tal medicación
cuando muy pocas veces las vamos a utilizar” son
aterradores para la salud de la persona que padece
una enfermedad rara y minan el desarrollo intelectual de una sociedad. Dios quiera que nunca tan
terribles enfermedades afecten gente que piensa
de esa manera.
Camilo Jiménez
Grupo de Endocrinología Oncológica,
Instituto Nacional de Cancerología E.S.E.,
Bogotá, D. C., Colombia
CARTAS AL EDITOR
Al editor:
Respecto de las omisiones del volumen 9 número 2
Bogotá, D.C., 4 de enero de 2006
Señor
MAURICIO REYES
Coordinador Producción Editorial Medilegis
Ciudad
segundo machote previa autorización de la impresión.
Consideramos necesario corregir las principales faltas
en una fe de errata, y que la casa editorial envíe una
carta aclarando que la omisión fue involuntaria ya que
el inconveniente se presentó en el proceso de preimpresión. La carta de aclaración será publicada en la sección
de cartas al editor del número de septiembre.
Apreciado Mauricio:
Agradezco su colaboración.
Hemos tenido oportunidad de revisar formalmente
la publicación del volumen 9 número 2 de 2005 que
corresponde a la primera edición que se realizó con Medilegis. Para nuestro asombro y para el de buena parte
de los autores de los artículos, encontramos algunos
errores que se habían corregido en la evaluación del
Atentamente,
CARLOS VICENTE RADA ESCOBAR, M.D.
Editor Jefe
Revista Colombiana de Cancerología
Respuesta
Bogotá, D.C., 4 de enero de 2006
Doctor
CARLOS VICENTE RADA ESCOBAR, MD
Editor Jefe Revista Colombiana de Cancerología
Ciudad
Estimado doctor Rada:
Lamento profundamente los errores que aparecieron en el volumen 9 número 2 de 2005 de la
Revista Colombiana de Cancerología, razón por la
cual consideramos pertinente la inclusión de la fe de
erratas en el siguiente número para enmendar la falla
presentada en el proceso, ante el comité editorial, los
autores de la publicación y los lectores.
Es importante dejar claridad sobre el carácter
involuntario de la omisión en la incorporación de las
correcciones; ésta se debió a ajustes en el proceso de
producción, y acudimos a su entera comprensión para
entender los riesgos que implica el proceso de acople
entre las personas involucradas durante todas las etapas
de desarrollo de la publicación, de parte y parte.
Dada la experiencia, quiero dejar sentado que
hemos revisado minuciosamente el proceso para
garantizarles la no ocurrencia de este tipo de errores
en el futuro.
Reitero nuestras disculpas por los inconvenientes
causados y agradezco su deferencia.
Cordialmente,
MAURICIO REYES ARIZA
Jefe de producción
Medilegis
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):137-140
139
ERRATUM
Erratum
Volumen 9, número 2
• Los doctores Enrique Ardila y María Mercedes
Bravo fueron omitidos del Comité Editorial de
la Revista Colombiana de Cancerología.
• El doctor Luis Arturo Lizcano fue incluido por
error en el listado de miembros del Comité Editorial.
• En el artículo “Análisis de la Revista Colombiana
de Cancerología (1941-2003)” (Rev Colomb
Cancerol 2005;9(2):5-12) se omitió la filiación de
la doctora Lina Abenoza, quien pertenece al Grupo de Medicina Interna del Instituto Nacional de
Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia.
140
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):137-140
• En el artículo “Hipercalcemia humoral maligna”
(Rev Colomb Cancerol 2005;9(2):38-43) la
forma correcta del titulo en español es como se
mencionó.
• En el artículo “Hipercalcemia humoral maligna”
(Rev Colomb Cancerol 2005;9(2):38-43), la
plicamicina y los esteroides descritos en la página 42 son subtítulos de la sección de terapia
antirresortiva.
• En el artículo “Micobacteriemia en pacientes con
neoplasias de origen hematológico” se omitió la
filiación institucional como docentes de la Universidad Nacional de Colombia de los doctores
Sonia Isabel Cuervo y Jorge Alberto Cortés.
INFORMACIÓN PARA LOS AUTORES
Información para los autores
Esta guía está basada en los “Uniform Requirements
for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals”,
publicados en Ann Intern Med 1997, 126 (1): 36-47,
según las normas del Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas (CIDRM), en su 5a. edición.
Publicación original del grupo de Vancouver (1978).
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el artículo ni alguna parte de su contenido esencial,
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apellidos de los autores, el nombre del departamento e
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institucional de cada autor y el nombre y dirección del
autor a quien debe solicitársele las separatas. Cualquier
ayuda financiera que requiera agradecimiento debe ser
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instituciones que requieren agradecimientos.
Resumen
En una hoja aparte escriba el resumen en español
y en inglés, de máximo 250 palabras cada uno. Este
resumen debe constar de cuatro (4) elementos: introducción, métodos, resultados y conclusiones los
cuales describen en forma breve, el problema que está
siendo examinado en el estudio, cómo fue realizado,
los resultados y qué concluyen los autores a partir de
estos resultados.
Palabras clave
Dirija la correspondencia al editor jefe de la
Revista Colombiana de Cancerología, Calle 1a. No.
9-85, Instituto Nacional de Cancerología, Santafé de
Bogotá, Colombia. Envíe una carta firmada por todos
los autores identificando la persona (con dirección y
De tres (3) a diez (10) palabras clave o frases cortas
las cuales deben ser adicionadas al final de la página
resumen; esto ayudará al editor en la elaboración de
índices que serán publicadas junto con el resumen.
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141
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examinando prueba de hipótesis.
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es dividido en secciones con los subtítulos: introducción, materiales y métodos, resultados y discusión.
Cuando el artículo lo amerite pueden necesitarse
subtítulos de algunas secciones. Otro tipo de artículos
como reporte de casos, revisiones y editoriales pueden
necesitar otros formatos. Todo el texto debe estar
escrito a doble espacio.
Discuta la elegibilidad de los sujetos de experimentación. Aporte detalles sobre la aleatorización
y el cegamiento de las observaciones. Reporte las
complicaciones del tratamiento. Dé el número de
observaciones. Reporte las pérdidas de observaciones
(deserciones en ensayos clínicos). Las referencias para
el diseño del estudio y métodos estadísticos deben ser
de trabajos conocidos. Especifique los programas de
computador que usó.
Materiales y métodos
Resultados
Establezca el propósito del artículo. Resuma la base
racional para el estudio o la observación. Cite las referencias estrictamente. No incluya datos o conclusiones
del trabajo que está siendo reportado.
Presente los resultados en secuencia lógica en el
texto, cuadros estadísticos e ilustraciones. No repita
en el texto los datos de los cuadros estadísticos o
ilustraciones, enfatice o resuma sólo las observaciones
importantes.
Métodos
Describa la selección de sujetos de experimentación u
observación (pacientes o animales de laboratorio incluyendo controles). Identifique las características de los
sujetos. Identifique los métodos, aparatos (nombre del
fabricante y dirección en paréntesis) y procedimientos
con suficiente detalle que lleve a otros investigadores
a reproducir sus resultados.
Mencione las referencias de métodos estándares
incluyendo los métodos estadísticos; incluya referencias y otras descripciones para métodos que han
sido publicados y no son bien conocidos; describa
métodos nuevos o que han sido substancialmente
modificados, presente razones para usarlos y evalúe
sus limitaciones.
Identifique con precisión todas las drogas y químicos usados, incluyendo nombres genéricos, dosis y
rutas de administración.
Describa los métodos estadísticos con suficiente
detalle como para que un lector con conocimiento y
acceso a los datos originales verifique los resultados
que se reportan.
Cuando sea posible, cuantifique los hallazgos y
preséntelos con indicadores apropiados de errores de
142
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):141-143
Restrinja los cuadros estadísticos y gráficas a aquellas necesarias para explicar y sustentar los argumentos
del trabajo. Use gráficas como alternativa de cuadros
estadísticos con muchas entradas, no duplique datos
en gráficos y cuadros estadísticos.
Discusión
Resalte los aspectos nuevos e importantes del estudio
y las conclusiones derivadas de éste. No repita en
detalle los datos u otro material dado en la introducción o los resultados. Incluya en la discusión las
implicaciones de sus hallazgos así como las limitaciones, incluya los aportes para futuras investigaciones.
Relate las observaciones relevantes de otros estudios
similares. Relacione las conclusiones con los objetivos del estudio, pero evite criterios no calificados y
conclusiones no completamente respaldadas por sus
datos. Establezca nuevas hipótesis, cuando se requieran, pero menciónelas claramente como tales.
Referencias
Las referencias deben ser escritas a doble espacio
y numeradas consecutivamente como hayan sido
citadas. Las referencias citadas en las leyendas de
gráficas o figuras deben ser numeradas de modo que
ellas estén en secuencia con las referencias citadas
INFORMACIÓN PARA LOS AUTORES
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escriba los seis (6) primeros y luego “y cols.”.
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incorporado en el lugar apropiado del texto.
Abreviaciones
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agradecimiento pero no ameritan autoría, como
por ejemplo el apoyo general dado por un jefe
de departamento; b) agradecimientos por ayuda
técnica; c) agradecimientos de apoyo; d) relaciones financieras que puedan tener conflicto de
interés.
Las personas que han contribuido intelectualmente al trabajo, pero cuya contribución no justifica
la autoría pueden ser nombradas y descrita su función o contribución, por ejemplo: “asesor científico”,
“revista crítica del protocolo”, “colección de datos”
o “participación en el ensayo clínico”. Ellos en lo
posible deben dar su permiso por escrito para ser
nombrados.
Revisión
Los manuscritos serán revisados inicialmente por el
comité editorial; posteriormente serán enviados a
revisores externos. Agradecemos a los autores sugerir
nombres de posibles revisores, pero nos reservamos
el derecho de la selección final. Los manuscritos
rechazados serán devueltos a los autores en un plazo
de seis (6) semanas. Decisiones acerca de manuscritos potencialmente aceptables pueden tomar un
tiempo más largo.
REV COLOMB CANCEROL 2005;9(3):141-143
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INFORMACIÓN PARA LOS AUTORES
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