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XXV CURSO DE AVANCES EN ANTIBIOTERAPIA
23/02/2012
DDG2012
1
•El índice Dow Jones pierde más de 500 puntos en
un día, la peor caída después de 1929.
•El Ministerio de Sanidad obliga al “screening” del
VIH en las bolsas de sangre.
•Susumu Tonegawa gana el Nobel de Medicina por
el descubrimiento del principio genético de la
generación de la diversidad de Ac.
•Ronald Reagan y Mijail Gorbachov firman un
tratado de eliminación de armas nucleares.
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2
¿Qué son las bacterias
anaerobias?
Cocos, bacilos y espiroquetas
 Grampositivos y Gramnegativos
 Aesporulados y esporulados
 Móviles o inmóviles
 Con capsula o sin ella
 Elevado número en el organismo

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3
¿Qué son las bacterias
anaerobias?
Cocos, bacilos y espiroquetas
 Grampositivos y gramnegativos
 Aesporulados y esporulados
 Móviles o inmóviles
 Con capsula o sin ella
…
 Que->

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4
CULTIVO DE ANAEROBIOS
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¿Son importantes las bacterias anaerobias?
•
Avances en taxonomía
• Implicación en clínica
• Incremento en virulencia
• Mejora en el diagnóstico microbiológico
• Resistencia a antimicrobianos
• Nuevos antimicrobianos
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Nuevos géneros
•
Barnesiella
• Odoribacter
• Parabacteroides
• Phocaeicola
• Jonquetella
• Pyramidobacter
• Parasutterella
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Cambios
Antes
Ahora
Bacteroides splanchnicus Odoribacter splanchnicus
Bacteroides distasonis
Bacteroides goldsteinii
Bacteroides merdae
Bacteroides capillosus
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Parabacteroides distasonis
Parabacteroides goldsteinii
Parabacteroides merdae
Pseudoflavonifractor capillosus
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8
Más cambios
Antes
Ahora
Peptostreptococcus micro
Parvimonas micra
Peptostreptococcus magnus
Finegoldia magna
Peptostreptococcus barnesae
Gallicola barnesae
Peptostreptococcus sacharolyticus Staphylococcus sacharolyticus
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Peptoniphilus
assacharolyticus
indolicus
harei
ivorii
lacrimalis
Peptostreptococcus
Anaerococcus
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prevotii
tetradius
octavius
hydrogenalis
lactolyticus
vaginalis
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“Anaerobios clásicos”
Bacteroides
 Clostridium
 Porphyromonas
 Prevotella
 Peptococus
 Peptostreptococcus
 Fusobacterium
…

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Infecciones por “anaerobios clásicos”
Endógenas y polimicrobianas por Gram
negativos no esporulados.
 Zonas de alto contenido en bacterias



Exógenas y monomicrobianas por Gram
positivos esporulados.
Diarrea asociada a antibióticos, gangrena
gaseosa, toxiinfección alimentaria,
tétanos, botulismo.
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Infecciones asociadas a anaerobios









Boca
ORL
Cardiovascular
SNC
T. resp. Inf.
Abdominal
Urogenital
Piel, tej blandos
Osteoarticular
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Bacteriemias por anaerobios
•Bacteriemia por anaerobios estrictos: estudio de 68 pacientes.
Bassa y cols.
Soc Esp Enf Infecc Microbiol Clin 2010; 28: 144-149.
•Reemergence of anaerobic bacteriemia.
Lassman et al.Clin Infect Dis 2007;44:895-890.
•Susceptibility trends of Bacteroides fragilis group and characterisation of
carbapnenemase-producing strains by automated REP-PCR and MALDI TOF.
Regueiro y cols. Anaerobe 2012;18:37-43
Incremento significativo en el índice de B. fragilis aislados de sangre.
•An increase in the incidence of anaerobic bacteriemia: true for tertiary care
referrral centers but not for community hospitals?
Bengualid et al.Clin Infect Dis 2008;46:323-324.
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Bacteriemias por anaerobios
SEIMC2010
0,89 EPISODIOS/1000 INGRESOS
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9,2
16
14
12
10
8
Bacteroides
6
4
2
0
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“Anaerobios clásicos”
Cuadros menos frecuentes
Bacteroides fragilis enterotoxigenico.
Posible relación con cáncer colorrectal e
y enfermedad inflamatoria intestinal.
 Finegoldia magna en infección de
prótesis articulares.
 Bacteroides tethaiotaomicron y
meningitis.
 Artritis séptica por C. perfringens, C.
diffificile, B. fragilis y Veillonela sp.

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18
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Nuevas infecciones por
“anaerobios clásicos”

Finegoldia magna asociada a infección
de prótesis articular. Levy y cols Clin Infect Dis
2009

Bacteroides fragilis enterotoxigénico
(fragilisina). Relación con cáncer
colorectal. Sears Clin Infect Dis 2008, oprak Clin Micr
Rev 2006.
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Anaerobiospirillum succiniproducens
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28
Desulfovibrio species are potentially
important in regressive autism
Finegold, Med Hypothesis 2011
Mayor detección por
pirosecuenciación de especies
de Desulfovibrio en pacientes
autistas que en sanos.

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30
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31
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Anaerobios Servicio de Microbiología
Hospital Universitario de La Princesa
214
otros
368
Propionibacterium sp.
873
Fusobacterium sp.
Clostridium sp
136
Bacteroides sp
37
118
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33
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Antimicrobianos anaerobicidas
“clásicos”
Betalactámicos







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Penicilina
Cefoxitina
Cefotetan
Amoxicilina / clavulánico
Piperacilina / tazobactam
Imipenem
Meropenem
DDG2012
35
Antimicrobianos anaerobicidas
“clásicos”
Otros grupos






Metronidazol (PAAABL)
Clindamicina
Vancomicina
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Bacitracina
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Antimicrobianos anaerobicidas
“Nuevos”
Ertapenem
 Doripenem


Tigeciclina
 Moxifloxacino
Sitafloxacino, gatifloxacino
Linezolid
 Daptomicina

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Betalactámicos
Tetraciclinas
Fluorquinolonas
Frente a Gram positivos
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37
Recomendaciones en el tratamiento antibiótico empírico
de la infección intraabdominal
Rev Esp Quimioter 2009
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Antimicrobianos anaerobicidas
“clásicos”
Bacteroides frágilis (414)
Penicilina
Amoxi/clav
Piper/tazo
Cefoxitina
Imipenem
Clindamicina
Metronidazol
Intervalo
CMI50
CMI90
0,016->32
0,016->256
0,016->256
0,25-128
0,032->32
0,016->256
0,016->256
>32
0,5
0,25
8
0,125
1
0,25
>32
2
2
16
1
>256
1
Regueiro y cols. Anaerobe 2012.
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Antimicrobianos anaerobicidas
“clásicos”
Clostridium difficile (120)
Ampicilina
Piper/tazo
Cefoxitina
Imipenem
Metronidazol
Clindamicina
Vancomicina
Intervalo
1-8
4-64
64->128
2-64
0,12-8
0,5->128
0,25-2
CMI50
2
8
128
8
1
128
0,5
CMI90
2
16
>128
16
4
>128
1
Kim y cols Korean J Lab Med 2010
23/02/2012
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40
Finegoldia magna, Parvimonas
micra, and Peptoniphilus harei.
Sensibilidad de
cocos Gram+ anaerobios
Veloo y cols. AAC 2011
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41
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem
Fresnadillo y cols. Rev SEIMC 2010
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DDG2012
42
MOXIFLOXACINO
In Vitro Activity of Moxifloxacin against 923 Anaerobes Isolated from
Human Intra-Abdominal Infections
Ellie J. C. Goldstein,1,2* Diane M. Citron,1 Yumi A. Warren,1 Kerin L. Tyrrell,1
C. Vreni Merriam,1 and Helen Fernandez1. AAC 2006
86% de especies de Bacteroides CMI<2 mg/L
94% de las demás especies CMI <2 mg/L
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DDG2012
43
MOXIFLOXACINO
Clinical efficacy and correlation of clinical outcomes with in
vitro susceptibility for anaerobic bacteria in patients with complicated
intra-abdominal infections treated with moxifloxacin.
Goldstein y cols Clin Infec Dis 2011
Más del 87% de sensibilidad in vitro en las bacterias anaerobias estudiadas
Índice de éxito clínico del 82,3% en pacientes con infección abdominal complicada
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FAROPENEM
Carbapeném oral
CMI50
Gram 0,12
Gram+
0,25

23/02/2012
DDG2012
CMI90
1
1
45
CEFFTAROLINA
Cefalosporina de 5ª generación
 Activa frente a MRSA

C. difficile
Clostridium sp
Cocos Gram+
P. acnes
CMI50
2
1
0,03
0,03
CMI90
8
4
0,05
0,06
B.fragilis
8
64
Snydman AAC 2011
23/02/2012
DDG2012
46
Nuevas terapias
NANOMATERIALES
Elementos con propiedades estructurales únicas.
 Índice alto superficie/masa y elevada afinidad de unión a
superficies.
 Liposomas y polímeros aprobados en uso clínico.
 Nanoemulsiones de gotas nanométricas de productos
antimicrobianos.
 Actividad frente a bacterias, hongos y virus.
 NB-003: sal de amonio cuaternario de cloruro de cetil
piridinio.

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DDG2012
47
Nuevas terapias
NANOMATERIALES
NB-003
Efecto de NB-003 en la
viabilidad de P.acnes
“in vitro”
Log UFC
tiempo
Pannu y cols. AAC 2011
23/02/2012
DDG2012
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“La resistencia a los antimicrobianos en anaerobios comprende
diferentes mecanismos y se extiende en todo el mundo.
Todo ello demuestra la necesidad de continuar con el estudio de
la detección de las mismas y los sistemas de vigilancia.”
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Determinación de la sensibilidad
Mecanismos de resistencia
Bacterias anaerobias

Betalactámicos
 Betalactamasas (cepA, cfxA, cfiA,)
 alteración PBP
 “Outer membrane proteins”
Metronidazol (nim)
 Moxifloxacino (gyrA)
 Clindamicina (ermF)
 Tigeciclina (tetQ, tetX, monooxigenasa)
 Bombas de expulsión

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51
Las tasas de resistencia a imipenem, metronidazol
y piperacilina/tazobactamDDG2012
no cambiaron
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52
Regueiro y cols.
Anaerobe 2012
23/02/2012
DDG2012
53
First National Survey of Antibiotic Susceptibility of the
Bacteroides fragilis Group: Emerging Resistance to
Carbapenems in Argentina
Fernández-Canigia y cols. AAC 2012.
23/02/2012
DDG2012
54
Sensibilidad anaerobios
exudados quirúrgicos 2010-2011
45
; 42
40
35
30
25
20
15
10
5
clindamicina
amoxi-cla
piper/tazo
meropenem
metronidazol
26
16
; 9,5
2
0
Dra. Laura Llorca y cols. ECCMID 2012. Londres
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55
National Survey on the Susceptibility of Bacteroides fragilis Group: Report
and Analysis of Trends in the United States from 1997 to 2004
D. R. Snydman y cols . AAC 2007
5225 aislamientos del grupo Bacteroides fragilis
Bacteroides fragilis 2722
Antimicrobiano
Ampi/sulb
Piper/tazo
Cefoxitina
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Clindamicina
Moxifloxacino
Tigeciclina
Metronidazol
%resistencia
1,7
0,4
5,2
0,5
1
1,4
19,3
27,3
5,1
0
“Sorprendentemente algunos antimicrobianos
son más activos que hace 5 años”
DDG2012
56
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Genetic analysis of mechanisms of multidrug
resistance in a clinical isolate of Bacteroides fragilis
Pumbwe y cols. CMI 2007

Causante de sepsis asociada a anaerobios
cfiA+, ermF+, tetQ+, nim-, bombas
de expulsión
DDG2012
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57
Clostridium difficile
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DDG2012
58
Clostridium difficile
Problemática actual
Tasas de incidencia importantes.
 Complicaciones serias (megacolon tóxico,
perforación, colectomia, shock tóxico).
 Tratamiento convencional metronidazol,
vancomicina.
 Cepas resistentes a metronidazol,
sensibilidad disminuida a vancomicina.
 Fallo del tratamiento hasta en el 20%.
 Índice de recurrencia hasta en el 25%.
 Índice de mortalidad de hasta el 25%.

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DDG2012
59
Clostridium difficile
Nuevas alternativas de tratamiento
Fidaxomicina (OPT-80)
 Rifaximina
 Rifalazil
 Nitazoxanida
 Ramoplanina
 Tigeciclina
 Probióticos

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DDG2012
60
Clostridium difficile
Nuevas alternativas de tratamiento
FIDAXOMICINA (Dificid, Dificlir)
Estructura macrocíclica.
 Antimicrobiano oral, absorción pobre.
 Estrecho espectro antimicrobiano.
 Inhibe la RNA polimerasa
 CMI a C. difficile 0,0078-0,5 mg/L
 Activa frente a Clostridium sp.,
Staphylococcus y Enterococcus.
 Inactivo frente a bacilos Gram-,
Streptococcus y otros anaerobios.

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DDG2012
61
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DDG2012
62
FIDAXOMICINA
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DDG2012
63
N Engl J Med 2011;364:422-31.
Indice de curación clínica no inferior a vancomicina
88,2% vs. 85,8% ITT
92,1% vs. 89,8% PP
Indice de recurrencia inferior SIGNIFICATIVAMENTE en fidaxomicina
15,4% vs. 25,3 ITT
13,31% vs. 24 PP p=0,004
23/02/2012
DDG2012
64
Fidaxomicina
Vancomicina
Curación clínica (ITT)
87,7
86,8
Curación clínica con otros ab
90,2
73,3
Efectos adversos
7,6
6,5
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65
Efecto post-antibiótico de fidaxomicina
Babakhani y cols.
AAC 2011
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DDG2012
66
Meta-análisis de 11 ensayos que incluyen
1463 pacientes.
 Estudio comparativo metronidazol,
vancomicina, fidaxomicina.
 Ningún estudio demostró un diferencia
estadísticamente significativa en el índice
de cura.
 El índice de recurrencia es menor en el
caso de fidaxomicina, comparado con
vancomicina.

23/02/2012
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67
RIFAXIMINA / RIFALAZIL
Clostridium difficile
Derivados de rifamicina.
 Mínimamente absorbidos.
 Rifaximina actividad frente a Gram(aprobado para diarrea del viajero).
 CMIs bajas frente al microorganismo
 Escasos estudios con número bajo de
pacientes.

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68
NITAZOXANIDA
Clostridium difficile
Derivado tiazólido.
 Amplio espectro antibacteriano, antiparasitario y
antiviral.
 Inhibe el metabolismo anaeróbico.
 Datos de curación similares a metronidazol y
vancomicina.
 Alto coste

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69
RAMOPLANINA
Clostridium difficile
Derivado glicodepsipéptido.
 Inhibe la transglicosilasa en la formación
del peptidoglicano.
 Actividad frente a Gram positivos.
 Oral, no absorbible.
 No resistencias cruzadas con
vancomicina.

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Actividad in vitro de diferentes
antimicrobianos frente a C. difficile
Koo y cols. Exper Opin Invest Drugs 2010
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71
Coste de diferentes antimicrobianos
en el tratamiento de C. difficile
Koo y cols. Exper Opin Invest Drugs 2010
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Terapias en anaerobios
Conclusiones




Los antibacterianos clásicos siguen manteniendo
buena eficacia frente a los microorganismos
anaerobios.
Los estudios de sensibilidad en bacterias anaerobias
son necesarios en el tratamiento y la vigilancia de las
resistencias.
Los nuevos anaerobicidas surgen aprovechando los
efectos “colaterales” de otros fármacos.
La antibioterapia “a la carta” en este tipo de
infecciones es complicada debido a la gran variedad
de microorganismos en el lugar de la infección.
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