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XXV CURSO DE AVANCES EN ANTIBIOTERAPIA 23/02/2012 DDG2012 1 •El índice Dow Jones pierde más de 500 puntos en un día, la peor caída después de 1929. •El Ministerio de Sanidad obliga al “screening” del VIH en las bolsas de sangre. •Susumu Tonegawa gana el Nobel de Medicina por el descubrimiento del principio genético de la generación de la diversidad de Ac. •Ronald Reagan y Mijail Gorbachov firman un tratado de eliminación de armas nucleares. 23/02/2012 DDG2012 2 ¿Qué son las bacterias anaerobias? Cocos, bacilos y espiroquetas Grampositivos y Gramnegativos Aesporulados y esporulados Móviles o inmóviles Con capsula o sin ella Elevado número en el organismo 23/02/2012 DDG2012 3 ¿Qué son las bacterias anaerobias? Cocos, bacilos y espiroquetas Grampositivos y gramnegativos Aesporulados y esporulados Móviles o inmóviles Con capsula o sin ella … Que-> 23/02/2012 DDG2012 4 CULTIVO DE ANAEROBIOS 23/02/2012 DDG2012 5 ¿Son importantes las bacterias anaerobias? • Avances en taxonomía • Implicación en clínica • Incremento en virulencia • Mejora en el diagnóstico microbiológico • Resistencia a antimicrobianos • Nuevos antimicrobianos 23/02/2012 DDG2012 6 Nuevos géneros • Barnesiella • Odoribacter • Parabacteroides • Phocaeicola • Jonquetella • Pyramidobacter • Parasutterella 23/02/2012 DDG2012 7 Cambios Antes Ahora Bacteroides splanchnicus Odoribacter splanchnicus Bacteroides distasonis Bacteroides goldsteinii Bacteroides merdae Bacteroides capillosus 23/02/2012 Parabacteroides distasonis Parabacteroides goldsteinii Parabacteroides merdae Pseudoflavonifractor capillosus DDG2012 8 Más cambios Antes Ahora Peptostreptococcus micro Parvimonas micra Peptostreptococcus magnus Finegoldia magna Peptostreptococcus barnesae Gallicola barnesae Peptostreptococcus sacharolyticus Staphylococcus sacharolyticus 23/02/2012 DDG2012 9 Peptoniphilus assacharolyticus indolicus harei ivorii lacrimalis Peptostreptococcus Anaerococcus 23/02/2012 prevotii tetradius octavius hydrogenalis lactolyticus vaginalis DDG2012 10 “Anaerobios clásicos” Bacteroides Clostridium Porphyromonas Prevotella Peptococus Peptostreptococcus Fusobacterium … 23/02/2012 DDG2012 11 Infecciones por “anaerobios clásicos” Endógenas y polimicrobianas por Gram negativos no esporulados. Zonas de alto contenido en bacterias Exógenas y monomicrobianas por Gram positivos esporulados. Diarrea asociada a antibióticos, gangrena gaseosa, toxiinfección alimentaria, tétanos, botulismo. 23/02/2012 DDG2012 12 Infecciones asociadas a anaerobios Boca ORL Cardiovascular SNC T. resp. Inf. Abdominal Urogenital Piel, tej blandos Osteoarticular 23/02/2012 DDG2012 13 23/02/2012 DDG2012 14 Bacteriemias por anaerobios •Bacteriemia por anaerobios estrictos: estudio de 68 pacientes. Bassa y cols. Soc Esp Enf Infecc Microbiol Clin 2010; 28: 144-149. •Reemergence of anaerobic bacteriemia. Lassman et al.Clin Infect Dis 2007;44:895-890. •Susceptibility trends of Bacteroides fragilis group and characterisation of carbapnenemase-producing strains by automated REP-PCR and MALDI TOF. Regueiro y cols. Anaerobe 2012;18:37-43 Incremento significativo en el índice de B. fragilis aislados de sangre. •An increase in the incidence of anaerobic bacteriemia: true for tertiary care referrral centers but not for community hospitals? Bengualid et al.Clin Infect Dis 2008;46:323-324. 23/02/2012 DDG2012 15 Bacteriemias por anaerobios SEIMC2010 0,89 EPISODIOS/1000 INGRESOS 23/02/2012 DDG2012 9,2 16 14 12 10 8 Bacteroides 6 4 2 0 23/02/2012 DDG2012 17 “Anaerobios clásicos” Cuadros menos frecuentes Bacteroides fragilis enterotoxigenico. Posible relación con cáncer colorrectal e y enfermedad inflamatoria intestinal. Finegoldia magna en infección de prótesis articulares. Bacteroides tethaiotaomicron y meningitis. Artritis séptica por C. perfringens, C. diffificile, B. fragilis y Veillonela sp. 23/02/2012 DDG2012 18 23/02/2012 DDG2012 19 Nuevas infecciones por “anaerobios clásicos” Finegoldia magna asociada a infección de prótesis articular. Levy y cols Clin Infect Dis 2009 Bacteroides fragilis enterotoxigénico (fragilisina). Relación con cáncer colorectal. Sears Clin Infect Dis 2008, oprak Clin Micr Rev 2006. 23/02/2012 DDG2012 20 23/02/2012 DDG2012 21 23/02/2012 DDG2012 22 23/02/2012 DDG2012 23 23/02/2012 DDG2012 24 23/02/2012 DDG2012 25 23/02/2012 DDG2012 26 23/02/2012 DDG2012 27 Anaerobiospirillum succiniproducens 23/02/2012 DDG2012 28 Desulfovibrio species are potentially important in regressive autism Finegold, Med Hypothesis 2011 Mayor detección por pirosecuenciación de especies de Desulfovibrio en pacientes autistas que en sanos. 23/02/2012 DDG2012 29 23/02/2012 DDG2012 30 23/02/2012 DDG2012 31 23/02/2012 DDG2012 32 Anaerobios Servicio de Microbiología Hospital Universitario de La Princesa 214 otros 368 Propionibacterium sp. 873 Fusobacterium sp. Clostridium sp 136 Bacteroides sp 37 118 23/02/2012 DDG2012 33 23/02/2012 DDG2012 34 Antimicrobianos anaerobicidas “clásicos” Betalactámicos 23/02/2012 Penicilina Cefoxitina Cefotetan Amoxicilina / clavulánico Piperacilina / tazobactam Imipenem Meropenem DDG2012 35 Antimicrobianos anaerobicidas “clásicos” Otros grupos Metronidazol (PAAABL) Clindamicina Vancomicina Tetraciclinas Cloranfenicol Bacitracina 23/02/2012 DDG2012 36 Antimicrobianos anaerobicidas “Nuevos” Ertapenem Doripenem Tigeciclina Moxifloxacino Sitafloxacino, gatifloxacino Linezolid Daptomicina 23/02/2012 Betalactámicos Tetraciclinas Fluorquinolonas Frente a Gram positivos DDG2012 37 Recomendaciones en el tratamiento antibiótico empírico de la infección intraabdominal Rev Esp Quimioter 2009 23/02/2012 DDG2012 38 Antimicrobianos anaerobicidas “clásicos” Bacteroides frágilis (414) Penicilina Amoxi/clav Piper/tazo Cefoxitina Imipenem Clindamicina Metronidazol Intervalo CMI50 CMI90 0,016->32 0,016->256 0,016->256 0,25-128 0,032->32 0,016->256 0,016->256 >32 0,5 0,25 8 0,125 1 0,25 >32 2 2 16 1 >256 1 Regueiro y cols. Anaerobe 2012. 23/02/2012 DDG2012 39 Antimicrobianos anaerobicidas “clásicos” Clostridium difficile (120) Ampicilina Piper/tazo Cefoxitina Imipenem Metronidazol Clindamicina Vancomicina Intervalo 1-8 4-64 64->128 2-64 0,12-8 0,5->128 0,25-2 CMI50 2 8 128 8 1 128 0,5 CMI90 2 16 >128 16 4 >128 1 Kim y cols Korean J Lab Med 2010 23/02/2012 DDG2012 40 Finegoldia magna, Parvimonas micra, and Peptoniphilus harei. Sensibilidad de cocos Gram+ anaerobios Veloo y cols. AAC 2011 23/02/2012 DDG2012 41 Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem Fresnadillo y cols. Rev SEIMC 2010 23/02/2012 DDG2012 42 MOXIFLOXACINO In Vitro Activity of Moxifloxacin against 923 Anaerobes Isolated from Human Intra-Abdominal Infections Ellie J. C. Goldstein,1,2* Diane M. Citron,1 Yumi A. Warren,1 Kerin L. Tyrrell,1 C. Vreni Merriam,1 and Helen Fernandez1. AAC 2006 86% de especies de Bacteroides CMI<2 mg/L 94% de las demás especies CMI <2 mg/L 23/02/2012 DDG2012 43 MOXIFLOXACINO Clinical efficacy and correlation of clinical outcomes with in vitro susceptibility for anaerobic bacteria in patients with complicated intra-abdominal infections treated with moxifloxacin. Goldstein y cols Clin Infec Dis 2011 Más del 87% de sensibilidad in vitro en las bacterias anaerobias estudiadas Índice de éxito clínico del 82,3% en pacientes con infección abdominal complicada 23/02/2012 DDG2012 44 FAROPENEM Carbapeném oral CMI50 Gram 0,12 Gram+ 0,25 23/02/2012 DDG2012 CMI90 1 1 45 CEFFTAROLINA Cefalosporina de 5ª generación Activa frente a MRSA C. difficile Clostridium sp Cocos Gram+ P. acnes CMI50 2 1 0,03 0,03 CMI90 8 4 0,05 0,06 B.fragilis 8 64 Snydman AAC 2011 23/02/2012 DDG2012 46 Nuevas terapias NANOMATERIALES Elementos con propiedades estructurales únicas. Índice alto superficie/masa y elevada afinidad de unión a superficies. Liposomas y polímeros aprobados en uso clínico. Nanoemulsiones de gotas nanométricas de productos antimicrobianos. Actividad frente a bacterias, hongos y virus. NB-003: sal de amonio cuaternario de cloruro de cetil piridinio. 23/02/2012 DDG2012 47 Nuevas terapias NANOMATERIALES NB-003 Efecto de NB-003 en la viabilidad de P.acnes “in vitro” Log UFC tiempo Pannu y cols. AAC 2011 23/02/2012 DDG2012 48 “La resistencia a los antimicrobianos en anaerobios comprende diferentes mecanismos y se extiende en todo el mundo. Todo ello demuestra la necesidad de continuar con el estudio de la detección de las mismas y los sistemas de vigilancia.” 23/02/2012 DDG2012 49 Determinación de la sensibilidad Mecanismos de resistencia Bacterias anaerobias Betalactámicos Betalactamasas (cepA, cfxA, cfiA,) alteración PBP “Outer membrane proteins” Metronidazol (nim) Moxifloxacino (gyrA) Clindamicina (ermF) Tigeciclina (tetQ, tetX, monooxigenasa) Bombas de expulsión 23/02/2012 DDG2012 51 Las tasas de resistencia a imipenem, metronidazol y piperacilina/tazobactamDDG2012 no cambiaron 23/02/2012 52 Regueiro y cols. Anaerobe 2012 23/02/2012 DDG2012 53 First National Survey of Antibiotic Susceptibility of the Bacteroides fragilis Group: Emerging Resistance to Carbapenems in Argentina Fernández-Canigia y cols. AAC 2012. 23/02/2012 DDG2012 54 Sensibilidad anaerobios exudados quirúrgicos 2010-2011 45 ; 42 40 35 30 25 20 15 10 5 clindamicina amoxi-cla piper/tazo meropenem metronidazol 26 16 ; 9,5 2 0 Dra. Laura Llorca y cols. ECCMID 2012. Londres 23/02/2012 DDG2012 55 National Survey on the Susceptibility of Bacteroides fragilis Group: Report and Analysis of Trends in the United States from 1997 to 2004 D. R. Snydman y cols . AAC 2007 5225 aislamientos del grupo Bacteroides fragilis Bacteroides fragilis 2722 Antimicrobiano Ampi/sulb Piper/tazo Cefoxitina Imipenem Meropenem Ertapenem Clindamicina Moxifloxacino Tigeciclina Metronidazol %resistencia 1,7 0,4 5,2 0,5 1 1,4 19,3 27,3 5,1 0 “Sorprendentemente algunos antimicrobianos son más activos que hace 5 años” DDG2012 56 23/02/2012 Genetic analysis of mechanisms of multidrug resistance in a clinical isolate of Bacteroides fragilis Pumbwe y cols. CMI 2007 Causante de sepsis asociada a anaerobios cfiA+, ermF+, tetQ+, nim-, bombas de expulsión DDG2012 23/02/2012 57 Clostridium difficile 23/02/2012 DDG2012 58 Clostridium difficile Problemática actual Tasas de incidencia importantes. Complicaciones serias (megacolon tóxico, perforación, colectomia, shock tóxico). Tratamiento convencional metronidazol, vancomicina. Cepas resistentes a metronidazol, sensibilidad disminuida a vancomicina. Fallo del tratamiento hasta en el 20%. Índice de recurrencia hasta en el 25%. Índice de mortalidad de hasta el 25%. 23/02/2012 DDG2012 59 Clostridium difficile Nuevas alternativas de tratamiento Fidaxomicina (OPT-80) Rifaximina Rifalazil Nitazoxanida Ramoplanina Tigeciclina Probióticos 23/02/2012 DDG2012 60 Clostridium difficile Nuevas alternativas de tratamiento FIDAXOMICINA (Dificid, Dificlir) Estructura macrocíclica. Antimicrobiano oral, absorción pobre. Estrecho espectro antimicrobiano. Inhibe la RNA polimerasa CMI a C. difficile 0,0078-0,5 mg/L Activa frente a Clostridium sp., Staphylococcus y Enterococcus. Inactivo frente a bacilos Gram-, Streptococcus y otros anaerobios. 23/02/2012 DDG2012 61 23/02/2012 DDG2012 62 FIDAXOMICINA 23/02/2012 DDG2012 63 N Engl J Med 2011;364:422-31. Indice de curación clínica no inferior a vancomicina 88,2% vs. 85,8% ITT 92,1% vs. 89,8% PP Indice de recurrencia inferior SIGNIFICATIVAMENTE en fidaxomicina 15,4% vs. 25,3 ITT 13,31% vs. 24 PP p=0,004 23/02/2012 DDG2012 64 Fidaxomicina Vancomicina Curación clínica (ITT) 87,7 86,8 Curación clínica con otros ab 90,2 73,3 Efectos adversos 7,6 6,5 23/02/2012 DDG2012 65 Efecto post-antibiótico de fidaxomicina Babakhani y cols. AAC 2011 23/02/2012 DDG2012 66 Meta-análisis de 11 ensayos que incluyen 1463 pacientes. Estudio comparativo metronidazol, vancomicina, fidaxomicina. Ningún estudio demostró un diferencia estadísticamente significativa en el índice de cura. El índice de recurrencia es menor en el caso de fidaxomicina, comparado con vancomicina. 23/02/2012 DDG2012 67 RIFAXIMINA / RIFALAZIL Clostridium difficile Derivados de rifamicina. Mínimamente absorbidos. Rifaximina actividad frente a Gram(aprobado para diarrea del viajero). CMIs bajas frente al microorganismo Escasos estudios con número bajo de pacientes. 23/02/2012 DDG2012 68 NITAZOXANIDA Clostridium difficile Derivado tiazólido. Amplio espectro antibacteriano, antiparasitario y antiviral. Inhibe el metabolismo anaeróbico. Datos de curación similares a metronidazol y vancomicina. Alto coste 23/02/2012 DDG2012 69 RAMOPLANINA Clostridium difficile Derivado glicodepsipéptido. Inhibe la transglicosilasa en la formación del peptidoglicano. Actividad frente a Gram positivos. Oral, no absorbible. No resistencias cruzadas con vancomicina. 23/02/2012 DDG2012 70 Actividad in vitro de diferentes antimicrobianos frente a C. difficile Koo y cols. Exper Opin Invest Drugs 2010 23/02/2012 DDG2012 71 Coste de diferentes antimicrobianos en el tratamiento de C. difficile Koo y cols. Exper Opin Invest Drugs 2010 23/02/2012 DDG2012 72 Terapias en anaerobios Conclusiones Los antibacterianos clásicos siguen manteniendo buena eficacia frente a los microorganismos anaerobios. Los estudios de sensibilidad en bacterias anaerobias son necesarios en el tratamiento y la vigilancia de las resistencias. Los nuevos anaerobicidas surgen aprovechando los efectos “colaterales” de otros fármacos. La antibioterapia “a la carta” en este tipo de infecciones es complicada debido a la gran variedad de microorganismos en el lugar de la infección. 23/02/2012 DDG2012 73 23/02/2012 DDG2012 74