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Consenso colombiano sobre el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica
Artículos originales
Consenso colombiano sobre
el tratamiento de la leucemia
linfocítica crónica
Colombian consensus for the treatment of chronic lymphocytic
leukemia
Leonardo Enciso1, Myriam Rodríguez2, Juana del Socorro García2, Joaquín Rosales2,10,
Jorge Enrique Duque3, Virginia Abello4,11, Marco Grajales1, Mario Gómez5, Claudia Sossa6,
Claudia Casas4, Juan Felipe Combariza1, Guillermo Quintero2, Andrés Felipe Cardona7,
Martha Daza8, Álvaro Camacho9, María Victoria Herrera10 y demás miembros del Consenso
Colombiano de Hematología Oncológica
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Departamento de Hematología Universidad Nacional de Colombia, Bogota, D.C., Colombia
Grupo Hematología y Trasplante de Medula Ósea, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogota, D.C., Colombia
Departamento Hematología y Oncología Clínica, Centro Médico Imbanaco, Cali, Colombia
Departamento Hematología, Hospital de San José, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Bogota, D.C., Colombia
Departamento de Hematología, Clínica del Country, Bogota, D.C., Colombia
Centro de Cáncer y Enfermedades Hematológicas, Clínica Carlos Ardila Lulle, Bucaramanga, Colombia
Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogota, D.C., Colombia
Departamento Hematología, Centro de Cáncer de la Clínica Asunción, Barranquilla, Colombia
Departamento Hematología, Clínica Shaio, Bogotá, D.C., Colombia
Departamento de Hematología, Centro Javeriano de Oncología- Hospital San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia
Grupo de Hematología y Trasplante de Medula Ósea, Clínica Marly, Bogotá, D.C., Colombia
Miembros del Consenso Colombiano de Hematología Oncológica
Andrés Ávila (Centro Oncológico Astorga, Medellín, Colombia), Magali Acevedo de los Ríos (Hospital Central de la Policía, Bogotá, D.C., Colombia), Sergio Cancelado (Clínica Fundadores, Bogotá, D.C., Colombia); Carlos Castro (Centro Javeriano de Oncología- Hospital San Ignacio,
Bogotá, D.C., Colombia), Fulvia Durango (Tunja, Colombia), Rocío Fontalvo (Hospital de Cartagena, Cartagena, Colombia), Fabio Galeano
(Manizales, Colombia), Alejandro Garrido (Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia), Manuel González (Montería,
Colombia), Raymundo Moron (Centro Oncológico de Valledupar, Valledupar, Colombia), Benjamín Ospino (Hospital Militar Central, Bogotá,
D.C., Colombia), Javier Pacheco (Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia), Enrique Pedraza (Clínica Marly, Bogotá, D.C., Colombia), Carlos
Alberto Ramírez (Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia), José Ramón Roca (CEMED, Clínica General del Norte, Barranquilla, Colombia), Carmen Rosales (Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Clínica Marly, Bogotá D.C., Colombia), Manuel Rosales (Instituto Nacional
de Cancerología, E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia), Domingo Saavedra (Clínica Saludcoop, Medellín, Colombia), Luis Guillermo Saldarriaga
(Hospital Militar Central, Bogotá, D.C., Colombia), María Helena Solano (Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia), Rafael Tejada (Instituto
Nacional de Cancerología, Bogotá, D.C., Colombia), José Luis Timana (Hospital de San José, Bogotá, D.C., Colombia), José Domingo Torres
(Hospital San Vicente de Paúl, Medellín, Colombia), Marcela Urrego (Fundación Valle de Lilly, Cali, Colombia), Roberto Vargas (Clínica General
del Norte, Barranquilla, Colombia), Alirio Zuluaga (Fundación Cardioinfantil, Bogotá D.C., Colombia), Carlos Alberto Saavedra (Fundación
Santa fe de Bogotá, Bogotá, D.C., Colombia), Fabián Neira (Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia), Diego Lopera
(Hospital Militar Central, Bogotá, D.C., Colombia), Mónica Duarte (Fundación Santa fe de Bogotá, Bogotá, D.C., Colombia)
Correspondencia:
Myriam Rodríguez, Grupo de Hematología y Trasplante de Medula Ósea, Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E., Bogotá, D.C., Colombia
Calle 1ª No. 9-85, piso 3, edificio de consulta - Teléfono: 571-3340922, 571-3341111 (650)
Correos electrónicos: [email protected] - [email protected]
Recibido: 9/11/05; aceptado: 12/11/05
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Leonardo Enciso, Myriam Rodríguez, Juana del Socorro García, y demás miembros del Consenso Colombiano de Hematología Oncológica
Revisores internacionales
Arturo Martí (Universidad de Carabobo, Valencia, Venezuela), José Tomás Posada (Centro Oncológico M.D. Anderson Internacional España, Madrid, España)
Resumen
Introducción: El Consenso Colombiano de Hematología Oncológica (CCHO) es un proyecto apoyado por el Instituto Nacional
de Cancerología, E.S.E y por la Sociedad Colombiana de Hematología y Oncología. Su propósito es mejorar los resultados
de las intervenciones realizadas en los pacientes con cáncer, ayudando a los profesionales en salud a suministrar la mejor
evidencia disponible; a fin de optimizar las decisiones clínicas y promover el uso racional de los recursos. La actividad del
CCHO permite desarrollar pautas para la práctica clínica, siguiendo la metodología del grupo nominal; los informes resultantes representan la síntesis de las recomendaciones extraídas de la información recolectada por medio de búsquedas
sistemáticas de la literatura médica. La aprobación de las recomendaciones por parte de los miembros del CCHO no significa
necesariamente que deba ser adoptada como política; depende del lector.
Métodos: Se revisaron las bases Medline (1966-2005), Cochrane Library (Issue 2, 2005), Embase (1974-2005), Biosis (19922005), Lilacs (1989-2005) y otras bases de datos relevantes. Los artículos publicados fueron seleccionados y revisados por
el comité central del CCHO. Este documento ha sido revisado y aprobada por todos los miembros del Consenso, que incluyó: hematólogos, oncólogos, epidemiólogos, hematopatólogos, un especialista en políticas de salud y un miembro de
la comunidad. Tres hematólogos internacionales, de manera independiente, hicieron la revisión externa del documento
de resumen. El documento final del consenso requirió un proceso formal de estandarización. Será obligatoria la revisión
periódica y continua de la literatura científica y, cuando se considere apropiado, se integrará la nueva información relevante
al consenso original.
Población: El ámbito del consenso son los pacientes adultos con diagnóstico de leucemia linfocítica crónica (LLC).
Recomendaciones
• El grupo de pacientes con LLC que expresan CD38 y ZAP70, o la ausencia de la mutación del gen de la inmunoglobulina (IgVH) tienen una enfermedad de curso clínico agresivo, que debe indicar el inicio temprano del tratamiento.
(Recomendación IIA nivel de evidencia C). No obstante, es necesario un mayor tiempo de seguimiento en los estudios
realizados hasta el momento, o el diseño y desarrollo de nuevos experimentos clínicos fase III, para definir cual es el
mejor tratamiento en este grupo particular de sujetos. Idealmente los nuevos estudios clínicos deberán contemplar
desenlaces tanto de remisión molecular como de supervivencia global.
• Hasta el momento, ningún esquema de tratamiento con quimioterapia ha logrado modificar la supervivencia global
en los pacientes con LLC. El objetivo terapéutico de los estudios clínicos deberá contemplar como desenlace principal
la supervivencia libre de enfermedad (Recomendación IIA, nivel de evidencia B).
• El tratamiento en fase temprana (Binet A/RAI 0-I) de la enfermedad no está indicado (Recomendación IIA, nivel de
evidencia B). Para los pacientes con estadios avanzados de la enfermedad (Binet B y C/RAI II-III-IV), con falla medular
progresiva, infección recurrente, síntomas B, amenaza de compromiso funcional de algún órgano, gran masa al diagnóstico (>10 cm), esplenomegalia masiva o progresiva (>6 cm), tiempo de duplicación del recuento de linfocitos menor 6 a
12 meses o por preferencia del paciente, se recomienda el tratamiento con quimioterapia con fludarabina combinada
con ciclofosfamida (Recomendación IIA, nivel de evidencia B).
• La administración del tratamiento no dependerá del grupo etario, sino del estado funcional del paciente, de la expectativa
de vida, de los estados comorbidos, de la presencia de citopenias autoinmunes o del compromiso renal o neurológico
(Recomendación IIA, nivel de evidencia B). Para aquellos pacientes con contraindicación para el uso de fludarabina, se
deberá iniciar clorambucilo (Recomendación IIA, nivel de evidencia B). En el grupo de pacientes con LLC que presentan
expresión CD38, ZAP70, la ausencia de mutación del gen de la inmunoglobulina (IgVH) y anomalías citogenéticas diferentes a la deleción del 13q, con comportamiento clínico agresivo, se podrá indicar el inicio de tratamiento temprano,
independiente del estadio. (Recomendación IIA nivel de evidencia C).
• No se recomienda el uso de anticuerpos monoclonales como monoterapia de primera línea (Recomendación IIA nivel
de evidencia B).
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La combinación de rituximab con fludarabina con o sin ciclofosfamida, requiere un tiempo mayor de seguimiento; los
estudios publicados hasta el momento son experimentos clínicos fase II que no permiten comparar las tasas de supervivencia global y libre de enfermedad con el tratamiento estándar, o con históricos sin monoclonales. Por lo tanto la
terapia combinada con monoclonales no se recomienda en primera línea (Recomendación IIA, nivel de evidencia B).
La adición de corticoides a la terapia con fludarabina o clorambucilo no genera beneficio y por el contrario, aumenta
el riesgo de infección. No se recomienda el uso de corticoesteroides con la quimioterapia (Recomendación IIA, nivel
de evidencia B).
Para el grupo de pacientes con contraindicación para el uso de fludarabina que recaen después de obtener respuesta
inicial a dosis bajas de clorambucilo, se puede considerar el tratamiento con un curso adicional de clorambucilo (Recomendación IIB, nivel de evidencia B). En aquellos sin contraindicación para el uso de fludarabina, que recaen después del
tratamiento con clorambucilo o en los que son considerados refractarios este medicamento deberán recibir fludarabina
(Recomendación IIA nivel de evidencia B).
Los pacientes en recaída sensibles a fludarabina con un periodo libre de enfermedad mayor de un año deben recibir
un segundo curso de fludarabina combinada o no con ciclofosfamida (Recomendación IIA nivel de evidencia B).
Los pacientes refractarios a fludarabina o con recaída temprana (menor de 1 año), sin enfermedad tumoral voluminosa
(ganglios menores de 3 cm y masas tumorales menores de 5 cm), sin trombocitopenia, en buen estado funcional (ECOG
0-1), pueden ser candidatos a terapia con alemtuzumab (Recomendación IIB, nivel de evidencia C). Probablemente será
indicación de primera línea en un futuro para pacientes con mutaciones del p53 al momento del diagnóstico. Los pacientes refractarios a la fludarabina o con recaída temprana, que no cumplan los criterios para el uso del alemtuzumab,
pueden beneficiarse del uso de altas dosis de metilprednisolona (Recomendación IIB, Nivel de evidencia C).
Actualmente existen múltiples combinaciones de quimioterapia con rituximab, alemtuzumab, fludarabina y ciclofosfamida, en estudios fase II, reportando mayores tasas de respuesta cuando se comparan con monoterapia, sin embargo,
estos estudios no permiten conocer las tasas de tiempo a la progresión y de supervivencia global. No hay suficiente
evidencia para recomendar su uso (Recomendación IIB, Nivel de evidencia B).
En pacientes menores de 45 años, con donante HLA idéntico, sin comorbilidad asociada y con enfermedad de alto riesgo,
el trasplante alogénico puede considerarse como una alternativa de tratamiento con opción de curación. Sin embargo,
esta intervención presenta una mortalidad cercana al 50%. La decisión sobre su utilización debe ser individualizada y
estar basada en la relación riesgo/beneficio (Recomendación IIB, nivel de evidencia C). Esta decisión puede ser modificada en el tiempo, de acuerdo a los resultados de los estudios de quimio-inmunoterapia actualmente en curso.
El trasplante autólogo y el no mieloablativo se encuentran actualmente en el estudio de investigación: MRC CLL5/EMBT
Intergroup Trial- http://www.ebmt.org/5Workingparty/CLWP/clwp6.htlm.
La esplenectomía esta indicada en los pacientes con hiperesplenismo, AHAI o PTI refractarias a corticoesteroides (Recomendación IIA, nivel de evidencia C). La intención de estas intervenciones es paliativa.
Los pacientes con infecciones bacterianas recurrentes e hipogamaglobulinemia (inmunoglobulina G menor del 50 %
del límite inferior) deben ser considerados para recibir gammaglobulina endovenosa a dosis de 200-450 mg/kg, cada
tres semanas durante 1 año (Recomendación IIA, nivel de evidencia A). En la actualidad existe controversia a cerca de
su rentabilidad médica.
Palabras clave: Leucemia Linfocítica Crónica, Terapia, Quimioterapia, Colombia, Consenso Colombiano de Hematología
oncológica, Reunión de Consenso
Abstract
Introduction: The Colombian Oncology Hematology Consensus is a project supported by the Instituto Nacional de Cancerología, E.S.E., and the Colombian Society of Hematology and Oncology. The purpose of the Consensus is to improve
outcomes for cancer patients, to assist practioners in applying the best available research evidence to clinical decisions,
and to promote the responsible use of healthcare resources. The core activity of the Consensus is the development of
practice guidelines using the nominal group methodology. The resulting reports are convenient and up-to-date sources of
the best available evidence on clinical topics developed through systematic reviews, evidence synthesis and input from a
broad community of practitioners. They are intended to promote evidence-based practice. This report has been formally
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Leonardo Enciso, Myriam Rodríguez, Juana del Socorro García, y demás miembros del Consenso Colombiano de Hematología Oncológica
approved by the whole group of the Colombian Oncology Hematology Consensus whose membership includes hematologists, oncologists, hematopatologists, radiologists, other health providers and community representatives. Formal approval
of a practice guideline by members of the Consensus does not necessarily mean that it has been adopted as a policy. The
decision to adopt a practice guideline as a policy rests with each regional cancer network which is expected to consult
with relevant stakeholders.
Methods: Medline (1966-2005), the Cochrane Library (Issue 2, 2005), Embase (1974-2005), Biosis (1992-2005), Lilacs (19892005) and other relevant databases were searched for evidence relevant to this report. Evidence was selected and reviewed
by members of the Central Committee of the Colombian Hematology Oncology Consensus Conference. This document has
been reviewed and approved by all members of the Consensus. External review of the original practice guideline report was
done by three independent international hematologists. Its generation follows a formal standardized process to ensure the
accuracy of each report. It consists of periodic review and evaluation of the scientific literature, and when appropriates, its
inclusion to the original document information.
Target population: These recommendations apply to adult patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL).
Recommendations:
•
CLL patients CD38 and ZAP70 positives, or without IgVH gene mutation, will have an aggressive disease, so they must
be treated earlier. (IIA Recommendation, level of evidence C). A new RCT is necessary to define the best treatment
for this specific group of patients.
•
Currently there is not a single treatment that can modify overall survival in CLL patients. (IIA Recommendation, level
of evidence B).
•
There is no indication to treat asymptomatic CLL patients in early stages (IIA Recommendation, level of evidence B). CLL patients
in advanced stages (Binet B y C, Rai II, III y IV) with bone marrow failure, recurrent infection disease, low performance status,
bulky tumor, progressive or massive splenomegaly, lymphocytes doubling time > 12 mo, patient’s preference, must be treated
with combined chemotherapy with fludarabin and cyclophosfamide. (IIA Recommendation, level of evidence B).
•
Decision to treat depends on performance status, life expectation, concomitant diseases, autoimmune cytopenias
or renal or CNS involvement. (IIA Recommendation, level of evidence C).
•
We do not recommend monoclonal antibodies as first line of treatment (IIA Recommendation, level of B).
•
Chemotherapy with fludarabin, rituximab with or without cyclophosphamide, needs a longer follow up. Those phase
II trials, do not allow to compare overall and disease-free survival rates with standard treatment. (IIA Recommendation,
level of evidence B).
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Steroids plus fludarabine or clorambucil, do not add any benefit, instead, it adds a risk of infection. We do not recommend the use of steroids with chemotherapy (IIA Recommendation, level of evidence B).
•
In CLL patients in whom the use of fludarabine is contraindicated, that relapse after first initial response with clorambucil, it is possible to give an additional course of clorambucil (IIA Recommendation, level of evidence B).
•
Patients sensitive to fludarabine with a disease-free period longer than one year, should be treated with a second
course of fludarabine combined or not, with cyclophosphamide (IIA Recommendation, level of evidence B).
•
CLL patients refractory to fludarabine or with early relapse (less than one year), without bulky disease, without thrombocytopenia and in a very good performance status (ECOG 0-1), should be treated with alentuzumab. It is possible
that alemtuzumab will be indicated as first line option for patients with p53 mutations. (IIB Recommendation, level
of evidence C).
•
CLL patients younger than 45 years of age, with a sibling HLA donor without any other disease and with a poor prognosis, should be considered for alogeneic bone marrow transplantation (ABMT). This ABMT has a high mortality risk.
The decision to perform an ABMT must be individualized for each case. (IIA Recommendation, level of evidence C).
•
Splenectomy is indicated in CLL patients with hyperesplenism, autoimmune hemolytic anemia, or idiopathic thrombocytopenic purpura refractory to steroids and intravenous gamma globulin ( IIA Recommendation, level of evidence C).
•
CLL patients with recurrent infection, hypogammaglobulinemia (IgG level lower than 50 % of its inferior limit) must
be considered to receive intravenous gamma globulin every 3 weeks, during 1 year. Nowadays, there is controversy
of its cost-effectiveness. (IIA Recommendation level of evidence A).
Key words: Chronic Lymphocytic Leukemia, Leukemia, Therapy, Drug Therapy, Colombia, Consenso Colombiano de Hematología Oncológica
Rev Colomb Cancerol 2006;10(1):36-49
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